CH507953A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

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CH507953A
CH507953A CH1188770A CH1188770A CH507953A CH 507953 A CH507953 A CH 507953A CH 1188770 A CH1188770 A CH 1188770A CH 1188770 A CH1188770 A CH 1188770A CH 507953 A CH507953 A CH 507953A
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ethyl
imino
methyl
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sulfanilyl
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CH1188770A
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Henri Dr Dietrich
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   Sulfanilamids   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine   Cycloalkyl.    oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das   l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-,    das 1-Sulfanilyl-2 -imino-3-tert.butyl- und das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3-cyclo-    hexyl-imidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sich als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann   Rt    als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-,   Iso    butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, l-Methyl-butyl-,   l-Äthyl-propyl-,      1 ,2-Dimethyl-propylgruppe    sein.

  Ferner kann   Rt    beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropyl-äthyl-, 3-Cyclopropyl-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutyl-methyl-, 2-Cyclobutyl-äthyl-, 3-Cyclobutyl-propyl-, Cyclopentyl-, l-Methyl-cyclopentyl-, 2-Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-,   1-Athyl-cyclopentyl-,    2-Äthyl cyclopentyl-,   3-Äthyl-cyclopentyl-,    Cyclopentylmethyl-, 2- Methyl-cyclopentylmethyl-, 3- Methyl-cyclopentylmethyl-, Cycolhexyl-, l-Methyl-cyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-,

   Cyclohexylmethyl- oder die Cycloheptylgruppe und als Cycloalkenylgruppe die   2-Cyclopenten-l-yl-,      2-Methyl-2-cy-    clopenten-l-yl-,   3 -Methyl-2-cyclopenten- l-yl-,    2-Äthyl-2 -cyclopenten-l-yl-,   3-Äthyl-2-cyclopenten- 1 -yl-,    3-Cyclopenten-l-yl-,   2-Methyl-3-cyclopenten- l-yl-,    3-Methyl-3   cyclopenten- 1 -y1-,      2-Äthyl-3 -cyclopenten- 1 -yl-,    3-Äthyl-3 -cyclopenten- l-yl-,   2-Cyclohexen- l-yl-,    1 -Methyl-2-cyclohexen- 1-yl-,   2-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yI-,    3-Methyl-2-cy   clohexen-l-yl-,    4-Methyl-2-cyclohexen- 1-yl-,

   3-Cyclohexen-l-yl-,   l-Methyl-3-cyclohexen-1-yl-,      2-Methyl-3-cyclo-    -hexen-yl-,   3-Methyl-3-cyclohexen- l-yl-,    4-Methyl-3-cyclohexen-l-yl-, die 2- oder 3-Cyclopenten-l-ylmethyl-, die 2-, 3- oder 4-Cyclohexen-l-ylmethyl-,   2-Cyclohepten-l-    -yl-, 3-Cyclohepten-l-yl- oder die   4-Cyclohepten-l-yl-    gruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2     
 in welcher X Die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch
Hydrolyse Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbar ist, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbin   dung    der allgemeinen Formel III
EMI1.3     
 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reak  tionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Geeignete reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III sind beispielsweise Halogenide. insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der   o-    oder p-Toluolsulfonsäureester oder der Methansulfonsäureester. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit von Wasser. Als Lösungsmittel können Alkanole, z.B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Dioxan,   Diäthylenglykolmonomethyläther,    Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen.

  Als solche können diejenigen Verbindungen verwendet werden, die anschliessend an das erste Verfahren genannt sind, ferner auch tertiäre organische Basen, wie z.B.   N.N-Diisopropyl-äthylamin .   



   Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel   1    überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z.B. die Äthoxycar   bonylarninogruppe,    Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der   Benzyloxyearbonylaminorest,    oder Reste von entsprechenden   Thiokohlensäuredenvaten.   



  Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylami   no-benzylidenarninogruppe.    Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen   Alkoxycarbonylaminorest    verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1-n oder 2-n Natronlauge, vorgenommen werden.



   Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste. die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p -Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.



