CH503745A

CH503745A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone

Info

Publication number: CH503745A
Application number: CH1907670A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Ott
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-02-12
Publication date: 1971-02-28

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone der Formel  I,  
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    worin R für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-5 Koh  lenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen,  Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano,  Acetamido oder Trifluormethyl und n für 1 oder 2 ste  hen, wobei  1) falls n für 1 steht, R eine andere Bedeutung als  Fluor, Chlor oder Brom besitzt und  2) falls n für 2 steht, beide R gleich oder verschie  den sind und für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen,  Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder  Brom stehen,  R1 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Allyl oder     Pro-          pargyl    bedeutet, wobei R1 nur dann für Isopropyl  steht,

   wenn n = 1 und R Cyano oder Acetamido be  deutet und R2 für Phenyl oder eine Gruppe der Formel  II,  
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    m  steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4  Kohlenstoffatamen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstaffatomen  oder Trifluarmethyl und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor,    Brom, Alkyl mit 1-4. Kohlenstoffatomen oder Alkoxy  mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch     ge-          kennnzeichnet,    dass man Verbindungen der Formel  III,  
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    worin R, n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit  Phosgen umsetzt.  



  Hierzu werden Verbindungen der Formel III  zweckmässigerweise in einem inerten organischen  Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Koh  lenwassertoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugs  weise Benzol, gelöst, und die erhaltene Lösung wird,  gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden  Agens, wie Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen  0  und 50  C, vorzugsweise 10  und 30  C, mit einer  Lösung von Phosgen im gleichen oder in einem ande  ren inerten organischen Lösungsmittel versetzt. Das  Molverhältnis zwischen den Verbindungen der Formel  III und Phosgen ist nicht kritisch, doch ist es günstig,  einen Überschuss an Phosgen zu verwenden, da man  hierdurch höhere Ausbeuten an Endprodukt erhält.

    Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen der  Formel III werden aus dem Reaktionsgemisch auf an  sich bekannte Weise, beispielsweise durch Eindampfen  des Reaktionsgemisches, Verteilen des Rückstandes  zwischen einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung und  einem inerten organischen Lösungsmittel, beispiels  weise Methylenchlorid, und Eindampfen dieses organi  schen     Lösungsmittels,    isoliert und auf an sich bekannte  Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, z. B. aus       Äthylacetat,        gereinigt.     



  Die Ausgangsprodukte der Formel     III    sind entwe-      der bekannt oder können auf an sich bekannte Weise  hergestellt werden. Im allgemeinen kann man zu diesen  Verbindungen gelangen, indem man entsprechend sub  stituierte 2-Aminobenzophenone mit Ammoniak,  zweckmässigerweise in einem Autoklaven unter was  serfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen  100  und 200  C, vorzugsweise 110 -150  C und er  höhtem Druck umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugs  weise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise  einer Lewis-Säure, wie Zinkchlorid, in Ammoniak als  Lösungsmittel durchgeführt, wobei noch zusätzliche  Lösungsmittel, wie Dioxan, verwendet werden können.

    Andere bekannte Verfahren bestehen darin, dass man  ein entsprechend substituiertes o-Aminobenzonitril  tosyliert, die tosylierte Aminogruppe alkyliert, die  Tosylgruppe abspaltet und das erhaltene o-Alkylami  nobenzonitril mit einem entsprechenden Phenylmagne  siumhalogenid oder Phenyllithium reagieren lässt.  Letztere Methode soll jedoch nicht verwendet werden,  wenn R Nitro, Cyano oder Acetamido bedeutet.  



  Die     erfindungsgemäss    erhaltenen Verbindungen der  Formel I besitzen ausserordentlich günstige     pharmako-          dynamische    Eigenschaften. Im besonderen besitzen  diese Verbindungen, wie den Resultaten beim     Carra-          geen-induzierten    Oedem-Test bei Ratten zu entnehmen  ist, eine günstige entzündungshemmende Wirkung. Die  täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 10 und  1000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren     (2-4)     täglichen Dosen von 3-500 mg oder in Retardform  verabreicht werden.

   Die Verbindungen der Formel I  besitzen überdies analgetische, antipyretische und     An-          tibradykinin-Wirkung.    Die für die analgetische oder  antipyretische Verwendung benötigten Dosen entspre  chen denen, die für die entzündungshemmende Ver  wendung benötigt werden.  



