CH508649A

CH508649A - Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro(1)benzothieno(2,3-d)pyrimidinen

Info

Publication number: CH508649A
Application number: CH1052268A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Schweizer; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-07-15
Filing date: 1968-07-15
Publication date: 1971-06-15
Also published as: CH507972A; CH507973A; SU403179A3; CH529158A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydrotllbenzothieno[2,3"dlpyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d. h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder z. B.

durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.

Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1 6)-, Hexylen (2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapeutyleu-1 5)-, 2,4-Dime thyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentyIen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,

wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1 ,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-azapentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1 ,6)-reste.

Tn der Aminoniederalkylaminogiuppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Äthylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen (1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen(1 2)-, Propylen-2,3)- oder Butylen-3,4-rest.

In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbun sein.

Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, z. B. durch einen niederen Alkylrest' wie einen der genannten, substituiert sein.

Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und/oder im Ring A-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperi dinoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring c-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinoniederalkylamino- gruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolldinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe,

wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.

Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyri midinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder sub stituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung 7. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.

B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgrupp en, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z. B. wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d. h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen.

Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylre- ste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z. B.

wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.

Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und/oder 8-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufweisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 6- und 8-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 5,6,7,8-Tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidine, die in 7-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.

Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z. B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methallylreste, niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 x 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt.

Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber andern Mitteln gegen Malaria, wie z. B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z. B. im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden. Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, R für eine Mononiederalkylaminooder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenarnino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methylpiperazino- oder N'-(ss-Hydroxyäthyl)piperazinogruppe,

steht, Rl einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R2 und R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R2, und R3,, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylniederalkyl- oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R2' und R3, Wasserstoffatome, und R2 und R3 je einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und R3 niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten und R5 einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.

B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R0'R1, R4, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, R'2 und R'3 für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, Kohlenstoffatome trennt, steht und R, und R8 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin Ph und Ph' gegebenenfalls, besonders in p-Stellung durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy, vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten, alk0 für Athylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste stehen und R,

und R8 Äthyl- oder insbesondere Methylreste darstellen, besonders das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das 4-(fl-Diäthylaminoäthylamiuo)- 6, 8-diphenyl-5,6,7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, und vor allem das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino) 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids (pHN5) an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (auf die freie Base bezogen) eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.

Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.2
worin Rt, R2, R'2' R3, R's, R4, R5 und R6 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-pipe ridinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Y-5'6'7,8-Tetrahydro-[1] benzothienol2,3-d]pyrimi- din, worin Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin umsetzt.

Ein gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbarer Rest Y ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, oder eine mit einer starken organischen Säure, wie einer organischen Sulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe. Als verätherte Hydroxylgruppen kommen vor allem niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, oder Aralkoxygruppen, wie Benzyloxygruppen in Betracht. Als Ammoniumgruppen sind vor allem Trialkylammonium-, wie niedere Trialkylammoniumgruppen, z. B. die Trimethylammoniumgruppe, zu nennen.

Mercaptogruppen sind insbesondere freie oder ver ätherte Mercaptogruppen, wie niedere Alkylmercapto-, z. B. Methylmercapto- oder Athylmercaptogruppen, oder Aralkylmercapto-, wie Benzylmercaptogruppen.

Eine Sulfonylgruppe ist vor allem eine Niederalkylsulfonylgruppe wie die Methylsulfonylgruppe.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen werden; wenn erwünscht, kann man einen Überschuss an Aminoniederalkylamin verwenden. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Aminoniederalkylamino)-5,6,7,8-tetra- hydro- [1] -benzothieno [2, 3-d] -pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z. B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.

Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-Verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsprodukts. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall-erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte -Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische An- tipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

So kann man beispielsweise die als bevorzugte Aus gangsmaterialien verwendeten 4-Halogen- oder 4-Mercapto-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3 -d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocylischen Rest tragen, erhalten, wenn man in einem 4-Hydroxy-5,6,7 ,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder eine Mercaptogruppe überführt.

Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.

Die Überführung einer Hydroxylgruppe in eine freie Mercaptogruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphorpentasulfid.

In erhaltenen Verbindungen, die in 4-Stellung ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, besitzen, kann man dieses gegen verätherte Hydroxylgruppen oder gegebenenfalls verätherte Mercaptogruppen austauschen, vor allem durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel HZ', wobei Z' eine verätherte Hydroxygruppe oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel HZ' wird dabei vorzugsweise in Form ihrer Salze, wie Metallsalze, vor allem Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, eingesetzt oder man arbeitet in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel.

