CH501611A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der Formel I
EMI1.1     
 sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalzen, worin R Niederalkyl oder den Rest
EMI1.2     
 bedeutet, wobei B Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy und n eine ganze Zahl von   O    bis 3 ist, R' Niederalkyl und R" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom den l-Piperidyl-, l-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl- oder l-Niederalkyl-4-piperazinylrest bilden und X und X' für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl stehen.



   Diese Verbindungen weisen eine antidepressive Wirkung auf, und man kann sie in täglichen Dosen von 1 bis 300 mg einnehmen, vorzugsweise in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen der Formel I ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende   ll-Aminoverbindung    mit einem Sulfonylhalogenid der Formel RSO2Hal oder einem Sulfonsäureanhydrid der Formel   (RS02)aO,    worin Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht und R die angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels.



   Die entsprechenden Sulfonylamino-Derivate der Formel I, worin R" Wasserstoff bedeutet, können leicht durch Desalkylierung erhalten werden, indem die Verbindung der Formel I, worin R' und R" vorzugsweise das gleiche Niederalkyl bedeuten, mit einem Halogenformiat, z. B. einem Chlor- oder Bromformiat, zur Umsetzung gebracht wird und das dabei entstandene Urethan hierauf der Hydrolyse unterworfen wird.



   Die Umsetzung mit dem Halogenformiat kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen, wobei man dann aber mit Vorteil einen Überschuss auf Formiat verwendet. Verwendet man ein Lösungsmittel, so eignen sich dazu zweckmässig aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Toluol, ferner aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Heptan oder Hexan, ferner halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Diese Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, doch werden erhöhte Temperaturen vorgezogen. Die Hydrolyse des Urethans wird vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt. Das Produkt kann hierauf z. B. durch Extraktion und Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt werden.



   Das Ausgangsamin kann aus dem entsprechenden   1 1-Keto-Derivat    durch Umsetzung mit Hydroxylamin und anschliessender Reduktion, z. B. mit Natriummetall in Äthanol oder mit einem Metallhydrid oder durch katalytische Hydrierung erhalten werden.



   Da die erfindungsgemäss herstellbaren Dibenzocycloheptene in ll-Stellung zwei verschiedene Substituenten aufweisen, erhält man diese Verbindungen als Razemate geometrischer (cis-trans) Isomere. Ihre Aufspaltung in die Enantiomorphen ist bekanntlich z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren möglich. Beide Isomere weisen die genannte  pharmakologische Wirkung auf; doch kann die Wirkung des einen Isomers wesentlich grösser sein als die des anderen.



   Beispiel A. 1.   1 1-Amino-lO,l 1-dihydro-5-(3-dimethylamino-       propyl)-5, 1 0-epoxy-5H-dibenzo[a,d]cyelohepten   
400 mg (0,00124 Mol) durch Umsetzung von
10,11   -Dihydro-5 -(3 -dimethylaminopropyl)-5, 10-       epoxy-l -keto-5H-dibenzo[a,d] eyelohepten    mit Hydroxylamin-hydrochlorid erhaltenes    10,1 l-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5,10    epoxy-l l-hydroxyimino-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten werden in 18 ml heissem absolutem Äthanol gelöst; die Lösung wird durch Verdampfen von 12 ml   Athanol    konzentriert. In das zum Rückfluss erhitzte Gemisch werden 460 mg (0,02 g-Atom) Natriumkügelchen so rasch als möglich innerhalb 4 Minuten gegeben.

  Nach weiteren 15 Minuten Rückflusserhitzung werden 2 ml absolutes   Athanol    beigefügt; das Erhitzen beim Rückfluss wird bis zur vollständigen Auflösung des Natriums fortgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und das Äthanol unter vermindertem Druck verdampft. Das sich vom Rückstand abscheidende ölige Produkt wird mit Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird der Benzolextrakt bei vermindertem Druck zur Trockne verdampft; man erhält 275 mg   (72%)    ölige Base als Rückstand.



