Verfahren zur Herstellung von neuen 5,6-Dihydro-8-H -thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-dlpyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6bDihydro-8H-thiopyranot4',3': 4,5]thieno (2,3-d]pyrimidinen der Formel
EMI1.1
die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen, in den Stellungen 2, 5, 6 und 8 weiter sub stituiert sein können und worin n für 0, 1 oder 2 steht und Rz eine Aminoniederalkylaminogruppe bedeutet, und ihrer Salze.
Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Sticksstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z.B. durch Hydroxylgruppen substituiert sein können.
Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyloder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thiaalkylenreste.
Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen -(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1.5)-, 2,4-Dimethyl -3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen -(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3 -azapentylen-(1,5)- wie 3-q3-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen -(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste.
In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Äthylen-(l,2)-, Propylen-(l,3)-, Butylen -(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)- oder Butylen-(3,4)-rest.
In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.
Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, z.B. durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.
Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring.p-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinoniederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3 -niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.
Der Arylrest in 6- oder 8-Stellung ist insbesondere ein Phenylrest, der, z.B. wie unten für die Arylreste angegeben, substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen können, wie gesagt, in den Stellungen 2, 5, 6 und 8 weitere Substituenten enthalten.
So können sie insbesondere in 6- und/oder 8-Stellung ausser dem bereits genannten Arylrest weitere Substituenten tragen. Solche Substituenten sind beispielsweise einoder zweiwertige, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclische Reste. Insbesondere sind zu nennen: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Alkenylreste, wie niedere Alkenylreste, z.B. Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste, wie gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste z.B.
Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)- oder Hexylen-(1,6)-reste, oder Aryl- oder Aralkylreste, wie insbesondere Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, wie Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, die ein Heteroatom aufweisen, wie z.B. Pyridylreste.
Als Substituenten von Arylresten oder des Arylteils von Aralkylresten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.B. die genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, wie freie, mononiederalkylierte oder diniederalkylierte Aminogruppen, wo bei die niederen Alkylreste vorzugsweise die genannten sind, oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch z.B.
wie oben für die Arylreste angegeben, substituiert sein können. Als Substituenten der heterocyclischen Reste kommen vor allem niedere Alkylreste, z.B. die genannten, in Betracht.
Vorzugsweise enthalten die neuen Verbindungen in den Stellungen 6 und 8 je einen Arylrest.
In 5-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Phenylniederalkylreste, z.B. die genannten, oder vor allem niedere Alkylreste, z.B. die genannten, aufweisen.
Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2 Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl-, oder Aralkylreste, wie z.B. die genannten, oder durch Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste, z.B.
gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte, Cyclopropyl-, Cyclopentyl oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z.B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 X 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt. Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z.B. Primaquin, als resistent gezeigt haben.
Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z.B.
im Tierversuch, z.B. an Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin n für 2, 1 oder vorzugsweise 0 steht, alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Aminogruppe, vorzugsweise eine Mononiederaikylamino- oder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring B-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe,
wie N'-Methyl- oder N'-(i-Hydroxyäthyl)-piper azinogruppe, steht, R1 einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R und R3 einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest und der andere einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituierten Phenylniederalkyl- oder Phenylrest, einen gegebenenfalls, z.B.
wie angegeben, substituierten Pyridylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R,' und R3' Wasserstoffatome bedeuten, oder entweder R2 und R2, oder R3 und R3' jeweils zusammen einen gegebenenfalls niederalkylierten Pentylen(1,5)- oder Butylen(l,4)-rest darstellen und einer der anderen beiden Reste für ein Wasserstoffatom und der andere für einen gegebenenfalls z.B. wie angegeben, substituierten Phenylrest steht, R4 einen niederen Alkylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet und R5 einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet.
Von dieser Gruppe von Verbindungen sind von ganz besonderer Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin n, R,, R4 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, R1, R2' und R3' für Wasserstoffatome stehen und R und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluormethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z.B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Anti- malariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/od. Halogenatome, vor allem Chloratome, (vorzugsweise in p-Stellung) substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, steht und RG und R7 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin alk' für einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere den 1,3-Propylen- oder vorzugsweise den 1,2-Äthylenrest steht, R6 und R7 niedere Alkylreste, vor allem Methyl- oder Äthylreste, und Hal und Hal' für Fluor-,
Brom- oder insbesondere Chloratome stehen, und besonders das 4-P -Diäthylaminoäthylamino)-6, 8 -bis-(p-fluorphenyl) - -5,6-dihydro-8H-thiopyrnno[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin und vor allem das eis-4-(p-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlor phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano![4',3': 4,5]thieno- [2,3-djpyrimidin, das trans-4-(p-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlor- phenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyranoI4',3' : 4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin, und das 4- P-Dimethylaminoäthylamino)-6, 8-bis-(p-chlorphenyl)- -5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':
4,5]thienol2,3-d]- pyrimidin, die beispielsweise in Form ihrer Dihydrochloride an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg eine deutliche Antimalariawirkung aufweisen.
Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin n, Rl, R2, R2', R3, R3', R4 und R5 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Reinen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl -2-, -3- oder -4-rest steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Y-5,6-Dihydro-8H-thiopyranol4',3': 4,5]thie- no[2,3-djpyrimidin der Formel
EMI3.4
das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist und in den Stellungen 2, 5, 6 und 8 weiter substituiert sein kann, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet und Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem Aminoniederalkylamin der Formel R2, worin Rz die angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
Eine gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbare Gruppe Y ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als ver ätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen. Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder verätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen.
Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe.
Die Umsetzung mit dem Aminoniederalkylamin kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Aminoniederalkylamin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man unter den für analoge Reaktionen in der Literatur, z.B. in der Chinazolinchemie, bekannten Bedingungen.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Amino niederalkylamino)-5,6-Dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]- thiend[2,3-d]pyrimidinen, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4 Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.
Diese Substitution erfolgt durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mit einem Epoxyd oder durch reduktive Alkylierung. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.
Die reduktive Alkylierung erfolgt, z.B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kon densationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid od.
Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.
Die genannten Umsetzung erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekann ten Bedingungen.
Erhaltene S-unsubstituierte Verbindungen kann man zu den S-Oxyden (Sulfoxyden) oder S-Dioxyden (Sulfo nen) oxydieren.