Erhaltene Verbindungen, die in 4-Stellung freie Mercaptogruppen aufweisen, können in üblicher Weise veräthert werden. Die Verätherung erfolgt z. B. durch Umsetzen mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, z. B. Estern mit starken organischen oder anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Arylsulfonsäuren, wie Benzol, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, wobei man vorteilhaft in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, arbeitet oder die 4-Mercaptoverbindung in Form ihrer Metallsalze, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, einsetzt.

Die entsprechenden 4-Ammoniumverbindungen kann man durch Umsetzen einer 4-Halogenverbindung mit einem tertiären Amin, wie Trimethylamin, erhalten.

Die 4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno-[2,3 -d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, können erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7 tetrahydrobenzo[b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.

Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.

Die 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7 tetrahydro-benzo[bjthiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y" CH2- C=N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Dimethalformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 9 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 25 ml ss-Diäthylamino-äthylamin wird 2 Stunden bei 1400 C erhitzt. Das Reakionsgemisch wird noch warm in Eiswasser eingerührt, die Kristalle abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino) 6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI6.1
schmilzt bei 154-155".

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,6,8-tetra hydro-t1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
21 g 3,5-Diphenyl-cyclohexanon, 9,5 g Cyanessigester und 2,8 g gepulverter Schwefel werden in 30 ml absolutem Äthanol suspendiert. Dazu lässt man 8 ml Morpholin tropfen und rührt noch 4 Stunden bei 40 , wobei allmählich Lösung eintritt und dann ein Niederschlag von 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen ausfällt, der abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert wird, F. 156-i570.

16,5 g 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-diphenyl- 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen werden mit 50 mm Formamid 8 Stunden bei 1800 erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert das 4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[lJbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin aus. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/ Wasser schmilzt es bei 255-2560.

20 g 4-Hydroxy-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[ilbenzothieno[2,3-d]pynmidin werden mit 50ml Phosphor-oxychlorid unter Zugabe von 4g Triäthylamin 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.

Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1 [benzothieno[2,3-d]pyrimidin vom F. 150-i510.

Beispiel 2
8 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra hydro- [1] -benzothieno[2,3 -d]pyrimidin und 25 ml y-Dimethylamino-propylamin werden zusammen 2 Stunden bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,8-diphenyl- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI6.2
wird in Isopropanol gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff wird das Dihydrochlorid gefällt, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 256 schmilzt.

In analoger Weise kann man aus dem 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl) 5,6,7,8-tetrahydro-[i]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin das 4-(B-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und das 4-ss-Dimethylaminoäthylamino)6,8-bis-(p-chlorphyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin bezw. deren Hydrochloride erhalten.

Beispiel 3
9 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml 4-Amino-1-(diäthylamino)-pentan werden zusammen bei 1800 2 Stunden erhitzt. Das heisse öl wird in 100 ml Eiswasser eingegossen, wobei Kristallisation einsetzt. Nach einigen Stunden wird die Base abgenutscht, in Isopropanol gelöst und in die Lösung trokkene Salzsäure eingeleitet. Das 4-(4-Diäthylamino-1-methyl-butylamino)-6,8- diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin-dihydrochlorid der Formel
EMI7.1
fällt aus und kann aus Isopropanol umkristallisiert werden; F. 225-2300.

Beispiel 4
4,5 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 25 ml ss-Diäthylamino)-äthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlemmt, abgenutscht und aus Athanol- Wasser umkristallisiert. Das 4-(ss-Diäthyl.amino-äthylamino)-6,8- bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI7.2
schmilzt bei 172-i740.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
114 g 4,4'-Dichlorchalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Äthanol mit 9,9 g Natrium durch 8stündiges Kochen zu 1,5-Bis-(p-chlorphenyl)-4carbäthoxy-cyclohexen-(3)-on kondensiert,F.117-ll80.

70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(3)-on eintritt, F. 109-111 (nach Umkristallisation aus Äthanol).

47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (100/o) hydriert.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, F. 103-105 .

20 g dieser Verbindung werden zusammen mit 7,1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50 ml Äthanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 4e500 gerührt, wobei alles in Lösung geht.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl) 4,5,6,7-tetrahydrobenzo-[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 155-1560.

8 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno [2,3-d]-pyrimidin aus, F. 260-263 .

6,5 g 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 30 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 1 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetra- hydro-[1] -benzothieno [2,3-d]pyrimidin, vom F. 170-172".

Beispiel 5
10 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetra-hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 50 ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschwemmt, abgenutscht und aus Sitha- nol-Wasser umkristallisiert. Das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]-benzothieno [2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 199-2000. Das Dihydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 236-238 .