  Äthanol. erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Als Ausgangsprodukte des   Verfahrens    werden die reaktionsfähigen Ester einer   Hydroxyverbindung    der allgemeinen Formel III verwendet deren Symbol R1 mit den Gruppen übereinstimmt, die anschliessend an Formel   1    aufgezählt sind. Eine Gruppe von Bromiden der allgemeinen Formel III können z.B. erhalten werden, wenn man ein   l-Alkyl-    oder ein   1 -Cycloalkyl-aziridin    [vgl. A.



  Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, Part One, John Wiley Sons Inc., London (1964)] mit Bromcyan in Dioxan umsetzt.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie   z.B.   



  Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   -Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I a) 9,9 g 1-tert.Butyl-aziridin [vgl. A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, John Wiley  & Sons Inc., London (1964), Seite 530] werden in 60 ml Dioxan gelöst und mit 10,6 g Bromcyan versetzt. In einer exothermen Reaktion wird eine Lösung von N-(2-Brom-äthyl)-N-tert.butyl-cyanamid erhalten, die man unter Rühren zu einer Lösung von 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge tropft.



  Man kocht das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss und dampft es anschliessend im Vakuum auf das halbe Volumen ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 600 im Vakuum getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene   4'-(2-Imino-3-tert.butyl-imidazo-      lidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 245 - 245-2470.   



   b) 33,8 g des erhaltenen Anilids werden mit 100 ml 2-n Salzsäure zum Endprodukt   l-Sulfanilyl-2-imino-3-    -tert.butyl-imidazolidin vom Smp.   187 - 1890    (aus Methanol/Wasser) hydrolysiert.



   Beispiel    2   
Analog Beispiel 1 erhält man: a) aus 5,7g 1-Methyl-aziridin und 10.6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das   N-(2-Brom-äthyl)-N-methyl-cyan-    amid, welches mit   21,4 g    4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml   1 -n    Natronlauge das   4'-(2-Imino-3-methyl-imidazoli-    din-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom   Smn.      266 - 2670    liefert; dieses wird analog Beispiel 1 b) zum   1 -Sulfanilyl-2-imino-    -3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209 - 2110 hydrolysiert; 

   b) aus 7,1 g   1-Äthyl-aziridin    und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das   N-(2-Brom-äthyD-N-äthyl-cyanamid,    welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml   l-n    Natronlauge das   4'-(2-Imino-3 -äthyl-imidazolidin- 1 -ylsul-    fonyl)-acetanilid vom Smp. 267 - 2690 liefert; dieses wird  analog Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl  -imidazolidin vom Smp.   171 - 1720    hydrolysiert; c) aus 8,5 g 1-Propyl-aziridin und 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-propyl-cyan amid, welches mit 21,4g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das 4'-(2-Imino-3-propyl-imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp.   253 - 2550    liefert;

   dieses wird analog Beispiel 1 b) zum   1 -Sulfanilyl-2-imino-    -3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164 - 1660 hydrolysiert; d) aus 8,5 g 1-Isopropyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das   N-(2-Brom-äthyl)-N-isopropyl-cyan-    amid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das   4'-(2-Imino-3-isopropyl-imidazo    lidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp.   253 - 254    liefert; dieses wird analog Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino -3-isopropyl-imidazolidin vom Smp.   183 - 1840    hydrolysiert;

   e) aus 9,9 g 1-Isobutyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-isobutyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das   4'-(2-Imino-3-isobutyl-imidazo-    lidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 264-265  liefert; dieses wird analog Beispiel 1 b) zuh   1 -Sulfanilyl-2-    -imino-3-isobutyl-imidazolidin vom Smp.   146- 1470    hydrolysiert; f) aus 9,9 g 1-sek.Butyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-sek.butyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das 4'-(2-Imino-3-sek.butyl-imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 265 - 2660 liefert;

   dieses wird analog Beispiel 1 b) zum   1 -Sulfanilyl-2-imi-    no-3-sek.butyl-imidazolidin vom Smp.   173 - 173,50      hy.   



  drolysiert; g) aus 11,3 g 1-Pentyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-pentyl-cyanamid, welches mit   21,4 g    4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das 4'-(2-Imino-3-pentyl-imidazoli   din-1-ylsulfonyl)acetanilid    vom Smp.   248 - 2500    liefert; dieses wird analog Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp.   167 - 1680    hydrolysiert; h) aus 12,7 g   1 -Hexyl-aziridin    und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-hexyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das   4'(2-Imino-3-hexyl-imidazoli-    din-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp.   236 - 2380    liefert;

   dieses wird nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino -3-hexyl-imidazolidin vom Smp.   182 - 1830    hydrolysiert; i) aus 11,1 g 1-Cyclopentyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclopentylcyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n Natronlauge das 4'-(2-Imino-3-cyclopentyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp.