Die Oxydation zu den Sulfoxyden oder Sulfonen kann in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem S-Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie besonders Peressigsäure, Perbenzoesäuren oder Phthalmonopersäuren, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, Chromsäure, Kaliumpermanganat, Hypohalogenite, oder Salpetersäure, nitrose Gase u. dgl. oder elektrolytisch.
Bei dieser Umsetzung erhält man bei tieferen Temperaturen, d.h. bei guter Kühlung, oder bei Verwendung von nur einem Moläquivalent des Oxydationsmittels die Sulfoxyde, während bei Erwärmen und/oder Verwendung von mindestens 2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels die Sulfone erhalten werden.
Erhaltene S-Oxyde lassen sich zu den S-Dioxyden oxydieren. Diese Oxydation erfolgt in bekannter Weise, z.B. wie bei der oben beschriebenen, zu den Dioxyden führenden, Oxydation.
Erhaltene Sulfoxyde können zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen reduziert werden, z.B.
mit einem Reduktionsmittel, wie nascierendem Wasserstoff, z.B. Zink und Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, oder z.B. mit Sulfiten oder Jodwasserstoffsäure.
Erhaltene Sulfone lassen sich zu den entsprechenden S-unsubstituierten Verbindungen reduzieren, z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid. Als Lösungsmittel verwendet man dabei vorteilhaft einen Äther wie Äthylbutyläther oder Tetrahydrofuran.
Diese nachträglichen Umsetzungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxylmalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p -Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B.
aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluyl Weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z.B. wie oben beschrieben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt;
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
So kann mei beispielsweise die als bevorzugte Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercap to-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyr- imidine, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen, erhalten, wenn man in einem entsprechenden 4 - Hydroxy- 5,6 - dihydro-8H-thiopyrano- typ',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin, das in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweist, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.
Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt z.B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder entsprechenden Bromiden.
Die überführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Phosphorpentasulfid.
In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, z.B.
durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Alkalimetallsalze eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.
Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen aufweisen, können veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffsäureestern von entsprechenden Alkoholen, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Alkalimetallsalze einsetzt.
Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten.
Die genannten 4-Hydroxy-5,6-dihydro-8H-thiopyrano t4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine, die in mindestens einer der Stellungen 6 und 8 einen Arylrest aufweisen, können erhalten werden, wenn man ein entsprechendes 2-Amino -3-Z"-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran, das in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest trägt und in dem Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B.
eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z.B. Chlorid), Iminoäther, Anhydrid, oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.
Die genannten 2-Amino-3-Y"-4,5-dihydro-7H-thieno12,3-c]thiopyrane, die in mindestens einer der Stellungen 5 und 7 einen Arylrest aufweisen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B.
eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können z.B. erhalten werden, wenn man ein entsprechendes 2,3,5,6-Tetrahydrothiopyran-(4)-on, das in mindestens einer der Stellungen 2 und 6 durch einen Arylrest substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH,-CrN worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.
Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt.
Verbindungen mit freier Carboxylgruppe kann man in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen, z.B.
in Form ihrer Salze mit organischen Aminen, oder ihrer Metallsalze erhalten. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.
Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen mit basischen Gruppen können in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorgani schen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
5 g des Stereoisomeren vom F. 199 - 2000 von 4-Chlor -6,8-diphenyl-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thie- no[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml N-Diäthylamino- äthylamin 3 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand unter leichtem Erwärmen in 300 ml 0,5-n Salzsäure. Die filtrierte Lösung wird mit 2-n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 - 9 gestellt wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen und hierauf aus Äthanol umkristallisiert wird.
Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 4-(,3- -Diäthylamino-äthylamino)-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H -thiopyrano[4',3': 4,5]thienoL2,3-dJpyrimidins der Formel
EMI6.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 155 - 1600.
Durch fraktionierte Umkristallisation dieses Produktes aus Äthanol erhält man die beiden Stereoisomeren in reiner Form. Sie schmelzen bei 171 - 1720 und 161 bis 1620.
Durch Lösen der Base vom F. 171 - 1720 in der berechneten Menge 1-n alkoholischer Salzsäure und Zurabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation erhält man las Dihydrochlorid vom F. 167 - 1700. Ausgehend von ler Base vom F. 161 - 1620 erhält man analog ein Dihyirochlorid vom F. 228 - 2310 (u. Zers.).
In analoger Weise erhält man aus dem Stereoisomeren om F. 200 - 2010 von 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6-dihydro 8H-thiopyran0[4',3' : 4,5]thieno[2,3-dApyrimidin ein Genisch der Stereoisomeren des 4-(-Diäthylamino-äthyl- mino)-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4' ,3' :4,5]- hieno[2,3-d]pyrimidins in Form von weissen Kristallen zom F. 155 - 1600.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-6,8-di henyl-5,6-dihydro -811 - thiopyrano[4',3' : 4,5] thieno[2,3d]pyrimidin kann z.B. folgendermassen erhalten werden:
13,4 g 2,6-Diphenyl - 2,3,5,6 - tetrahydro-thiopyrano-4on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel md 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und während 2 Stunden in einem Bad von 150 gerührt. Nach ungefähr 16stündigem Stehenlassen vird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgenutscht und nit Äthanol gewaschen.
Man erhält so ein Gemisch der :is- und trans-Formen des 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-di henyl - 4,5 - dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyrans, welches ius viel absolutem Äthanol umkristallisiert, gelbliche Kri ;talle vom F. 212 - 2140 bildet.
10 g eines Gemisches von cis- und trans-2-Amino-3 carbäthoxy - 5,7-diphenyl-4,5-dihydro - 7H - thieno[2,3-cj- biopyran werden mit 50ml Formamid unter Stickstoff 1 Stunden unter Rühren im ölbad von 180 - 1900 erhitzt.
!4ach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag ibgenutscht und mit Äthanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wird zur Reinigung in 3 Volumenteile Dimethyl :Formamid heiss gelöst, mit Aktivkohle geklärt und durch Zusatz von 9 Volumenteilen Äthanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans Formen des 4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thio- 3yrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins vom F. 220 bis 1250.
5 g eines Gemisches von cis- und trans-4-Hydroxy-6,8diphenyl-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano [4',3' :4,5] thieno 2,3-d]pyrimidin werden mit 50ml Phosphoroxychlorid z Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Va cuum ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser, so dass er erstarrt. Das erhaltene Produkt wird ibgenutscht, mit Wasser gewaschen und dann mit Äthasol verrieben und abfiltriert.
