CH501632A - Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-DerivateInfo
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Description
'erfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy- -2-substituierter-6,7-benzomorphan-Derivate der Formel
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in der R Cycloalkenyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkenyl, Alkenyloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Spiroalkyl mit bis zu 7 C-Atomen ist. Diese Verbindungen weisen eine ausge prägte analgetische oder schmerzlindernde Wirkung zu sammen mit der hochgradig erwünschten Eigenschaft, dass sie weder gewohnheitsbildend noch einschläfernd sind, auf.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 5,9-Diäthyl-benzomorphane zeigen beim üblichen Ratten schwanztip- oder Rattenschwanzklemmversuch geringe Wirksamkeit, woraus hervorgeht, dass sie entweder keine od. nur eine geringe Süchtigkeit bewirken, da bei den oben angegebenen Versuchen eine unmittelbare Beziehung zwi schen erhöhter Süchtigkeit und erhöhter Wirksamkeit be steht. Andererseits zeigen die nach dem erfindungsgemäs- bei sen Verfahren hergestellten Benzomorphan- einem geänderten Versuch nach Randall-Selitto eine gute Wirksamkeit auf.
Eine gute Wirksamkeit bei diesem Ver such deutet auf eine nützliche analgetische Wirkung hin, da Cyclazocin und Pentazocin, zwei bekannte Analgetika, bei diesem Versuch eine Wirkung zeigen und zusätzlich als wenig gewohnheitsbildend bekannt sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten Benzomorphan-Derivate haben minimale Neben wirkungen und eine minimale Toxizität, und viele von ihnen weisen eine geringe oder überhaupt keine narko tische antagonistische Wirkung auf. Der Mangel an nar kotischer antagonistischer Wirkung kann von Vorteil sein, da beobachtet wurde, dass eine hohe antagonistische Wir kung im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Es wurde festgestellt, dass die nach dem erfindungs- gemässen Verfahren erzeugten Verbindungen zweckmäs- siger als Glieder der Morphinfamilie natürlich vorkom mender alkaloidartiger Analgetika synthetisch hergestellt werden können.
<B>0,001</B> Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeug ten Verbindungen werden vorzugsweise in eine: wässrigen Lösung des salzsauren Salzes und in einer Menge von mg/kg his etwa 18 mg/kg oral oder subkutan etwa verabreicht. Die Verbindungen haben eine günstige phar makologisch kleinste, therapeutische Dosis.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben definierter Verbindungen ist dadurch. gekennzeich net, dass man 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem Säurehalogenid der Formel RCOX, worin R die obige Definition hat und X Chlor oder Brom ist, um setzt, wobei ein 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2-acy1-6,7-benzo- morphan gebildet wird, das man dann zur Bildung des gewünschten Produktes mit einem Metallhydrid reduziert.
Dieses erfindungsgemässe Verfahren wird gewöhnlich so durchgeführt, dass man das Ausgangs-5,9-diäthyl-2'- -hydroxy-6,7-benzomorphan mit zwei Äquivalenten eines Säurehalogenids der Formel RCOX, in der X Chlorid oder Bromid ist und R die oben bei der Struktur I ange gebene Definition hat und insbesondere Spiroalkyl ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, zur Bil dung des entsprechenden 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2-acyl-
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hat] umsetzt.
Durch Reduktion dieser Derivate, z.B. mit LithiumaIuminiumhydrid in Diäthyläther oder Tetrahy- drofuran, erhält man die gewünschten, biologisch aktiven Verbindungen.
Das gewünschte Produkt kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren aus ihren jeweiligen Reaktionslö sungen oder -gemischen isoliert werden.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung der Isomeren der oben angegebenen Strukturen, bei denen die beiden Äthylgruppen in einer cis-Beziehung zueinander stehen; diese Isomere werden hierin als normale oder α-Isomere bezeichnet.
Der oben erwähnte cis-Isomer kann in seine optische Isomere [dextro (+) und laevo (-)] gespalten werden, indem mit optisch aktiven Säuren, entweder d (+) oder 1 (-), die diastereomeren Salze erzeugt werden, die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden kön nen.
Vor dieser Erfindung war allgemein bekannt, dass linksdrehende (-) Isomere von Benzomorphanverbin- dungen im wesentlichen die ganze gewünschte, analgeti sche Wirkung aufwiesen, die das Gemisch von Isomeren zeigt, während das rechtsdrehende (+) Isomer eine gerin ge oder überhaupt keine analgetische Wirkung hatte.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass im Gegensatz zu dem, was von diesen Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkungslosigkeit im allgemeinen angenommen wird, die rechtsdrehenden (+) Isomere vieler der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorpha- ne analgetische und andere oben angegebene wünschens werte Eigenschaften aufweisen.
Deshalb umfasst das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren nicht nur die Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substi- tuierter-6,7-benzomorphan-Derivate, sondern auch die Herstellung einzelner optischer Isomere, d.h. sowohl der rechtsdrehenden (+) als auch der linksdrehenden (-) Isomere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuartigen Benzomorphanverbindungen.
Obwohl alle oben beschriebenen, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen eine analgetische Wirkung auf weisen, sind die besonders wirksamen, bevorzugt erfin dungsgemäss erzeugten Verbindungen jene, bei denen R ein Spiroalkyl mit 5-7 C-Atomen ist, wie z.B. Spirohex- -5-yl, Spiro-3,3-hept-2-yl-Radikale und ähnl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge stellten 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzo- morphane können als solche oder in Form ihrer nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions salze verwendet werden. Solche Salze werden aus ge eigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren wie Salz säure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure oder Maleinsäure und dergleichen, erzeugt. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Base mit ungefähr einem Äquivalent der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Di- äthyläther oder Alkohol, hergestellt.