     261 - 2630    liefert; dieses wird nach Beispiel   lb)    zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp.



  192 - 1930 hydrolysiert, und j) aus 12,5 g 1-Cyclohexyl-aziridin und 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das   N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclo    hexylcyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in   100ml    1-n Natronlauge das 4'-(2-Imino-3-cyclo   hexyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 283 bis 2840 liefert; dieses wird nach Beispiel 1 b) zum 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp.



  178   - 1790    hydrolysiert.



   Beispiel 3
12,5 g 1-Cyclohexyl-aziridin werden in 60 ml Dioxan gelöst und mit 10,6g Bromcyan versetzt. In einer exothermen Reaktion entsteht das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid, welches in der Reaktionslösung unter Rühren zu einer Lösung von 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Natronlauge gegeben wird. Man kocht das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene 1   Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin    schmilzt bei 178- 1790.



   Beispiel 4
Analog Beispiel 3 erhält man: a) aus 5,7 g 1-Methyl-aziridin mit 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-methyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Natronlauge das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3 -methyl-imidazolidin    vom Smp. 209 - 2110 liefert; b) aus 7,1 g   1-Athyl-aziridin    mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-äthyl-cyanamid, welches mit 17,2g Sulfanilamid in   100ml    1-n Natronlauge das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-imidazolidin    vom Smp. 171 - 1720 ergibt; c) aus 8,5 g 1-Propyl-aziridin mit 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyanamid, welches mit 17,2g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp.



     164 - 1660 liefert;    d) aus 8,5 g   l-Isopropyl-aziridin    mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Natronlauge das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3-isopropyl-imid-    azolidin vom Smp. 183 - 1840 ergibt; e) aus 9,9 g 1-Butyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-butyl-cyanamid, welches mit 17,2g Sulfanilamid in   100ml    1-n Natronlauge das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin    vom Smp. 179 - 1810 liefert;

   f) aus 9,9 g 1-Isobutyl-aziridin mit 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das   N-(2-Brom-äthyl)-N-isobutyl-cyan-    amid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Na   tronlauge das l-Sulfanilyl-Zimino 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin    vom Smp. 146 - 1470 ergibt:

   g) aus 9,9 g 1-sek.Butyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-sek.butyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-sek.butyl-imidazoli- din vom Smp. 173 - 173,50 liefert; h) aus 11,3 g 1-Pentyl-aziridin mit 10,6g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Bromäthyl)-N-pentyl-cyanamid, welches mit 17,2g Sulfanilamid in   100ml    1-n Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167   - 1680    ergibt; i) aus 12,7 g 1-Hexyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-hexyl-cyanamid, welches mit 17,2g Sulfanilamid in   100ml    1-n Natronlauge das   1 -Sulfanilyl-2-imino-3-hexyl-imidazolidin    vom Smp. 182- 1830 liefert; 

   j) aus 11,1 g 1-Cyclopentyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml   1 -n    Natronlauge das   1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-    -imidazolidin vom Smp. 192 - 1930 liefert.  

 

   Beispiel   5   
Ein Gemisch von 16,0 g N-(2-Chlor-äthyl)-N-tert.butyl-cyanamid, 5,6 g Kaliumhydroxid und 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml Diäthylenglykolmonomethyläther wird 30 Minuten in einem Bad von   160- 1700    erhitzt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und filtriert die Suspension. Der Filterrückstand wird in 2-n Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das   l-Sulfanilyl-2-    imino-3-tert.butyl-imidazolidin vom   Smp.188-1900.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I EMI4.1 in welcher R, eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II EMI4.2 in welcher X Die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbar ist, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III EMI4.3 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert,
    reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
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