Durch fraktionierte Um kristallisation aus Benzol lassen sich die beiden Stereosomeren des 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6-dihydro-8H-thio ?yrano [4',3' : 4,5] thieno [2,3 - d3 pyrimidins voneinander rennen. Die eine Form schmilzt bei F. 199 - 2000 die anlere bei 200 - 2010.
Beispiel 2
3 g des Stereoisomeren vom F. 199-200 von 4-Chlor -6,8-diphenyl-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 20 ml 4-Amino-1-(diäthyl rmino)-pentan 3 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt.
Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Das erhaltene Produkt wird in 100ml 0,5-n Salzsäure gelöst und die filtrierte Lösung mit 2-n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 - 9 gestellt, wobei sich ein fester Niederschlag abscheidet, der abgenutscht und mit Wasser gewaschen wird. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther anhält man ein Gemisch der stereoisomeren Formen des [-(4-Diäthylamino- 1 -methyl-butylamino)-6,8-diphenyl-5,6- .dihydro-8H-thiopyrano[4",3" :4,5]thieno'C2,3 -d]pyrimidins der Formel
EMI7.1
in weissen Kristallen vom F. 128 - 1340. Das daraus hergestellte Dihydrochlorid schmilzt bei 210 - 2200 (unter Zers.).
Beispiel 3
5 g des Stereoisomeren vom F. 186 - 1880 von 4 -Chlor-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml ,8- Diäthylamino-äthylamin 3 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Benzol erhält man ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 4-(k-Di- äthylamino - äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihy- dro-8H-thiopyranot4' ,3 : 4,5]thieno[2,3 -d]pyrimidins der Formel
EMI7.2
vom F. 220 - 2220 und 204 - 2050.
In analoger Weise erhält man aus dem Stereoisomeren vom F. 201 - 2020 von 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphe- nyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyranof4',3': 4,5] thieno[2,3-d]- pyrimidin ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(fi-Di- äthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p - chlorphenyl)-5,6-dihy dro-8H-thiopyranol4'.3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins vom F.200-2050.
Durch Lösen dieses Gemisches der stereoisomeren Basen in der berechneten Menge l-n alkoholischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation kann man ein Gemisch der entsprechenden Dihydrochloride vom F. 2300 (u. Zers.) erhalten.
In analoger Weise erhält man aus der Base vom F.
220 - 2220 ein Dihydrochlorid vom F. 235 - 2390 (Zers.) und aus der Base vom F. 204 - 2050 ein Dihydrochlorid vom F. 244 - 2480.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor- 6,8-bis (p-chlorphenyl) - 5,6-dihydro - 8H-thiopyranol4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
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vom F. 200- 2050.
Durch fraktionierte Umkristallisation aus Äthanol erhält man in reiner Form die Stereoisomeren von -Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano in4',3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin der Formel
16,85 g 2,6-Bis-(p-chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio- pyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Äthanol suspendiert und 2 Stunden in einem Bad von 450 und hierauf 4 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit Äthanol verrieben und wieder abgenutscht.
Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Form des 2-Amino-3-carbäthoxy -5,7- bis - (p-chlorphenyl)-4,5-dihy- dro-7H-thieno[2,3-c]thiopyrans, welches umkristallisiert aus absolutem Äthanol, einen F. von 90- 1000 hat und gelbliche Kristalle bildet.
10g des Gemisches von cis- und trans-2-Amino-3 -carbäthoxy-5,7-bis-(p - chlorphenyl) -4,5-dihydro-7H-thie- no[2,3-c]thiopyran werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren im Ölbad von 180 bis 1900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Äthanol ausgewaschen.
Das erhaltene Produkt wird zur Reinigung in 2 Volumenteilen Dimethylformamid heiss gelöst, mit Aktivkohle geklärt und durch Zusatz von 6 Volumenteilen Äthanol zur Kristallisation gebracht. Man erhält so ein Gemisch der cis- und trans-Formen des 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano [4',3' : 4,5] thienol2,3 -d]pyrimidins, F. 2600.
5 g cis- und trans-4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl) -4,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5] thieno'[2,3-d]pyrimidin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser.
Der so erhaltene feste Niederschlag wird abgenutscht, mit Äthanol verrieben und wiederum abgenutscht.
Durch fraktionierte Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Benzol lassen sich die beiden Stereoisomeren des 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyranot4',3': 4,5]thieno[2,3-dEpyrimidins auftrennen. Die eine Form schmilzt bei 186- 1880, die andere bei 201 bis 2020.
Beispiel 4 3 g des Stereoisomeren vom F. 186 - 1880 von 4 -Chlor-6,8-bis-(p- chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyra n6[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 20 ml 4 -Amino-l -(diäthylamino)-pentan 3 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen, wobei ein halbfester Niederschlag ausfällt, welcher abgetrennt und in 100 ml 0,5-n Salzsäure gelöst wird. Die filtrierte salzsaure Lösung wird mit 2-n Natronlauge auf einen pH-Wert von 8 - 9 gestellt und hierauf mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Abdampfen des Äthers erhält man einen festen Rückstand, welcher aus Isopropyläther umkristallisiert wird.
Man erhält so ein Gemisch der stereoisomeren Formen des 4-(4-Diäthylamino- 1 -methyl-butylamino)-6,8- -bis-(p-chlorphenyl) -5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3 ':4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidins der Formel
EMI8.1
F. 100140o.
Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 200 - 2150 (u. Zers.).
In analoger Weise erhält man aus dem Stereoisomeren vom F. 201 - 2020 von 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)- -5,6 - dihydro - 8H - thiopyranof4',3': 4,5]thieno[2,3-dJpyr- imidin ein Gemisch der Stereoisomeren des 4-(4-Diäthyl amino- 1-methyl-butylamino) -6,8 -bis-(p-chlorphenyl)-5,6 dihydro-8H-thiopyranol4',3': 4,5]thieno[2,3-dApyrimidins vom F. 100 - 1400.
Beispiel 5 4,6 g des Stereoisomeren vom F. 186 - 1880 des 4 -Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyra- no[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,8 g y-Diäthyl- amino-propylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das reine Stereoisomere vom F. 173 - 1740 des 4-(Y-Diäthylamino-propylamino)-6,8-bis-(p-chlorphe- nyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5]thieno[2,3-d] pyrimidins der Formel
EMI8.2
in Form von weissen Kristallen.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F.