  Für die Verwendung als entzündungshemmende  Mittel haben sich aufgrund des o. e. Tests diejenigen  Verbindungen der allgemeinen Formel I als besonders  geeignet erwiesen, worin R, Methyl, Äthyl, Isopropyl,  tert. Butyl, Allyl oder Propargyl, vorzugsweise jedoch  Äthyl, Isopropyl und tert. Butyl, insbesondere jedoch  Isopropyl, und R2 eine unsubstituierte Phenylgruppe  bedeutet. Falls R, Y oder Y1 für eine Alkylgruppe  stehen, soll diese vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome  und, falls R, Y oder Y1 für eine Alkoxygruppe ste  hen, soll diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome  besitzen. Falls R für eine Alkylthiogruppe steht, soll  diese vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome besit  zen.  



  Eine günstige Wirkung besitzen jedoch auch Ver  bindungen, worin n für 2 steht, Verbindungen, worin n  für 1 steht und R Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl oder     Tri-          fluormethyl    bedeutet, sowie worin R Cyano, Nitro (ins  besondere, wenn R1 für tert. Butyl steht) oder     Aceta-          mido    bedeutet.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  und deren Salze können als Arzneimittel allein oder in  entsprechenden Arzneiformen für orale oder     parente-          rale    Verabreichung verwendet werden. Zwecks Her  stellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit an  organischen oder     organischen,    pharmakologisch indif  ferenten Hilfsstoffen verarbeitet.  
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    Als <SEP> Hilfsstoffe <SEP> werden <SEP> verwendet <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  für <SEP> Tabletten <SEP> Milchzucker, <SEP> Stärke, <SEP> Talk,
<tb>  und <SEP> Dragées: <SEP> Stearinsäure <SEP> usw.

       
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    für <SEP> Sirupe: <SEP> Rohrzucker-, <SEP> Invertzucker-,
<tb>  Glucoselösungen <SEP> u. <SEP> a.
<tb>  für <SEP> Injektions- <SEP> Wasser, <SEP> Alkohole, <SEP> Glycerin,
<tb>  präparate: <SEP> pflanzliche <SEP> Öle <SEP> und <SEP> dergl.       Zudem können die Zubereitungen geeignete     Kon-          servierungs-,    Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsver  mittler, Süss- und Farbstoffe, Aromatien usw. enthal  ten.  



  Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksa  men Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung  in Form einer Tablette mit folgender Zusammenset  zung gebracht werden:  1-30/o Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-100/o Stärke,  2-100/o Talk, 0,25-10/o Magnesiumstearat, entspre  chende Menge an Wirksubstanzen und ad 1000/o Füll  substanz, z. B. Lactose.  



  <I>Beispiel 1</I>  1-tert. Butyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon  a) 5-Nitro-2-tert.-butylaminobenzophenon  Zu einer Lösung von 20g     2-Chlor-5-nitrobenzo-          phenon,    20 ml Äthanol und 30 ml tert.-Butylamin wer  den 1,5 g Kupferpulver und 1,5 g Kupferchlorid gegeben.  Das erhaltene Gemisch wird während 5 Tagen unter  Rühren am     Rückfluss    erhitzt, das ausgefallene kristalli  sierte Produkt filtriert und mit Äthanol gewaschen,  wobei das 5-Nitro-2-tert.butylamino-benzophenon in  Form gelber Kristalle vom Smp. 157-158  C erhalten  wird.  



  b) 5-Nitro-2-tert.-butylaminobenzophenonimin  Ein Gemisch von. 2 g     5-Nitro-2-tert.butylaminoben-          zophenon,    15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit einem  geringen Gehalt an Feuchtigkeit) und 20 mg Zinkchlo  rid wird in einem Autoklaven während 3 Tagen bei  einer Temperatur von 110-120  C erhitzt. Der über  schüssige Ammoniak wird abgedampft und der Rück  stand aus Äthanol umkristallisiert, wobei das     5-Nitro-          2-tert.butylaminobenzophenonimin    in Form gelber Kri  stalle vom Smp. 146  C erhalten wird.  



  c)     1-tert.-Butyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-          chinazolinon     Zu einer Lösung von 1,3 g     5-Nitro-2-tert.butylami-          nobenzophenonimin    und 5m1 Triäthylamin in 30m1  Benzol werden 25 ml einer 12%igen Phosgenlösung in  Benzol bei einer Temperatur zwischen 5  C und 20  C  gegeben. Die erhaltene Lösung wird während 15 Minu  ten bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach  im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand  wird zwischen einem aus 50 ml einer wässrigen 0,5 N  Natriumcarbonatlösung und 50 ml Methylenchlorid     zu-          sammengsetztem    flüssigen System verteilt, gefolgt von  einer weiteren Extraktion der wässrigen Phase mit  30 ml Methylenchlorid.

