CH485713A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäureestern - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäureestern. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
Substituierte Phenylessigsäureester entsprechend der Formel I
EMI1.1     
 in welcher   RX    Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder    Alkinylgruppe,      R2    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R3 und   RA    unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sind bisher nicht beschrieben worden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andem entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.



   In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkylgruppe   z. B.    die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-,   sek.Butyl-,    n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe zB. die Allyl-,   2-Methylallyl. oder    Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.B. die 2-Propinyl-,   2-Butinyl- oder    3-Butinylgruppe.   Rs    ist als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe und als Halogenatom   z,B.    Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppe   Ra    und R4 sind   z.

   B.    Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere ALkylgruppe   Rs    ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II
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 in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem niederen Diazoalkan, insbesondere Diazomethan, oder in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem niederen Alkanol um. Nach einer Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel   1    zunächst in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat über und setzt letzteres, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem niederen Alkanol um.   Z. B.    erhält man durch Erwärmen der Car   bonsäure    mit Thionylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie   z.

   B.    Pyridin, oder mit Oxalylchlorid das entsprechende Carbonsäurechlorid, das beim Umsetzen mit einem niederen Alkanol den entsprechenden niederen Alkylester liefert. Gemäss einer andem Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure zunächst in ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalimetall-, Silber- oder Bleisalz über und setzt dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, z.B. mit einem niederen Alkylhalogenid, niederen p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Dimethylsulfat um. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt und durch Erhitzen vervollständigt.



   Verbindungen der Formel I, in welchen   R1    eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven   (+ )- und (- )-Formen    erhalten, sofern nicht bei hierzu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten.



   Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der Formel I. Von Verbindungen der Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.



   In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu   Dragée-Kernen.    Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.

   Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit   INa2S2Os)    oder Ascorbinsäure.



  In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden   (z.B.    Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs mit Polyäthylenglykolen enthalten.



   Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenöser Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise   0,5-5%    als wässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsvermittlern und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion.



   Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkulane Anwendung in Betracht.



   Beispiel I
11,5 g   (0,050    Mol)   2-[p-(l-Pyrryl)-phenylj-buttersäure    (vgl. Beispiel 1) werden in einer Lösung von 2 ml konz.



  Schwefelsäure in 65 ml Methanol 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch auf   0     gekühlt und auf Eiswasser gegosser. Der in Kristallform ausgefallene, rohe   2-[p-(1-Pyrril)-phenyl]-buttersäureme-    thylester wird abfiltriert, mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er bei 56-580.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung der gleichen Menge Äthanol anstelle des Methanols den rohen   2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthylester,    der durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Kp.



     118-1230/0,1    Torr,   n"D      1,5502,    Smp. 29-310.



   Behandelt man ebenfalls in analoger Weise 10,1 g   (0,05    Mol)   [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure    mit 65 ml Methanol und 2 ml konz. Schwefelsäure, so erhält man den   [p- (l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-methylester    vom Kp.   120-1260/0,1    Torr,   nuss5,      1,5770,    Smp.   4344 .   



   In analoge Behandlung von 10,1 g   tp-(l-Pyrryl)-phe-    nyl]-essigsäure mit 65 ml Äthanol und 2 ml konz. Schwefelsäure liefert den   [p- (1 - Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-    -äthylester vom Kp.   129-1310/0,2    Torr,   n25D      1,5529,    Smp. 55-560.



   Ebenfalls in analoger Weise erhält man unter Verwendung von 10,8 g (0,05 Mol)   2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-    -propionsäure, 65 ml Methanol und 2 ml konz. Schwefelsäure den   2-[p-(1-Pyrril)-phenyl]-propionsäure-methyl-    ester vom Kp. 1230/0,008 Torr,   n2D    1,5680, Smp. 40-410.



   Beispiel 2
31,8 g   [p-(l-Pyrryl).phenylj-essigsäure    werden in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 6 ml konz.



  Schwefelsäure 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei höchstens 400 Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in ca.



  200 ml Methylenchlorid aufgenommen und unter Eiskühlung mit 5n Natronlauge alkalisch gestellt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert. Die Fraktion 1261380/0,3 Tor erstarrt in der Kälte. Durch Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff-Ligroin erhält man den   [p-(1 -Pyrryl)-phenylj essigsäuremethylester    als farblose Kristalle vom Smp. 43440. Analog werden 20,0 g [3  -Chlor-4-(1-pyrril)-phenyl]-essigsäure    in 200 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 3 ml konz. Schwefelsäure zum   [3-Chlor-4-      (-pyrryl)-phenyl]-essigsäure -äthylester    umgesetzt, Smp. 36-370 (aus Ligroin).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenyl essigsäureestern entsprechend der Formel I, EMI3.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen und R5 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI3.2 in einen niederen Alkylester überführt.