   Die Base kann in das Dihydrogenmaleatsalz übergeführt werden, indem eine äthanolische Lösung davon mit zwei Äquivalenten in absolutem Äthanol gelöster Maleinsäure behandelt wird. Bei Verdünnung mit absolutem Äther fällt
1   l-Amino-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino-       propyl)-5, 1 0-epoxy-5H-dibenzo[a,d]eyelo-    hepten-dihydrogendimaleat aus, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und absolutem Äther unter Zersetzung bei   163-167     C schmilzt. Durch weitere Reinigung erhält man ein Produkt, das unter Zersetzung bei   169-1720 C    schmilzt.



   Analyse für   C20H24N2O      2C4IfiO4:   
Berechnet: C 62,21 H 5,97 N   5,18%   
Gefunden: C 61,90 H 6,33 N 5,46% 2.   trans-1 1 -Amino- 10,11 -dihydro-5, 1 O-epoxy-       5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-    cyclohepten
Eine Lösung von 650 mg (0,0021 Mol)
10,1   1-Dihydro-5,l 0-epoxy-5-(3-methylamino-       propyl)-l -hydroxyimino-5H-dibenzo[a,d]-    cyclohepten in 50 ml absolutem Methanol und 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd wird bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 300 mg eines aus   5%    Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators mit Wasserstoff geschüttelt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird.

  Das Gemisch wird durch eine Schicht Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Die verbleibende gelbe ölige Base (600 mg) wird durch Behandlung deren Lösung in Isopropylalkohol mit zwei Äquivalenten in Isopropylalkohol gelöster Maleinsäure in das Dihydrogendimaleat überführt. Man erhält 800 mg Dihydrogendimaleat in Form weisser Kristalle; F.   =      173-175     C.



  Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol schmilzt das Produkt bei   187-188     C.



   Analyse für   ClsH22N2O       2C4H404:   
Berechnet: C 61,59 H 5,74 N 5,32%
Gefunden: C 61,86 H 6,07 N 5,07% B.   trans-1 0,11 -Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-       5, 10-epoxy-1 1-methansulfonamido-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten   
308 mg (0,001 Mol) trans- 11 -Amino- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethyl    aminopropyl)-5,10-epoxy-SH-dibenzo[a,d]-    cyclohepten und 2   ml    trockenes Pyridin werden unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt. 0,1 ml Methansulfonylchlorid wird tropfenweise beigefügt. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 5 Minuten auf dem Dampfbad weiter gerührt, worauf die Lösung in 40 ml Wasser gegossen wird. 

  Die wässrige Lösung wird mit 5 %igem wässrigem Natriumhydroxyd auf pH 8 gebracht und der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 600 C getrocknet. Man erhält 275 mg Produkt, F.   =      207-210     C. Bei wiederholtem Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf   210-2110 C.   



   Analyse für   C2rH2sN203S:   
Berechnet: C 65,26 H 6,78 N   7,25 %   
Gefunden: C 65,17 H 6,95 N   7,06 %    

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I EMI2.1 sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze, worin R Niederalkyl oder der Rest EMI2.2 ist, wobei B Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; R' Niederalkyl und R" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom den l-Piperidyl-, l-Pyrrolidyl-, 4-Morpholinyl- oder l-Niederalkyl-4-piperazinylrest bilden;

   und X und X' für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Mercapto, Niederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfamoyl oder Diniederalkylsulfamoyl stehen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II EMI2.3 mit einem Sulfonylhalogenid oder Sulfonsäureanhydrid der Formel RSOsHal bzw. (RSOs)2O, in der Hal Halogen bedeutet, umgesetzt wird.

   II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R" Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel: EMI3.1 durch Umsetzung mit einem Halogenformiat und Hydrolysieren des erhaltenen Urethans desalkyliert wird.