   Die vereinigten     Methylenchlo-          ridlösungen    werden über wasserfreiem Natriumsulfat  getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und  der     Rückstand    aus     Äthylacetat        umkristallisiert,    wobei  das     1-tert.-Butyl-6-nitro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon     in Form leuchtend gelber Nadeln vom     Smp.    206  C er  halten wird.  



  <I>Beispiel 2</I>  Analog dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfah  ren gelangt man durch Umsetzung äquivalenter Men-      gen der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbin  dungen mit Phosgen zu den folgenden     Endverbindun-          gen:     
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    Ausgangsverbindungen <SEP> Endverbindungen
<tb>  a) <SEP> 5-Trifluormethyl- <SEP> 1-Äthyl-6-trifluormethyl  2-äthylamino- <SEP> 4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
<tb>  benzophenonimin <SEP> vom <SEP> Smp.180  <SEP> (Sublimation);
<tb>  b) <SEP> 5-Methoxy- <SEP> 1-Äthyl-6-methoxy-4  2-äthylamino- <SEP> phenyl-2(1H)-chinazolinon
<tb>  benzophenonimin <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 138-142 ;
<tb>  c) <SEP> 4-Chlor-5-methyl- <SEP> 1-Äthyl-6-methyl-7-chlor  2-äthylamino- <SEP> 4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
<tb>  benzophenonimin <SEP> vom <SEP> Smp. <SEP> 185-187 ;

  
<tb>  d) <SEP> 4,5-Dimethyl- <SEP> 1-Äthyl-6-7-dimethyl-4  2-äthylamino- <SEP> phenyl-2(1H)-chinazolinon
<tb>  benzophenonimin <SEP> vom <SEP> Smp.176-180 .       <I>Beispiel 3</I>  In zu den vorhergehenden     Beispielen        analoger        Weise     gelangt man unter Verwendung entsprechender Aus  gangsprodukte zu folgenden Verbindungen:  a)     4-Phenyl-1,6,7-trimethyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 204-206  C.  



  b) 6,7-Dirnethyl-4-phenyl-l-propargyl  2(1H)-chinazolinon;  . Smp. 202-205  C.  



  c)     1-Äthyl-6-nitro-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Kmp. 214-215' C.  



  d)     6-Acetamido-l-isopropyl-          4-phenyl-2(1H)-chinazolinon;     Smp. 278-280  C.  



  e)     6-Cyano-1-isopropyl-4-          phenyl-2(1H)-chinazolinon;     Smp. 125-128  C.  



  f)     1-Äthyl-6-methyl-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 180  C.  



  g)     6-Methylthio-l-äthyl-4-          phenyl-2(1H)-chinazolinon;     Smp. 150-151  C.  



  h)     1-Äthyl-7-methyl-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 160-162  C.  



  i)     1-Äthyl-7-nitro-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 200-203' C.  



  k)     1-Äthyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp.175  C.    1)     1,7-Dimethyl-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 171-172  C.  



  m)     1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 197-198  C.  



  n)     1,7-Dimethyl-4-(p-methoxyphenyl)-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 150-152  C.  



  o)     1,7-Dimethyl-4-(m-trifluormethylphenyl)-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 180-183  C.  



  p)     1,7-Dimethyl-4-(p-methylphenyl)-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 153-155  C.  



  q)     1,7-Dimethyl-4-(p-fluorphenyl)-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 243-246  C.  



  r)     1,7-Dimethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-          2(1H)-chinazolinon;     Smp. 219-220  C.  



  (Kristallisation aus Äthylacetat.)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl- 2(1H)-chinazolinone der Formel I, EMI0003.0040 worin R für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-5 Koh lenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Acetamido oder Trifluormethyl und n für 1 oder 2 ste hen, wobei 1) falls n für 1 steht, R eine andere Bedeutung als Fluor, Chlor oder Brom besitzt und 2) falls n für 2 steht, beide R gleich oder ver schieden sind und für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffato men, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom stehen, R1 Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

Allyl oder Prop- argyl bedeutet, wobei R1 nur dann für Isopropyl steht, wenn n = 1 und R Cyano oder Acetamido be deutet und R2 für Phenyl oder eine Gruppe der Formel II, EMI0003.0051 steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffato men oder Trifluormethyl und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-4. Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, EMI0004.0000 worin R, n, R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Phosgen umsetzt.

Überschuss UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der Formel III mit einem Überschuss von Phosgen umsetzt.