1800 (unter Zers.) erhalten.
Beispiel 6 4,6 g des Stereoisomeren vom F. 186- 1880 des 4 -Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyra no[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und unter Zusatz von 2,2 g -Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das reine Stereoisomere vom F. 208 bis 2090 des 4-(k-Dimethylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p- -chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins der Formel
EMI8.3
in Form von weissen Kristallen.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F.
260 - 2620 erhalten. Das Bis-methansulfonat schmilzt bei 1550.
Das Dihydrochlorid des anderen Isomeren (trans Form), das in analoger Weise ausgehend vom trans-Isomeren hergestellt werden kann, schmilzt bei F. 258 - 2600.
Beispiel 7 4,6 g des Stereoisomeren vom F. 186 - 1880 des 4 -Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyra no[4',3': 4,5]thieno[2,3-dpyrimidins werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 4,0 g y-Dibutylamino-propylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das reine Stereoisomere vom F. 183 - 1840 des 4-(y-Dibutylamino-propylamino)-6,8-bis-(p-chlorphe- nyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins der Formel
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in Form von weissen Kristallen.
Beispiel 8 4,6 g des Stereoisomeren vom F. 201-2020 des 4 -Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl).5,6-dihydro - 8H - thiopyra not4',3' : 4,5]pyrimidins werden in 150 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 3,5 g N-(-Diäthylaminoäthyl).
-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und stehengelassen bis er erstarrt. Durch Umkristallisation aus Isopropyl äther-Petroläther erhält man daraus das eine Stereoisomere des 4-[N-@-Diäthylaminoäthyl)-äthylamino]-6,8-bis-(P- -chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thie.
no[2,3.d]pyrimidins der Formel
EMI9.2
in Form von weissen Kristallen vom F. 115 - 1170.
Beispiel 9
2,5 g 4 - Chlor-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro - 8H - thio pyrang[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 50 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 1,7 g -Diäthyl- amino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das 4-(p-Diäthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p -tolyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin der Formel
EMI9.3
in Form von weissen Kristallen vom F. 178 - 1810.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F. 215 - 2200 erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor- 6,8-bis -(p- tolyl) -5,6- dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno- [2,3.djpyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
130 g 1,5-bis-(p-tolyl)-penta-1,4-dien-3-on und 115 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3,5 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf wird 7 Stunden ein kräftiger Schwefelwasserstoff-Gas-Strom eingeleitet. Nach dem Abkühlen wird während kurzer Zeit ein Luftstrom durchgeleitet und hierauf mit 2 Liter Wasser versetzt. Man rührt noch 3 Stunden weiter und nutscht dann den entstandenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 2,6-bis(p -tolyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on in Form von weissen Kristallen vom F. 127 - 1300.
29,6-g 2,6-bis-(p-tolyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4 -on, 11,3g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 50 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgenutscht.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 2 -Amino-3-carbäthoxy-5,7 - bis - (p-tolyl) -4,5- dihydro-7H- -thienol2,3-c]thiopyran vom F. 158 - 1600.
10 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis(-p-tolyl)-4,5-dihy- dro-7H-thienot2,3-c]thiopyran werden mit 100 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren im ölbad von 180- 1900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und mit Äthanol ausgewaschen. Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das 4-Hydroxy-6,8-bis -(p-tolyl) -5,6 - dihydro - 8H - thiopyran6[4',3' : 4,5] thieno- t2,3-d]pYrimidin vom F. 212 - 2150.
5 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-tolyl)-5,6-dihydro - 8H - thio pyrano[4',3' : 4,5]thieno,3-d]pyn.midin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand unter Kühlung mit Eiswasser. Durch fraktionierte Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus Essigester lassen sich die beiden Stereoisomeren des 4-Chlor -6.8-bis-(p - tolyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidino auftrennen. Die eine Form schmilzt bei 248 - 2490, die andere bei 145 - 1470.
Beispiel 10
4,5 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- - 8H - thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 150ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,9 g 3-Diäthylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf dampft man zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Durch Auskochen des erhaltenen Produktes mit Äthanol erhält man das 4-(p-Diäthylamino-äthylamino) -6,8-bis - (p- methoxyphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 175 - 1800
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Essigester und Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F. 218 - 2200 erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendet 4-Chlor-6,8-bis -(p-methoxyphenyl-5,6-dihydro- 8H-thiopyrano"[4',3' :4,5]- thieno [2,3-d] pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
32,8 g 2,6-bis-(p - Methoxyphenyl)-2,3 ,5,6-tetrahydro- -thiopyran-4-on, 11,3 g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 150ml absolutem Äthanol 8 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf 4 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionslösung kristallisiert beim Anreiben ein festes Produkt aus, welches abgenutscht und mit Äthanol ausgekocht wird. Man erhält so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis- (p-methoxyphenyl) - 4,5- dihydro - 7H - thieno [2,3-c]thiopyran vom F. 170 - 1800.
25 g 2-Amino-3-carbäthoxy -5,7- bis - (p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro - 7H - thieno[2,3-c]thiopyran werden mit 250 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren in einem Ölbad von 180- 1900 erhitzt. Das nach dem Erkalten erhaltene Reaktionsgemisch wird abgenutscht und mit Äthanol ausgekocht. Man erhält so das 4-Hy droxy-6,8-bis(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyra- no[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 240 - 2500 unter Zersetzung.
9 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro- - 8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 90 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit Eiswasser.
Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Auskochen mit Äthanol erhält man das 4-Chlor-6,8-bis-(p-methoxyphenyl)-5,6-dihydro - 8H- thiopyrano',3' : 4,5]thieno- [2,3-d]pyrimidin vom F. 175 - 1850 (u. Zers.).
Beispiel 11
2,9 g 4-Chlor-6,8-bis-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-5,6-di- hydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin werden in 250 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 3,0 g ,B-Diäthylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die heisse Reaktionslösung wird mit Aktivkohle geklärt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropyläther angerieben bis er erstarrt und hierauf aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-(M-Diäthylamino-äthylamino)- -6,8-bis-(3,4,5-trimethoxy-phenyl) -5,6-dihydro-8H-thiopy rano[4',3' : 4,5]thiend[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.2
vom F. 182 - 1850.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis -(3,4,5-trimethoxy-phenyl) -5,6- dihydro - 8H - thiopyrano [4',3': 4,5]thieno'[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
28,5 g 1,5-bis-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)- penta-1P- -dien-3-on 17 g wasserfreies Natriumacetat werden in 2 Liter 90gOigem Methanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 7 Stunden und anschliessendes Versetzen mit 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus 50%igem Methanol das 2,6-bis -(3,4,5 -Trimethoxy-phenyl) - 2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran -4-on in Form von weissen Kristallen vom F. 174 - 1750.
22,4 g 2,6-bis-(3,4,5 - Trimethoxyphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf 10 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt ird abgenutscht und mit Äthanol ausgekocht.
Man er zählt so das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(3 ,4,5-trimeth- )xyphenyl) - 4,5 - dihydro-7H-thieno [2,3-c] thiopyran vom :: 202- 2030
10 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(3,4,5-trimethoxy- )henyl)-4,5-dihydrn-7H-thienot2,3-c]thiopyran werden in j0 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rüh en im Ölbad von 180 - 1900 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt abgenutscht und aus Dime .hylformamid-Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das -Hydroxy-6,8-bis - (3,4,5- trimethoxyphenyl)-5,6-dihydro 8H-thiopyrano[4',3': 4,5]thienof2,3-d]pyrimidin vom F.
255 - 2600.
7 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6-di- hydro - 8H - thiopyrano ,3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin werden mit 70 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Öl- bad von 1200 erhitzt. Man dampft im Vakuum das überschüssige Phosphoroxychlorid ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Man erhält so das 4-Chlor-6,8-bis -(3,4,5 - trimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',- 3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 255 - 2600C (u.
Zers.).
Beispiel 12
8 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl) -5,6-dihydro-8H- thiopyranoC4',3' :4,5]thiendC2,3-dJpyrimidin werden in 100 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 7,0g p- -Diäthylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit 50%igem wässerigem Äthanol an.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das 4-(1,8-Di- äthylamino-äthylamino)-6,8-bis-(p-fluorphenyl) -5,6 -dihy- dro - 8H - thiopyranot4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1
in Form von welssen Kristallen vom F. 164 - 1680
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F.
208 - 2100 erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor- 6,8-bis -(p-fluorphenyl) - 5,6 - dihydro - 8H- thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
79 g 1,5-bis-(p-Fluorphenyl)-penta-1,4-dien-3-on und 80 g wasserfreies Natriumacetat werden in 2 Liter 907,- igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessende allmähliche Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Äthanol das 2,6-bis-(p-Fluorphenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F. 125 - 1260.
30,4 g 2,6-bis-(p-Fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio- pyran-4-on, 11,3 g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und 4 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus absoltem Äthanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-fluorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran vom F. 161 - 1620.
26 g 2- Amino - 3 - carbäthoxy-5,7-bis-(p-fluorphenyl) -4,5-dihydro-7H-thienof2,3 -c]thiopyran werden mit 130 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren in einem Ölbad von 180 - 1900 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6 -dihydro-8H-thiopyrano [4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 255 - 2600.
10 g 4-Hydroxy 6,8 bis - (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro -8H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im ölbad von 1200erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Äthanol verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Chlor-6,8-bis-(p -fluorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano t4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 160 - 1610.
Beispiel 13
2,3 g 4-Chlor-6,8-bis-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- -thiopyrano',3' :4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 150ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 1,5 g p- Diäthylamino-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Das so erhaltene Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-63-Diäthylamino-äthylamino)- -6,8-bis-(o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano',3' :- 4,Slthieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 240- 2450
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis -(o-chlorphenyl) - 5,6-dihydro - 8H thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3-dpyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
80 g 1 ,5-bis-(o-chlorphenyl)-penta- 1 ,4-dien-3-on und 65 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessender Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Äther das 2,6-bis-(o-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- -thiopyran-4-on vom F. 120 - 1220
16,8 g 2,6-bis-(o-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio- pyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 50 ml absolutem Äthanol 5 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy -5;7-bis-(o-chlorphenyl) -4,5-dihydro-7H-thieno[2,3 -c]thio- pyran vom F. 166 - 1670.
5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(o -chlorphenyl)-4,5- -dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden im Ölbad von 180 bis 1900 unter Rühren erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Äthanol erhält man das 4-Hydroxy-6,8-bis-(o -chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thie- nol2,3-d]pyrimidin vom F. 290 - 3000 (u. Zers.).
6 g 4- Hydroxy-6,8-bis-(o-chlorphenyl) -5,6- dihydro- -8H - thiopyranof4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 60ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Bad von 1200 erwärmt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Nach Umkristallisation des so erhaltenen Reaktionsproduktes aus Benzol erhält man das 4-Chlor- 6,8-bis - (o-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyra nol4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 250 - 2520.
Beispiel 14
14g 4-Chlor-6,8-bis-(m-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H- -thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-dapyrimidin werden in 400ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 8,0g p- -Diäthylamino-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthanol erhält man das 4-(p-Diäthylamino-äthylamino) -6,8-bis-(m-chlorphenyl) - 5,6 - dihydro-8H-thiopyranot4',- 3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI12.2
in Form von weissen Kristallen vom F. 178 - 1800.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1 -n äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation wird das Dihydrochlorid vom F.
238 - 2400 (u. Zers.) erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis -(m-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
90 g 1 ,5-bis-(m-Chlorphenyl)-penta- 1 ,4-dien-3-on und 80 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessender Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Essigester das 2,6-bis-(m-Chlorphenyl)-2,3.5,6-tetra- hydro-thiopyrano-4-on in Form von weissen Kristallen vom F. 166 - 1670.
16,8 g 2,6-bis-(m-Chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thio pyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und 5 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Äther erhält man das 2-Amino-3 -carbäthoxy -5,7-bis-(m-chlorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thie no[2,3-c]thiopyran vom F. 145 - 1490.
5 g 2- Amino -3- carbäthoxy-5,7-bis-(m-chlorphenyl) -4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-d]thiopyran werden mit 50 ml Formamid unter Stickstoff 4 Stunden unter Rühren in einem Ölbad von 180- 1900 erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsproduktes und Umkristallisation aus Dimethylformamid-Äthanol erhält man das 4-Hydroxy-6,8 -bis-(m - chlorphenyl) 5,6- dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]-thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 224 - 226.
4 g 4-Hydroxy -6,8- bis - (m-chlorphenyl)-5,6-dihydro -8H-thiopyranol4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhält man das 4 -Chlor-6,8-bis-(m- chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyra no[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 214 - 2150.
Beispiel 15
3,6 g 4-Chlor-6,8-bis-(2,4dichlor-phenyl)-5,6-dihydro- -8H - thiopyranof4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 60 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,0 g - -Diäthylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Benzol erhält man das 4-(k-Diäthylamino-äthylamino)- -6,8-bis-(2,4- dichlorphenyl) -5,6- dihydro-8H-thiopyrano 14',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI13.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 234 - 2420.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4- Chlor- 6,8-bis- -(2,4-dichlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :4,5] thienof2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
29 g 1,5 - bis - (2,4-Dichlorphenyl)-penta-1,4-dien-3-on und 25 g wasserfreies Natriumacetat werden in 1 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 5 Stunden und Zugabe von 500 ml Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Essigester das 2,6-bis-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3 ,5,6-tetrahydro- -thiopyran-4-on in Form von weissen Kristallen vom F.
167- 1700.
20,3 g 2,6-bis - (2,4-Dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro- -thiopyran-4-on, 5,65 g Cyanessigester, 1,6 g pulverisierter Schwefel und 5 ml Morpholin werden in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und 6 Stunden in einem Bad von 500 und hierauf 8 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 2- Amino -3- carbäthoxy-5,7-bis-(2,4-Dichlorphenyl) -4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran vom F. 140 bis 1600.
10 g 2- Amino -3- carbäthoxy-5,7-bis-(2,4-dichlorphe nyl)-4,5-dihydro-7H-thienot2,3-c]thiopyran werden mit 100 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden unter Rühren in einem Ölbad von 180- 1900 erhitzt. Nach Abnutschen des Reaktionsgemisches und Auskochen mit Äthanol erhält man das 4-Hydroxy-6,8-bis-(2,4-dichlor- phenyl) - 5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno [2,3 -d]pyrimidin vom F. 2850 (u. Zers.).
4g 4-Hydroxy-6,8-bis-(2,4-dichlorphenyl)-5,6-dihydro- -8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3 -d]pyrimidin werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit Eiswasser.
Durch Umkristallisation des so erhaltenen Produktes aus Essigester erhält man das 4-Chlor-6,8-bis-(2,4-dichlorphe- nyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin vom F. 245 - 2470.
Beispiel 16
1 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl) -5,6 - dihydro-8H- -thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7-oxyd wird in 25 ml ,p-Diäthylamino-äthylamin bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird sofort in 1/2 Liter Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 4.(p-Di- äthylamino - äthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihy- dro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin-7 -oxyd der Formel
EMI13.2
in Form von weissen Kristallen vom F. 205 - 2070.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor- 6,8-bis - - chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin-7-oxyd kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
4,6 g eines Gemisches von cis- und trans-4-Chlor-6,8 -bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren innert 45 Minuten mit einer Lösung von 1,9 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und schüttelt dann die Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aus. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Äthanol verrieben und mit Benzol ausgekocht. Man erhält so das 4- Chlor- 6,8-bis- (p- -chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thie- no[2,3-d]pyrimidin-7-oxyd vom F. 210 - 2150 (unter Zers.).
Beispiel 17 3,5 g 4 - C h l o r - 6,8 Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H.
-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin - 7,7- dioxyd werden in 200 ml absolutem Toluol heiss gelöst und mil 2,0 g 4-Diäthylamino-äthylamin während 3 Stunden untel Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Va.
kuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mir Wasser bis er erstarrt an. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das 4-(A-Diäthylamino-äthylamino)- -6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :- 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7,7-dioxyd der Formel
EMI14.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 234 -2360.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis - - chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3-d]pyrimidin-7,7-dioxyd kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
4,6 g eines Gemisches von cis- und trans-4-Chlor-6,8 -bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5] thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren mit 4,4 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man lässt 3 Stunden bei Raumtemperatur weiterrühren und schüttelt dann die Methylenchloridlösung mit 100 ml 0,5-n Natronlauge gründlich durch. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit 50 ml Äthanol. Das so erhaltene Produkt wird in Benzol kurz aufgekocht.
Man erhält so das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-7,7-dioxyd in Form von weissen Kristallen vom F. 280 - 2850 (u. Zers.).
Beispiel 18
13,9 g cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro -8H-thiopyrano[4',3 : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 300ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 8,6g p-Morpholinoäthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser.
Durch Auskochen des erhaltenen Produktes mit Äthanol erhält man das eis-4-(ss-Morpholino-äthylamino)-6,8-bis- - chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]- thieno[2,3 -dipyrimidin der Formel
EMI14.2
in Form von weissen Kristallen vom F. 228 - 2300.
Beispiel 19
5,15 g cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro- -8H-thiopyrano[4',3 ':4,51thieno[2,3 : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,4g ,13-Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus absolutem Äthanol erhält man so das cis-4-(fi-Dimethyl- amino-äthylamino) - 6,8-bis-(p-fluorphenyl) -5,6 - dihydro- -8H-thiopyrano[4' 3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI14.3
in Form von weissen Kristallen vom F. 196 - 1970.
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2400 (u. Zersetzung) und das Bismethansulfonat bei 188 bis 1900.
Beispiel 20
4,7 g trans - 4- Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 150ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,3 g **-Dimethylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit Wasser an.
Das erhaltene Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das trans-4-(8-Dimethylami- no-äthylamino) - 6,8-bis-(p-fluorphenyl) -5,6- dihydro-8H- -thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-dapyrimidirl der Formel
EMI15.1
in Form von weissen Kristallen vom F. 183 - 1840.
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2450 (Zers.) und das Bismethansulfonat bei 1400.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten reinen transund cis-Formen des 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6- -dihydro-8H-thiopyrano[4' 3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins können wie folgt hergestellt werden:
27,5 g eines Gemisches der beiden Stereoisomeren des 4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro - 8H- thiopyra- no[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidins werden in 80 ml Chloroform gelöst und auf eine Chromatographiesäule mit 1,3 kg Kieselgel Merck 0,05-0,2mm aufgezogen.
Man eluiert mit einem Gemisch von 4 Teilen Isopropyl äther und 1 Teil Chloroform, wobei die Fraktionen laufend mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden. Aus den ersten verwertbaren Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus Benzol das trans-4-Chlor -6,8-bis-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' :- 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 191 - 1920. Aus den folgenden Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus viel Isopropyläther das cis-4-Chlor-6,8-bis-(p-fluorphe nyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano.[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin vom F. 193 - 1940.
Beispiel 21
4,8 g 2 - Methyl-4-chlor.6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-di- hydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin werden in 300 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 2,0 g p.-Dimethylamino-äthylamin während 3 Stunden im Ölbad von 1200 gerührt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit Wasser.
Durch Umkristallisation des erhaltenen Produktes aus Äthylalkohol erhält man das 2-Methyl-4-q3-dimethylami- no-äthylamino)-6,8-bis-(p - chlorphenyl) 5,6- dihydro-8H.
-thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI15.2
in Form von Kristallen vom F. 176- 177t. Das Stereoisomerengemisch lässt sich durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol in die reine trans-Verbindung vom F. 175 - 177 (sintert ab 1600) und in die reine cis-Verbindung vom F. 187 - 1890 auftrennen.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4 -chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano- [4',3' : 4,5]thieno,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
22 g 2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl)-4,5- -dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran werden mit 100 ml Acetanhydrid während 6 Stunden im Ölbad von 1500 erwärmt. Hierauf wird die Reaktionslösung in 1 Liter Wasser gegossen und solange gerührt, bis sich ein fester Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird in 5 Vol.-Teilen Chloroform gelöst und hierauf auf eine Chromatographiesäule mit der 50fachen Menge Kieselgel Merck 0,05-0,2 mm aufgezogen.
Man eluiert mit einem Gemisch von 19 Teilen Chloroform und 1 Teil Essigester und verfolgt die erhaltenen Fraktionen laufend mit Dünnschichtchromatographie. Aus den mittleren Fraktionen lässt sich so durch Kristallisation das 2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis -(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 249 - 2510 isolieren.
5 g 2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-di- hydro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin u.
1,5 ml N,N-Dimethylanilin werden mit 50 ml Phosphoroxychlorid 15 Stunden im ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Kühlen mit Eiswasser. Der so erhaltene feste Niederschlag wird abgenutscht und getrocknet. Hierauf wird das erhaltene Produkt in wenig Chloroform gelöst und auf eine Chromatographiersäule mit der 40fachen Menge Kieselgel Merck 0,05-0,2 mm aufgezogen. Man eluiert mit Chloroform und kontrolliert die erhaltenen Fraktionen laufend mittels Dünnschichtchromatographie. Es lässt sich so aus den ersten brauchbaren Fraktionen das 2-Methyl-4-chlor -6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':- 4,5]thieno[2,3-djpyrimidin isolieren, welches aus Isopropyläther umkristallisiert einen F. von 170- 1720 zeigt.
Beispiel 22
Zur einer siedenden Lösung von 12,0 g Äthylendiamin in 150ml absolutem Toluol tropft man unter Rühren innert einer Stunde eine Lösung von 4,6 g cis-4-Chlor 6,8bis(pchlorphenyl)-5,6-dihydrn-8H-ffiiopyrano[4',3' : - 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin in 100ml absolutem Toluol.
Anschliessend wird während 2 Stunden zum Sieden erwärmt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Versetzen mit Wasser zum Kristallisieren gebracht. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man das cis-4-q3- -Aminoäthylamino)-6,8-bis-(p-chlorphenyl) -5,6- dihydro- -8H-thiopyrano[4',3' : 4,Sjthieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI16.1
in Kristallen vom F. 200 - 2020.
Durch Lösen in einem Überschuss äthanolischer Salz säure in der Hitze erhält man beim Abkühlen das Di Hydrochlorid vom F. 267 - 2700.
Beispiel 23
21,5 g cis-4-Chlor-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6-dihy- dro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin werden in 400ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 10,0 g j3-(Dimethylamino)-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und reibt den Rückstand mit 50%igem Äthanol an. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man so das cis-4-(ss-Dimethyl- amino-äthylamino) -6,8- phenyl- (p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano [4',3' : 4,5] thieno [ ,3-d] pyrimidin in Kristallen vom F. 145 - 1480.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge 1 -n äthanolischer Salzsäure in der Wärme und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation erhält man das Dihydrochlorid vom F. 223 - 2250 (unter Zersetzung).
Beispiel 24
14,9 g trans -4 - Chlor-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6 -dihydro-8H-thiopyrano [4',3' :4,5] thieno [2,3-d]pyrimidin werden in 500 ml Toluol warm gelöst und mit 6,8 g p- -(Dimethylamino)-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit 50%igem Äthanol. Durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man das trans-4-(;p-Dimethylamino- -äthylamino)-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H -thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin in Kristallen vom F. 186 - 1880.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure in der Wärme und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation erhält man das Di Hydrochlorid vom F. 238 - 2400 (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete trans- resp. cis -4-Chlor-6,8-phenyl - (p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thio- pyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in einem Gemisch von 150 ml Wasser und 80 ml Äthanol gibt man unter Rühren innert 20 Minuten ein Gemisch von 18g p-Chlorbenzaldehyd und 10,6g Benzaldehyd und 50ml absolutem Äthanol. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, nutscht den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn gut aus mit Wasser. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das l-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-penta-1,4-dien-3-on in gelben Kristallen vom F.
145- 1500.
100 g 1 - Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-penta 1 ,4-dien-3-on und 100g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gasstromes während 6 Stunden und anschliessende Zugabe von 2 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach Umkristallisation aus Äthanol das 2-Phenyl-6-(p-chlorphenyl) -2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on in weissen Kristallen vom F. 122 - 1240.
30,2 g 2-Phenyl - 6 - (p-chlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro -thiopyran-4-on, 11,3 g Cyanessigester, 3,2 g pulverisierter Schwefel und 10 ml Morpholin werden in 150 ml absolutem Äthanol suspendiert und während 6 Stunden in einem Bad von 500 gerührt. Nach Stehen über Nacht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Äthanol zum Kristallisieren gebracht. Nach Abnutschen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das 2-Amino-3-carbäthoxy -5,7-phenyl-(p-chiorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c] thiopyran vom F. 125 - 1300.
