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Publication number: BE563195A
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Description


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   On a trouvé qu'on peut obtenir des nouvelles hydrazones (N-alcoyle-pipéridone)-acyle ayant la formule géné rale I: 
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 où R1 est un alcoyle et R2 un hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur., et R3 un radical aromatique une ou plusieurs fois substitué, ou un radical hétérocylique qui peut également être substitué, en condensant une   N-alcoyle-4-pipéridone   ayant la formule générale II: 
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 où Ri a la signification précitéeavec un dérivé d'hydrazine ayant la formule générale III : 
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 où Y est un atome d'hydrogène ou un radical   -CO-R,   et R2 et R3 ont'la même signification que dans la formule I, avec la restriction qu'Y et R2, doivent avoir des significations différentes, pour obtenir des hydrazones ayant la formule générale IV :

   
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 où R1, R2 et Y ont la signification précitée, et si Y est un atome d'hydrogène on fait réagir des composés de formule IV, avec des dérivés réactifs d'acides carboxyliques aromatiques ou hétérocycliques ayant la formule générale V : 
X - OC- R3 (V) où R3 a la signification précitée et X est un halogène ou un groupe alcoyloxy. 



   Le procédé peut par exemple être réalisé, en chauffant une suspension d'hydrazide d'un acide carboxylique aromatique ou hétérocyclique, de formule III, dans de l'éthanol absolu, avec une solution d'une N-alcoyle-4-pipéridone de formule II, 

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 par exemple la 1-méthyl-4-pipéridone, ou en   acylant   une hydrazone de 1-alcoyle-4-pipéridyle, de formule IV, avec des dérivés d'acide carboxylique, aromatiques ou hétérocycliques, susceptibles de réagir,de formule   V.   



   On a déjà essayé depuis   longtemps   de combattre la tuberculose à l'aide de composés chimiques. A ce titre, il faut citer les composés inorganiques et organiques de l'or, aujourd'hui   aban-   donnés, les sulfones, les thiosemicarbazones, les mercaptotriazinones, les thiohydantoïnes, différents antibiotiques, par exemple la   streptomycine,   l'acide p-amino-salicylique et ses dérivés. 



   On a découvert une nouvelle classe d'agents tuberculostatiques., dans la série des   hydrazides   de l'acide 4-pyridine-   carboxylique.   C'est ainsi que l'hydrazide d'acide   isonicotinique   est un agent tuberculo-statique reconnu., qui présente la plus grande activité de tous les composés utilisés cliniquement jusqu'ici, et utilisés en médecine tant humaine que vétérinaire. 



   On a constaté qu'en utilisant tant des hydrazides de l'acide   isonicotinique   que d'autres agents   tuberculo-statiques,   les bacilles de la tuberculose s'accoutument et deviennent aisément résistants au médicament si celui-ci est administré pendant assez longtemps. C'est pourquoi il est habituel d'alterner'les médicaments, et de ce fait, il est avantageux ae disposer   d'un   grand nombre d'agents   tuberculo-staticues   qui peuvent être bien supportés. 



   Comme on le sait par   la'littérature,   on observe à l'em-   .ploi   d'hydrazide d'acide nicotinique, des réactions secondaires indésirables,, telles que vertiges, surtout chez les personnes-âgées, contractions nerveuses dans les membres, constipation, somnolence, réflexes de tendons trop intenses,   etc..   



   Les nouveaux composés réalisés suivant la présente invention; se caractérisent par différents avantages par rapport aux agents tuberculo-statiques connus.   C'est   ainsi que pour. une-plus 

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 faible toxicité,ils se caractérisent par une absence presque complète de réactions secondaires, et de fortes doses indispensables dans la lutte contre là tuberculose sont bien supportées. 



  Grâce à leur très conne solubilité, dans l'eau, due au radical pipéridyle, ils conviennent spécialement pour des solutions d'infusions et se différencient ainsi des   agents tubercule-statiques   connus. 



  Toutefois, ils peuvent aussi être administrés par voie buccale ou rectale. 



   Comme les constatations pharmacologiques l'ont montré, les valeurs inhibitrices des nouvelles substances obtenues suivant le procédé de la présente invention, ont la même grandeur que   l'hy-   drazide d'acide   isonicotinique   pour différentes souches de bacilles de la tuberculose. Pour différentes souches de bacilles de la tuberculose humaine, on obtient une inhibition complète, pour une dilution de 1 : 16.000.000 et une inhibition partielle même pour une dilution de 1 : 25.000.000. 



   Les nouvelles acyl-hydrazones obtenues suivant le présent   procédé,   sont des   bases, solides   et cristallisables à la température ambiante, qui forment des sels stables avec des acides organiques et inorganiques. Elles sont destinées à être utilisées thérapeutiquement comme agents tuberculo-statiques. 



   Les exemples ci-après décriront, plus en détail, la mise en oeuvre du procédé de   l'invention,   sans pour autant limiter celle-ci; toutes les températures sont données.en degrés centigrades. Les points de fusion sont corrigés. 



  EXEMPLE   1.   
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  Hydrazone de (N-méthyl-4-pipéridone) - isonicotinoyle.'      On mélange goutte à goutte une suspension de   13,7.g   
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 d.'hydrazide d'acide isonicotiniaue, dans 200 cr3 d'éthanol, avec la solution de 11,3 g de N-méthyl-4-pipéridone dans 50 cm3   d'éthanol,   

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 Le mélange   réctionnel   est porté pendant 4 heures à ébullition, sous reflux, puis l'éthanol est évaporé sous une pression réduite.. 



  L'hydrazone de   (N-méthyl-4-pipéridone)-isonicotinoyle   est cristallisée trois fois à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Point de fusion : 174-177 C. 



    EXEMPLE   2. 
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  - Eydrazone de (N-mé.thyl-4-pipéridone)-p-aminqbenzoyle., On mélange, goutte à goutte, une suspension'de 15,1 g d'hydrazide deacide-p-ariinobenzoloue dans 300 cm3 d'cthanol absolu, avec une, solution de 11,3 g de N-métbyl-4-pipéridone dans 50 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est porté pendant 3 heures à ébullition, sous reflux,   puis- l'éthanol   est évaporé à 70 C, sous une pression réduite. Le résidu, partiellement cristallin, est recristallisé à partir de méthanol/éther. L'hydrazone de 
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 (lf-néthyl-4-pipéridone)-p-a:minobenzoyle est hygroscopique et.fond-à 164,5-168,5 C (décomposition). 



  EXEMPLE 3. 
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  Hydra.zone de ïvT-rnéth;rl-.-iéridone -salicoyle. 



  On fait bouillir pendant 2 heures, et sous reflux, le mélange de 7,6 g d'hrdrazide d'acide salicylique, 5,65 g de N-méthyl- 4-pipéridone et 25 cm3 d'une solution néthanolique 2-n. de gaz chlorhydrique, dans 100 cm3 d'éthanol. Après évaporation du solvant, sous pression réduite, le résidu solide est recristallisé' dans un mélange à 95% d'éthanol/éther. Le chlorhydrate d'hydra- 
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 zone de (N-méthyl-4-pipéridone)salicoyle, fond à 201-203 C (décomposition). 



  EXEMPEL 4. 
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  Hydrazone de ('N-méthyl-4-'piperidone) -'p-nitrobenzovie. 



   On mélange la suspension de 18,1 g d'hydrazide de p-nitro   benzoyle   dans 300 cm3   déthanol,   avec   Il,3   g de N-méthyl-4-pipé- 

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 ridone. Le mélange réactionnel est porté pendant 1/3 heure à ébullition, sous reflux, et il se forme une solution limpide de 
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 couleur foncée. On évapore ensuite l'éthanol à 70 C sous pression réduite,, et on recristallise plusieurs fois le résidu à partir de   méthanol.   Point de fusion : 158-162 C (décomposition). 