Beispiel 6
3,6 g 4-Chlor-6,8-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1] -benzothieno[2,3-d] pyrimidin und 30 ml ss-Morpholinoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1900 erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum abdestilliert, der kristalline Rückstand in Äthanol aufgeschlämmt und abgenutscht. Das so erhaltene 4-(ss-Morpholinoäthylamino)-6,8-diphenyl-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI8.2
schmilzt bei 1821840.

Beispiel 7
7 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 401 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erwärmt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Äthanol; Wasser umkristallisiert. Das 4-(r-Dimethylaminopropylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI9.1
schmilzt bei 175-1760.

Beispiel 8
4,9 g 4-Chlor-6-(p-chlorphenyl)8-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 30 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird in Vakuum destilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert.

Das so erhaltene 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,7-phenyl- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin schmilzt bei 159-161 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-6-p-chlorphenyl-8-phenyl-5,6,7,8-tetra- hydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
320 g p-Chlorbenzal-acetophenon und 235 g Acetessigester werden in 800 ml Äthanol mit 30,5 g Natrium durch 8 stündiges Kochen zu 1-Phenyl-3 -oxo-4-carbäthoxy- 5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen(1) kondensiert, F. 128-1290.

270 g dieser Verbindung werden mit 1,2 1 2-d.

Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1-Phenyl-3-oxo-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexen-(1) eintritt, F. 95-96 (nach Umkristallisation aus äthanol.

8,43 g dieses Cyclohexenons werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 2,5 g Rupe-Nickel bei 40 hydriert.

Das Dioxan wird abdestilliert und das 1-Phenyl-5-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon-3 aus Methanol umkristallisiert, F. 82-84".

14 g dieser Verbindung werden zusammen mit 5,65 g Cyanessigester und 1,6 g Schwefel in 50 ml Atha- nol suspendiert. 5 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei alles in Lösung geht.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-phenyl-(p-chlor phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, F. 147-1490.

12 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 50 ml Formamid erhitzt. Dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- ttrahydro- [1]benzothieno-[2'3-d]pyrimidin aus, F. 120-1250.

12 g dieser Verbindung werden in 50 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 2,3 g Tri äthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt 4-Chlor-6,8-phenyl-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-benzothieno [2,3-d]pyrimidin.

F. 142-144 .

Beispiel 9
9 g 4-Chlor-6,8-phenyl-(p-schlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 50 ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgenutscht und getrocknet. Das Produkt wird in Äthanol gelöst und eine 100/o Lösung von Chlorwasserstoff iOO/o in Äthanol zugegeben. Auf Zusatz von Sither/Essigester fällt das Dihydrochlorid aus. Das so erhaltene 4-(ss-Dimethylamino-äthylamino)-6,8-phenyl- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno]2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid schmilzt bei 175-1780 (unter Zersetzung).

Beispiel 10
7,3 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8 tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml y-Dimethylaminopropylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der kristalline Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4-(r-Dimethylaminopropylamino)7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.1
schmilzt bei 1921930.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
25 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon werden zusammen mit 11,3 g Cyanessigester und 3,2 g Schwefel in 80 mol Äthanol suspendiert. 10 ml Morpholin wurden zugetropft und 4 Stunden bei 400 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-diphenyl- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[bj thiphen aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172-1730 schmilzt.

25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroW 11]benzothieno [2,3-d]pyrimidin aus. F. > 300".

Man suspendiert 18 g 4-Hydroxy-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin in 50 ml Phosphoroxychlorid, gibt bei Raumtemperatur 4 g Triäthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Methanol verrieben und abgenutscht. Das 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetra hydro-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin schmilzt bei 158-160 .

Beispiel 11
9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 40 ml ss-Dimethytaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI10.2
welches bei 151-1530 schmilzt.

Beispiel 12
9 g 4-Chlor-7,7-diphenyl 5,6,7,8-tetrahydo- [1] -benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 40 ml B-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1600 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in Äthanol und gibt eine 100/oige äthanolische Lösung von Chlorwasserstoff zu, wobei das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7j7- diphenyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzo- thieno [2,3-d]pyrimidindihydrochlorid der Formel
EMI10.3
welches bei 267-2690 schmilzt, ausfällt.

Beispiel 13
8 g 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin und 30ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 4- (ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.1
schmilzt bei 189-190 .

Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin kann wie folgt hergestellt werden:
48 g 4,4-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 17 g Cyanessigester und 4,8 g Schwefel in 120 ml Äthanol suspendiert. 15 ml Morpholin werden zugetropft und 4 Stunden bei 40 gerührt, wobei alles in Lösung geht. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-6,6-bis-(p-chlorphenyl) 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b]thiophen aus, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei F.

206-207 schmilzt.

25 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit 100 ml Formamid erhitzt. Gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin aus, F. 182-185 .