10 g 2-Amino-3-carbäthoxy - 5,7 - phenyl-(p-chlorphe nyl)-4,5-dihydro - 7H - thieno[2,3-d]thiopyran werden mit 100ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden in einem ölbad von 185- 1900 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt abgenutscht und aus 100 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Hydroxy-6,8-phenyl - (p-chlorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 215 - 2180.
5,5 g 4 - Hydroxy-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6-dihy- dro-8H-thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3 -d]pyrimidin werden mit 55 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit 50 ml absolutem Äthanol ausgekocht. Das erhaltene Produkt wird in Chloroform-Isopropyläther 1: 2 gelöst und auf eine Cchromatographiesäule mit der 150fachen Menge Silicagel aufgezogen. Man eluiert mit einem Gemisch von 9 Teilen Isopropyläther und 1 Teil Chloroform und verfolgt die Trennung laufend mittels Dünnschichtchromatographie.
Durch Auskochen erhält man auf diese Weise das trans-4-Chlor-6,8-phenyl-(p -chlorphenyl)-5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thie no,3-d]pyn.midin vom F. 154 - 1560 und das entsprechende cis-Stereoisomere vom F. 184 - 1860.
Beispiel 25
19 g cis -4- Chlor-6,8-(p-chlorphenyl)-(p-fluorphenyl) -5,6- dihydro - 8H- thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyr- imidin werden in 400ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 8,3 g p-(Dimethylamino)-äthylamin unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und verreibt den Rückstand mit 50%igem Äthanol. Durch Umkristallisation des so erhaltenen festen Produktes aus Äthanol erhält man das cis-4-(8-Di- methylamino-äthylamino) - 6,8 - (p-chlorphenyl) - (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro - 8H- thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3- -djpyrimidin in Kristallen vom F. 197 - 1990.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure in der Wärme und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation erhält man das Di Hydrochlorid vom F. 2450 (unter Zersetzung).
Beispiel 26
14,9 g trans-4-Chlor-6,8-(p-chlorphenyl) - (p-fluorphenyl) -5,6-dihydro - 8H - thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-d]- pyrimidin werden in 500 ml absolutem Toluol warm gelöst und mit 6,6 g p-(Dimethylamino)-äthylamin während 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum zur Trockne ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Durch Anreiben des entstandenen Harzes mit Äthanol und Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man das trans-4-(8-Dimethyl- aminoäthylamino) -6,8- (p - chlorphenyl) - (p-fluorphenyl) -5,6 - dihydro - 8H - thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-d]pyr- imidin in Kristallen vom F. 186 - 1880.
Durch Lösen der Base in der berechneten Menge l-n äthanolischer Salzsäure in der Wärme und Zugabe von Isopropyläther bis zur Kristallisation erhält man das Di Hydrochlorid vom F. 2350 (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete trans- resp. cis -4-Chlor-6,8-(p-chlorphenyl) - (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro -8H - thiopyrano [4',3' : 4,5] thieno [2,3-d] pyrimidin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in einem Gemisch voji 150 ml Wasser und 80 ml Äthanol gibt man unter Rühren innert 20 Minuten ein Gemisch von 18 g p-Chlorbenzalaceton und 12,4 g p-Fluorbenzaldehyd in 50ml Äthanol. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, nutscht hierauf den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn gut aus mit Wasser. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das l-(p-Chlorphenyl)-5 -(p-fluorphenyl)-penta-1,4-dien-3-on in gelben Kristallen vom F. 163 - 1650.
100 g l-(p-Chlorphenyl) - 5 - (p-fluorphenyl)-penta-1,4 -dien-3-on und 100 g wasserfreies Natriumacetat werden in 3 Liter 90%igem Äthanol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Durch Einleiten eines Schwefelwasserstoff-Gas stromes während 6 Stunden und anschliessender Zugabe von 3 Liter Wasser unter Abkühlen erhält man nach
Umkristallisation aus Äthanol das 2-(p-Chlorphenyl)-6 -(p-fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-thiopyran-4-on vom F.
124- 1260.
43 g 2-(p-Chlorphenyl)-6-(p-fluorphenyl) -2,3,5,6-tetra- hydro-thiopyran-4-on, 15,2 g Cyanessigester, 4,3 g pulve risierter Schwefel und 13 ml Morpholin werden in 200 ml absolutem Äthanol suspendiert und während 6 Stunden in einem Bad von 500 gerührt und anschliessend 10 Stun den bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft im
Vakuum zur Trockne ein und bringt den öligen Rück stand durch Anreiben mit Wasser zum Erstarren. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man so das 2-Ami no-3-carbäthoxy- 5,7- (p-chlorphenyl)-(p-fluorphenyl)-4,5- -dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran von F. 168 1700.
10 g 2 - Amino -3- carbäthoxy-5,7.(p-chlorphenyl)-(p -fluorphenyl)-4,5-dihydro-7H-thieno[2,3-c]thiopyran werden mit 100 ml Formamid unter Stickstoff 6 Stunden in einem ölbad von 185 - 1900 erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt abgenutscht und aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 4-Hydroxy -6,8-(p-chlorphenyl) - (p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3': 4,5]thieno[2,3-dApyrimidin vom F. 228 bis 2300.
40 g 4-Hydroxy -6,8- (p-chlorphenyl)-(p-fluorphenyl) -5,6- dihydro - 8H- thiopyrano[4',3' : 4,5]thieno[2,3-djpyrimidin werden mit 400 ml Phosphoroxychlorid 2 Stunden im Ölbad von 1200 erwärmt. Man dampft hierauf das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit Eiswasser. Der feste Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit 200 ml Äthanol angerieben. Das so erhaltene Produkt wird im 10fachen Volumen Chloroform-Isopropyläther 1: 2 gelöst und auf eine Chromatographiesäule mit der 150fachen Menge Silicagel aufgezogen. Man eluiert mit einem Gemisch von 4 Teilen Isopropyläther und 1 Teil Cholroform und verfolgt die Tren- nung laufend vermittels Dünnschichtchromatographie.
Durch Anreiben der entsprechenden Eluate mit absolutem Äthanol erhält man so das trans-4-Chlor-6,8-(p-chlor phenyl)-(p-fluorphenyl)-5,6-dihydro-8H-thiopyrano[4',3' : - 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 157 - 1600 und das entsprechende cis-Stereoisomere vom F. 149 - 1530.