    EXEMPLE   5. 
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  Hydrazone de 1-(N-méthyl -pipéridone-2-mctlmrl-2-L-bror.zo-benzovle . 



   On   mélange   goutte à goutte là solution de 19,2 g de N-   méthyl-4-pipéridone   dans 10 cm3 d'éthanol absolu, avec 8,0 g de méthyl-hydrazine, dissoute dans 10 cm3 d'éthanol absolu, en maintenant par refroidissement la température entre 20 et 30  , si besoin est à l'aide d'un mélange   glp.ce-sel   de cuisine. On chauffe ensuite le   mélange à-   60-65 C pendant 40 minutes. Après avoir ajouté 25 cm3 de benzène, on distille de Manière azéotropique avec de   l'éthanol,   l'eau alors formée, et la solution est évaporée à 80 C sous pression réduite. Le résidu est distillé sous vide.   L'hydra-   
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 zone de l-(N-méthyl-4-pipéridone)-2-iRéthyle distille à la pression de 11 mm Hg à   98-99 C.   



   On mélange, goutte à goutte, sous refroidissement à la 
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 glace et en agitant bien, une solution de 6,/3 g d'hrdrazone de 1-(N-méthyl-4-pipéridone)-2-lléthjrle et 6,5 cm3 de triéthylamine dans 100 cm 3 de benzène, avec une solution de 10,0 g de- chlorure dep-bromobenzoyle, dans 150 cm3 de benzène. 



   On agite ensuite encore pendant 3 heures, à la   tempé-   rature ambiante, et par filtration on sépare le chlorhydrate de   triéthylamine   précipité. Le filtrat est évaporé à sec, à 70 C, sous une pression réduite, et le résidu cristallin est recristallisé trois fois dans un mélange de benzène et d'éther. Point de fusion : 117 à 121 C. 



    EXEMPLE 6..   
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  Hydrazone de (N-m{thYl-péridone2-isonicotinoYle. On mélange, goutte à goutte, sous refroidissement à la 

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 glace, et en agitant bien, une solution de 1 mole d'hydrazone   de.   
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 (N-méthyl-4-piperidone) et 1 mole de triéthylaraine dans du benzène, avec une solution de 1 mole de chlorure d'acide isonicotinique dans du-benzène. On procède ensuite comme décrit dans l'exemple 5. 
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 Après recristallisation dans un mélange d-éthanol-éther, lehydrazone de (N-méthyl-4-pipéridone)-isonicotinoyle, fond à 171,.-l'i7 C. 



    REVENDICATIONS   
1. Procédé de préparation de nouvelles hydrazones de (N-alcoyl-4-pipéridone)-acyle ayant la formule générale I : 
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 où R1 est un alcoyle et R2 un hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R3 un radical aromatique, une ou plusieurs fois substitue ou un radical hétérocyclique, qui peut également être substitué,, caractérisé en ce que la N-alcoyl-4-pipéridone ayant la formule générale II: 
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 où R1 a la signification précitée,  est condensée avec un dérivé d'hydrazine ayant la formule générale   III :   
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Claims

où Y est un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R3, et R2 et R ont la même signification que dans formule I, avec la restriction que Y et -R2 doivent avoir des significations différentes, pour former des hydrazones ayant la formule générale IV, <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 où R1, R2 et Y ont la signification précitée, et dans le cas où Y est un atome d'hydrogène, on fait réagir des composés de formule générale IV avec'des dérivés réactifs d'acides carboxyliques., EMI9.2 aromatiques ox ."téreoycliques ayant la formule générale V, X CO- R3 (V) où R3 a la signification précitée et X est un halogène ou un groupe alcoyloxy, 2.

A titre de produits industriels nouveaux, les hydra- EMI9.3 zones de (N-alcoyl-4-pipéridone)-acyles, correspondant à la formule I indiquée ci-dessus.