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich 5,9- -Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, wird aus 5,9-Di- äthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, einer be kannten Verbindung, hergestellt. Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt vorzugsweise dadurch, dass 5,9 - Diäthyl - 2' - hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan in Stellung 2' mit Essigsäureanhydrid acyliert wird, die acy- lierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlen wasserstoff, wie z.B.
Chloroform, auf eine erhöhte Tem- peratur erhitzt wird, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyangruppe ersetzt wird, und die Cyan- und Acetyl- gruppen dann durch Hydrolyse in einer verdünnten Säu relösung entfernt werden.
Neben der razemischen Form des Ausgangsmaterials kann auch eine seiner isomeren Formen verwendet wer den, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Aufspaltungsmittels, wie z.B. Kampfersulfosäure, Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure und dergleichen, zur Trennung der linksdrehenden (-) und rechtsdrehen den (+) Isomere erzeugt werden. Jedes optische Isomer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan kann dann als Ausgangsmaterial in den verschiedenen Beispielen verwendet werden, wobei man dann rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substi- tuierte-6,7-benzomorphane erhält.
Andererseits können die razemischen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten- -6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst gemäss einem dem obigen Verfahren ähnlichen Verfahren aufgespalten werden, wobei man die rechtsdrehenden (+) und links drehenden (-) Isomere von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- -substituierten-6,7-benzomorphanen erhält.
Folgendes Beispiel veranschaulicht das oben beschrie bene bevorzugte Verfahren zur Herstellung der neuarti gen 5,9-Diäthyl - 2' - hydroxy - 2 - substituierten-6,7-benzo- morphane.
In diesem Beispiel wird als Ausgangsmaterial die cis- -(normale oder α)-Form der 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7- -benzomorphane verwendet, wobei das entsprechende cis- Endprodukt erzielt wird. Es kann aber auch das rechts drehende (+) oder das linksdrehende (-) Isomer von cis-5,9-Diäthyl - 2' - hydroxy-6,7-benzomorphan als Aus gangsmaterial verwendet werden, wobei man das entspre chende rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) End produkt erhält.
<I>Beispiel</I> 5,9 -Diäthyl - 2'- hydroxy-2-(spirohex-5-yl-methyl)-6,7- -benzomorphan, 5,9 - Diäthyl - 2' - hydroxy-2-(spiropentyl- methyl)-6,7-benzomorphan oder 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy- -2[spiro (3,3) - hept-2-yl-methyl] - 6,7 - benzomorphan wird erzeugt, indem eine Lösung von 0,0125 Mol Spiro(3,2- -hexan-5-carbonylchlorid, Spiropentylcarbonylchlorid od.
Spiro(3,3)-hept-2-yl-carbonylchlorid in 10 ml Chloroform langsam in eine abgekühlte Lösung von 0,006 Mol 5,9- -Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in 35 ml trocke nes Chloroform und 5,5 ml trockenes Triäthylamin ge geben wird. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 12 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure und verdünntem Natriumcarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Chlo roformextrakt wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei man das entsprechende 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2- -acyl-6,7-benzomorphan erhält.
Die 2'-Acyloxy-2-acyl- -Zwischenverbindung wird dann zum gewünschten Pro dukt reduziert, indem sie in etwa 6,2 ml Tetrahydrofuran verdünnt und die Tetrahydrofuranlösung in eine gerührte Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt; 4 ml Wasser wer den dann tropfenweise beigefügt und die gefällten anorga nischen Salze durch Filtrieren isoliert und mit Äthyläther gewaschen.
Die kombinierten Filtrate werden unter ver mindertem Druck zur Trockene verdampft, worauf der kristalline Rückstand aus heissem Äthanol kristallisiert wird. Das erhaltene 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(spirohex-5- -yl-methyl)-6,7-benzomorphan weist einen Schmelzpunkt von 201 - 203 C auf.
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Analyse <SEP> für <SEP> C24H35NO
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 81,57 <SEP> H <SEP> 9,98 <SEP> N <SEP> 3,96
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 81,95 <SEP> H <SEP> 9,76 <SEP> N <SEP> 3,91
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel EMI0003.0011 in der R Cycloalkenyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkenyl, Alkenyloxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Spiroalkyl mit bis zu 7 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,9- -Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit einem Säure halogenid der Formel RCOX, worin R die obige Defi nition hat und X Chlor oder Brom ist, umsetzt, wobei ein entsprechendes 5,9-Diäthyl - 2' - acyloxy-2-acyl-6,7-benzo- morphan gebildet wird, das man dann zur Bildung des gewünschten Produktes mit einem Metallhydrid reduziert. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung optisch aktiver Isomerer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- -substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, dadurch ge kennzeichnet, dass man von einem optisch aktiven 5,9- -Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ausgeht. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung optisch aktiver Isomerer v. 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-sub- stituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Produkt in seine optisch aktiven Isomere zerlegt.<I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55154666A | 1966-05-20 | 1966-05-20 | |
| CH704267A CH500984A (de) | 1966-05-20 | 1967-05-19 | Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH501632A true CH501632A (de) | 1971-01-15 |
Family
ID=25700625
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1162670A CH513866A (de) | 1966-05-20 | 1967-05-19 | Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate |
| CH1162570A CH501632A (de) | 1966-05-20 | 1967-05-19 | Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1162670A CH513866A (de) | 1966-05-20 | 1967-05-19 | Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (2) | CH513866A (de) |
-
1967
- 1967-05-19 CH CH1162670A patent/CH513866A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-05-19 CH CH1162570A patent/CH501632A/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH513866A (de) | 1971-10-15 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |