CH526559A - Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfah  ren zur Herstellung von eine ausgeprägte analgetische  Wirkung aufweisenden neuartigen     5,9-Diäthyl-2'-          hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten.     



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge  stellten     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-          benzomorphan-Derivate    haben eine ausgesprochen anal  getische oder schmerzlindernde Wirkung,     zusammen    mit  der hochgradig     erwünschten    Eigenschaft, die darin  besteht, dass sie weder gewohnheitsbildend noch ein  schläfernd sind.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren er  zeugten 5,9-Diäthylbenzomorphane zeigen beim  üblichen Rattenschwanztip- oder Rattenschwanz  klemmversuch eine geringe Wirkung, woraus hervor  geht, dass sie entweder keine oder nur eine geringe  Süchtigkeit bewirken, da bei den oben angegebenen  Versuchen eine unmittelbare Beziehung zwischen er  höhter Süchtigkeit und erhöhter Wirkung besteht. An  dererseits zeigen die nach dem erfindungsgemässen Ver  fahren hergestellten Benzomorphan-Derivate bei einem  abgeänderten Versuch nach Randall-Selitto eine gute  Wirkung.

   Eine gute Wirkung bei diesem Versuch deutet  auf eine nützliche analgetische Wirkung hin, da     Cycla-          zocin    und Pentazocin, zwei bekannte Analgetika, bei  diesem Versuch eine Wirkung zeigen und zusätzlich als  wenig gewohnheitsbildend bekannt sind.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herge  stellten Benzomorphan-Derivate haben minimale  Nebenwirkungen und eine minimale Toxizität, und viele  von ihnen weisen eine     geringe    oder überhaupt keine  narkotische antagonistische Wirkung auf. Die Abwesen  heit einer solchen narkotischen antagonistischen Wir  kung kann von Vorteil sein, da beobachtet worden ist,       dass    eine hohe antagonistische Wirkung im allgemeinen  mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.  



  Ein     Vorteil    des     erfindungsgemässen    Verfahrens be  steht darin, dass nach dem vorliegenden     erfindungsge-          mässen    Verfahren genannte Verbindungen zweckmässi  ger     synthetisch    hergestellt werden können, als dies bei    Gliedern der Morphinfamilie natürlich vorkommender  alkaloidartiger Analgetika der Fall ist.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren herge  stellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer  wässrigen Lösung des     salzsauren    Salzes und in einer  Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg oral  oder subkutan verabreicht. Die Verbindungen haben  eine günstige pharmakologisch kleinste therapeutische  Dosis.  



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Her  stellung neuartiger     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substitu-          ierter-6,7-benzomorphan-Derivate,    die analgetische  Eigenschaften aufweisen und im wesentlichen keine  Süchtigkeit bewirken.  



  Die nach dem     erfindungsgemässen        Verfahren    herge  stellten Verbindungen können durch folgende Struktur  formel dargestellt werden:  
EMI0001.0022     
    worin R eine 3- bis 6-gliedrige, gesättigte Ringstruktur  ist, die ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom  enthält, und die durch mindestens eine niedere     Alkyl-          oder    Niedercycloalkylgruppe substituiert sein kann, wie  z. B. Methyl, Äthyl, Cyclopropyl und dergleichen.

   Bei  spiele von N-Substituenten, die zu bevorzugten     Benzo-          morphan-Derivaten    führen, sind  3-Thietylmethyl-,  2-Epoxypropyl-,  N-Methyl-3-azetidinylmethyl-,  3-(N,4-Dimethylpyrrolidinyl)-methyl-,       3-Tetrahydrofurylmethyl-,         3-(4-Äthyltetrahydrothienyl)-methyl- und       4-(N-Cyclopropyl-2,6-dimethylpiperidinyl)-methyl-          Radikale.     



  Unter dem oben angeführten Thietyl-Radikal wird eine  4-gliedrige, gesättigte, ein Schwefelatom als Heteroatom  enthaltende Ringstruktur     verstanden.     



  Das vorliegende     erfindungsgemässe    Verfahren  schliesst die Herstellung von Isomeren der oben angege  benen Strukturen ein, bei denen die zwei Äthylgruppen  in einer cis-Beziehung zu einander stehen; diese Isomere  werden hierin als normale oder a-Isomere bezeichnet.  



  Das oben erwähnte cis-Isomer kann in seine opti  schen Isomere [dextro (+) und laevo (-)] gespalten wer  den, indem mit optisch aktiven Säuren, entweder d (+)  oder I (-), die diastereomeren Salze erzeugt werden, die  dann durch fraktionierte     Kristallisation    getrennt werden  können.  



  Vor diesem erfindungsgemässen Verfahren wurde  allgemein angenommen, dass die linksdrehenden (-)     Iso-          mere    von Benzomorphanverbindungen im wesent  lichen die ganze gewünschte analgetische Wirkung auf  weisen, die das Gemisch von Isomeren zeigt, während  das rechtsdrehende (+) Isomer eine geringe oder über  haupt keine analgetische Wirkung hatte.

   Wir haben nun  überraschend festgestellt, dass     im    Gegensatz zu dem,  was von diesen Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkungslo  sigkeit im allgemeinen angenommen wird, die rechtsdre  henden (+) Isomere viele der nach dem     erfindungsge-          mässen    Verfahren erzeugten neuartigen     5,9-Diäthyl-          2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphane    analge  tische und andere oben angegebene wünschenswerte  Eigenschaften aufweisen.

   Deshalb umfasst die vorlie  gende Erfindung nicht nur die neuartigen 5,9-Diäthyl       2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Deri-          vate    sondern auch die einzelnen optischen Isomere,  d. h. sowohl die rechtsdrehenden (+) als auch die links  drehenden (-) Isomere der nach dem     erfindungsgemäs-          sen    Verfahren hergestellten neuartigen     Benzomorphan-          verbindungen.     



  Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren herge  stellten     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-          benzomorphane    können als solche oder in Form ihrer  nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säure  additionssalze verwendet werden. Solche Salze werden  aus geeigneten Säuren, wie z. B. anorganischen Säuren  wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen  Säuren wie Essigsäure oder Maleinsäure und derglei  chen, erzeugt. Die Säureadditionssalze werden durch  Umsetzung der Base mit ungefähr einem Äquivalent der  ausgewählten Säure in einem     organischen    Lösungsmit  tel, wie z. B. Diäthyläther oder Alkohol, hergestellt.  



  Die     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-ben-          zomorphan    werden so hergestellt, dass man     5,9-Diäthyl-          V-hydroxy-6,7-benzomorphan    mit zwei Äquivalenten  eines Kohlensäure-Ester Anhydrids der Formel  
EMI0002.0026     
    in der R wie nachstehend definiert ist und R1 Niederal  kyl ist, zur Bildung des 2-Acyl-2'-acyloxy-Derivats  
EMI0002.0027     
    umsetzt, das man dann zur gewünschten Verbindung  mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel, mit Vorteil  mit Lithiumaluminiumhydrid vorzugsweise in einem ge  eigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthyläther oder     Tetra-          hydrofuran,    reduziert.

   Das gemischte Anhydrid in der  letzteren Umsetzung wird gewöhnlich durch die Umset  zung eines geeigneten tertiären Amin- (wie z. B.     Tri-          äthylamin-)salzes    einer Säure der Förmel  
EMI0002.0032     
    (in der R die oben bei der Struktur I angegebene Defini  tion hat und insbesondere ein Schwefel- oder Sauer  stoffatome enthaltender heterocyclischer Ring ist) mit  einem Niederalkylchlorformiat, vorzugsweise     Äthyl-          chlorformiat    oder Isobutylchlorformiat, in einem     iner-          ten    Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in situ herge  stellt.  



  Die obige Umsetzung des Benzomorphans mit dem  gemischten Anhydrid muss manchmal     zweckmässiger-          weise    bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -30  bis 0  C, durchgeführt werden.  



  Das gewünschte Endprodukt kann nach dem Fach  mann bekannten Verfahren aus ihren jeweiligen Reak  tionslösungen oder     Gemischen        isoliert    werden.  



  Das     Ausgangsmaterial    für die     erfindungsgemässe     Herstellung der     neuartigen    Verbindungen, nämlich  5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, kann aus  5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan,  einer bekannten Verbindung, hergestellt werden. Die  Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt vorzugsweise  dadurch, dass     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-          6,7-benzomorphan    in der Stellung 2' mit Essigsäurean  hydrid acyliert wird, die acylierte Verbindung mit  Bromcyan in einem organischen     Lösungsmittel,    vor  zugsweise einem halogenisierten Kohlenwasserstoff, wie  z.

   B.     Chloroform,    auf eine erhöhte Temperatur erhitzt  wird, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyangruppe  ersetzt wird, und die Cyan- und Acylgruppen dann  durch Hydrolyse in     einer    verdünnten Säurelösung ent  fernt werden.  



  Neben der razemischen Form des Ausgangsmate  rials kann auch eine seiner isomeren Formen verwendet  werden, die nach bekannten Verfahren unter Verwen  dung eines Aufspaltungsmittels, wie z. B.     Kampfersulfo-          säure,    Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure und  dergleichen, zur Trennung der linksdrehenden (-) und  rechtsdrehenden (+) Isomere erzeugt werden. Jedes opti  sche Isomer von     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomor-          phan    kann als Ausgangsmaterial in den verschiedenen  Beispielen verwendet werden, wobei man dann rechts  drehende (+) oder linksdrehende () 5,9-     Diäthyl-2'-          hydroxy-2-substituierte-6,7-benzomorphane    erhält.

   An  dererseits können die razemischen     5,9-Diäthyl-2'-hy-          droxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Endprodukte     selbst gemäss     einem    dem obigen Verfahren     ähnlichen     Verfahren aufgespalten werden, wobei     man    die rechts  drehenden (+) und     linksdrehenden    ()     Isomere    von     5,9-          Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierte-6,7-benzomorphanen     erhält.  



  Das folgende Beispiel veranschaulicht das oben be  schriebene Verfahren zur Herstellung der     neuartigen              5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomor-          phane.     



  In diesem Beispiel wird als Ausgangsmaterial die  cis-(normale oder a-) Form des     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-          6,7-benzomorphan    verwendet, wobei das entspre  chende cis-Endprodukt erzielt wird. Es kann jedoch das  rechtsdrehende (-f-) oder das linksdrehende (-) Isomer  von cis-5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan als  Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei man dann  das entsprechende rechtsdrehende     (-I-)    oder linksdre  hende (-) Endprodukt erhält.  



  Herstellung des     Ausgangs-          5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphans    aus  5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan  5 g (0,019 Mol)     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-          benzomorphan    und 8,7 ml Essigsäureanhydrid werden  kombiniert und 35 Minuten auf einem     Dampfbad    er  hitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und in 15 ml  Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit 40%/oigem  NaOH bis zu pH 10-12 alkalisch gemacht. Das alka  lische Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert  und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und  über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird  dann zur Trockene verdampft und der Rückstand in 37  ml trockenem Chloroform gelöst.

   Die erzielte Lösung  wird in einem Zeitraum von 30 Minuten in eine gerührte  Lösung von 6,37 g (0,06 ml) in 37 ml Chloroform ge  löstem Bromcyan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird  dann 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt und unter vermin  dertem Druck zur Trockene verdampft. Das erzielte  5,9-Diäthyl-2'-acetoxy-2-cyano-6,7-benzomorphan wird  mit 70 ml 6%/oiger Salzsäure behandelt und 8 Stunden  bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abge  kühlt, mit Ammoniumhydroxyd bis zu pH 10 alkalisch  gemacht, mit Chloroform gewaschen und über Natrium  sulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann zur Trockene  konzentriert, wobei man rohes     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-          6,7-benzomorphan    erhält.

   Nach Umkristallisieren aus  Äthanol schmilzt das     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzo-          morphan    bei 265-268  C.  
EMI0003.0014     
  
    Analyse <SEP> für <SEP> C18H23NO:
<tb>  Berechnet: <SEP> C <SEP> 78,32 <SEP> H <SEP> 9,45 <SEP> N <SEP> 5,71
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 78,01 <SEP> H <SEP> 9,28 <SEP> N <SEP> 5,42       <I>Beispiel 1</I>       5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(3-thiatylmethyl)-          6,7-benzomorphan     In eine gerührte eiskalte Lösung von 0,71g     Thietyl-          3-carbonsäure    in 25 ml Chloroform werden 0,62 g     Tri-          äthylamin    und dann 0,82 g Isobutylchlorformiat gege  ben.

   Nach 15minütigem Rühren bei 0  C wird 01,5 g  5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan beigefügt,  worauf das Rühren 3 Stunden bei 0  C fortgesetzt wird.  Das Reaktionsgemisch wird     dann    mit 200     ml    Äthyl  äther verdünnt und mit 50 ml wässriger Salzsäure, mit  50 ml Wasser, mit 50 ml 5%/oigem wässrigem     Natriumbi-          carbonat    und schliesslich wiederum mit 50 ml Wasser  gewaschen. Die organische Lösung wird über wasser  freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert.  Das Filtrat wird bis zu einem Volumen von 25 ml ein  geengt, wobei man das geeignete     5,9-Diäthyl-2'-acyl-          oxy-2-acyl-6,7-benzomorphan    erhält.

   Das diese Benzo-    morphan-Zwischenverbindung enthaltende Konzentrat  wird dann tropfenweise unter Rühren in eine     Auf-          schlämmung    von 0,5g Lithiumaluminiumhydrid in 175  ml trockenem Äthyläther gegeben. Die Suspension wird  6 Stunden bei Rückfluss erhitzt und das überschüssige  Lithiumaluminiumhydrid durch die tropfenweise Bei  gabe von 2 ml Wasser zersetzt. Die gefällten anorgani  schen Lösungen werden durch Filtrieren isoliert und mit  trockenem Äthyläther gründlich gewaschen. Die kom  binierten Filtrate werden zur Trockene konzentriert,  und der kristalline Rückstand wird in heissem Methanol  gelöst und filtriert.

   Beim Kühlen fällt     5,9-Diäthyl-2'-          hydroxy-2-(3-thietylmethyl)-6,7-benzomorphan    aus der  Lösung und wird filtriert. Durch Umkristallisation aus  heissem Methanol erhält man im wesentlichen reines       5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(3-thiethylmethyl)-6,7-benzo-          morphan.     



  Befolgt man im wesentlichen das obige Verfahren  jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge  4-Äthyl-tetrahydrothienyl-3-carbonsäure anstelle von  Thietyl-3-carbonsäure, so wird     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-          [3-(4.-äthyl-tetrahydrothienyl)-methyl]     -6,7-benzomorphan erzeugt.  <I>Beispiel 2</I>       5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(N-methyl-3-azetidinyl-          methyl)-6,7-benzomorphan     Eine Lösung von 0,02 Mol     N-Methyl-azetidin-          3-carbonsäure    in 75 ml trockenem Chloroform wird mit  0,02 Mol Isobutylchlorformiat behandelt, das tropfen  weise unter Rühren bei -5  C beigefügt wird.

   Die Lösung  wird 15 Minuten bei -5  C gerührt, worauf 0,01 Mol  5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan beigefügt  werden und das Rühren 4 Stunden bei -5  C fortgesetzt  wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml     Äther     verdünnt und mit 75 ml 5%iger wässriger Salzsäure, mit  75 ml Wasser, mit 75 ml 5%igem wässrigem Ammoniak  und schliesslich wiederum mit 75 ml Wasser gewaschen.  Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat ge  trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck ver  dampft, wobei man das rohe     5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-          2-acyl-6,7-benzomorphan    erhält.

   Dieser Rückstand  wird in 75 ml trockenem Äther gelöst und tropfen  weise in eine gerührte Aufschlämmung von 1,5 g     Lithi-          umaluminiumhydrid    in 150 ml trockenem Äther gege  ben. Nach 5-stündigem Erhitzen bei Rückfluss unter  Rühren werden 3 ml Wasser tropfenweise beigefügt,  worauf das Gemisch filtriert wird. Das Filtrat wird ver  dampft und der Rückstand aus Methanol umkristalli  siert, wobei man     5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(N-methyl-          3-azetidinylmethyl)-6,7-benzomorphan    erhält.  



  Befolgt man im wesentlichen das im obigen Beispiel  3 beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung  einer äquivalenten Menge     N,4-Dimethylpyrrolidinyl-          3-carbonsäure    bzw.     N-Cyclopropyl-2,6-dimethylpiperi-          dinyl-4-carbonsäure    und     Tetrahydrofuryl-3-carbon-          säure    anstelle von N-Methyl-azetidin-3-carbonsäure, so  erhält man       5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-          [3-(N,4-dimethylpyrrolidinyl)-methyl]     -6,7-benzomorphan, bzw.

         5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-          [4-(N-cyclopropyl-2,6-dimethyl-piperidinyl)-methyl]     -6,7-benzomorphan und       5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-          (3-tetrahydrofurylmethyl)-6,7-benzomorphan.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0004.0001 worin R eine 3- bis 6-gliedrige, gesättigte Ringstruktur ist, die ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthält und die durch mindestens eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzo- morphan mit einem Kohlensäure-Ester-Anhydrid der Formel EMI0004.0006 in der R die obige Definition hat und R1 Niederalkyl ist, umgesetzt wird, wobei das entsprechende 5,9-Diäthyl- 2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan erzeugt wird,

   das dann zur Bildung des gewünschten Produktes mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel reduziert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-(3-thietylmethyl)-6,7-ben- zomorphan, dadurch gekennzeichnet, dass 5,9-Diäthyl- 2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit dem Anhydrid aus Isobutoxycarbonsäure und 3-Thietancarbonsäure um gesetzt wird, wobei ein 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2-acyl- 6,7-benzomorphan erzeugt wird, das dann zur Bildung des gewünschten Produktes mit Lithiumaluminiumhy- drid reduziert wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 5,9-Diäthyl:2'-hydroxy-2-(N-methyl-3-acetidinyl- methyl)-6,7-benzomorphan, dadurch gekennzeichnet, dass 5,9-Diäthyl-2' hydroxy-6,7-benzomorphan mit dem Anhydrid aus Isobutoxycarbonsäure und N- Methyl-3-azetidin-carbonsäure umgesetzt wird, wobei ein 5,9-Diäthyl-2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorphan er zielt wird, dass dann zur Bildung des gewünschten Pro dukts mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. 3.

   Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstel lung optisch avtiver Isomerer von 5,9-Diäthyl-2'-hydro- xy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, da durch gekennzeichnet, dass man von einem optisch akti ven 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ausgeht. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung optisch aktiver Isomerer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- substituierten-6,7-benzomorphan-Derivaten, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Produkt in seine optisch aktiven Isomere zerlegt.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes fürgeistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.