Man suspendiert 25 g dieser Verbindung in 100 ml Phosphoroxychlorid, gibt bei Raumtemperatur 4,6 g Triäthylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss.

Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, welches bei 190-191 schmilzt.

Beispiel 14
6 g 4-Chlor-7,7-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 30ml ss-Diäthylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde bei 1400 erhitzt. Das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Athanol umkristallisiert. Das so erhaltene Wss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis- (p-chlorphenyl9-5,6,7,8-tetrahydro [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI11.2
schmilzt bei 217-218 .

Beispiel 15
15 g 4-Chlor-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin und 20 g N-Methyl-N-benzyläthylendiamin werden zusammen 1 Stunde bei 140 erhitzt. Danach wird das überschüssige Amin abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Das 4-[ss-(Benzyl-methylamino)-äthylamino]- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8 tetrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyramidin der Formel
EMI12.1
schmilzt bei 171-172 .

Beispiel 16
8 g 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis (p-chlorpheuyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieuo[2,3-d]pyrimidm und 30ml ss-Dimethylaminoäthylamin werden zusammen 1 Stunde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verrieben, abgenutscht und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Methyl-4-(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [1]benzothieno- [2,3 -d]pyrimidin der Formel
EMI12.2
schmilzt bei 2022030.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1] -benzothieno[2,3-d]pyAmidin kann wie folgt hergestellt werden:
31,8 g 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, 8,4 g Cyanacetamid und 3,2 g Schwefel werden in 80 ml Äthanol suspendiert und dann 10 ml Morpholin zugetropft. Nach 4 Stunden Rühren bei 40-50 ist alles in Lösung. Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlorphenyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 223-2240.

26 g dieser Verbindung werden in 250 ml Chloroform suspendiert und 15 g Acetylchlorid zugetropft, wobei unter exothermer Reaktion alles in Lösung geht.

Nach 3 Stunden Heizen unter Rückfluss wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Das 2-(Acetylamino)-3-carbamyl-5,7-bis-(p-chlor phenyl(-4,5, 6,7-tetrahydrobenzo-[b] thiophen schmilzt bei 162-164 .

Von dieser Mischung werden 20 g unter N-Atmosphäre in 200ml Clycerin 4 Stunden bei 1800 erhitzt, danach abgekühlt, mit Wasser verdünnt. Das so entstandene 2-Methyl-4-hydroxy-6, 8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothienot2,3-d]pyrimidin schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 305-3080.

17 g 2-Methyl-4-hydroxy-6,8-bis (p-chlorpheuyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 100 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, 3 g Triäthylamin zugeben und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Athanol/Wasser erhält man das 2-Methyl-4-chlor-6,8-bis (p-chlorpheny1)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin vomF. 168-170 .

Beispiel 17
In analoger Weise wie in den vorstehenden Verbindungen beschrieben kann man das 4-(fl-Methylaminoäthylamino)-6, 8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-hydrochlorid, F. 178-182", und das 5-[N-(ss-Dimethylaminoäthyl)-methylamono] 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [ljbenzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 150-153 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-dipyrimidinen die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Y-5,6,7,8-Tetrahydro [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, worin Y einen gegen eine Aminoniederalkylaminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, mit einem an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Y-5,6,7,8-Tetrahydro- [1] benzo- thieno[2,3-d]-pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, und worin Y eine reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Ammoniumgruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Sulfonylgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden, an einem Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminoniederalkylamin, umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Halogenatom oder eine verätherte Mercaptogruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin Y ein Chloratom oder die Methylmercaptogruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, deren Aminoniederalkylaminogruppe am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, die am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende(n) Aminogruppe(n) durch reduktive Alkylierung oder durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols oder einem Epoxyd substituiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI13.1 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls im Ring p-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpho lino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, Rt einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

R2 und R5 je einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, R4 und R5 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R6 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI13.2 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Diniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, R2 und Rs für unsubstituierte oder in Stellung durch Chloratome, Bromatome und/oder niedere Alkoxygruppen substitutierte Phenyl reste stehen und R,;

; für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.1 worin Ph und Ph' durch niedere Alkoxygruppen und/ oder Halogenatome im p-Stellung substituierte Phenylreste darstellen, alk0 für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, steht, und R7 und R8 niedere Alkylreste bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI14.2 worin Hal und Hal' Halogenatome bedeuten, alk0 für Äthyleu-(1,2) oder Propylen-(1,3) steht und R7 und R6 Methyl- oder Äthylreste bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(B-Diäthylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin oder seine Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(P-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- [l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin oder seine Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische in die cis- und trans Isomeren auftrennt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in die Salze umwandelt.