CH505804A - Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes - Google Patents

Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes

Info

Publication number
CH505804A
CH505804A CH499270A CH499270A CH505804A CH 505804 A CH505804 A CH 505804A CH 499270 A CH499270 A CH 499270A CH 499270 A CH499270 A CH 499270A CH 505804 A CH505804 A CH 505804A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
methyl
triene
oxo
estra
Prior art date
Application number
CH499270A
Other languages
English (en)
Inventor
Nedelec Lucien
Gasc Jean-Claude
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH505804A publication Critical patent/CH505804A/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B27/00—Photographic printing apparatus
    • G03B27/32—Projection printing apparatus, e.g. enlarger, copying camera
    • G03B27/52—Details
    • G03B27/62—Holders for the original

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes    La     présente    invention a pour objet un     procédé    de  préparation des 3-oxo 12-méthyl estra-4,9,11-triènes de  formule générale I  
EMI0001.0002     
    dans     laquelle    R3 représente un     radical    alcoyle compor  tant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste     hydro-          carboné    non saturé     comportant    de 2 à 4 atomes de  carbone.  



  Les produits de formule générale I sont dotés de  propriétés     pharmacologiques        intéressantes.    Ils possèdent  notamment une action antiandrogène importante.  



  Ils se distinguent donc très nettement par leurs pro  priétés pharmacologiques des 3-oxo estra-4,9,11-triènes  déjà décrits. On connaissait, en particulier par la publi  cation Th. Feyel Cabannes [Annales d'Endocrinologie,  26, 95 (1965)] et par la publication Velluz et Coll., C.R.  Ac. Sci., 264 (1967) 1396, la haute activité androgène  et     anabolisante    de     ce    type de composés. En particulier,  le dérivé 17a-méthylé s'est révélé être le composé andro  gène et     anabolisant    le plus actif connu.

   En outre, les  composés à chaîne latérale non     saturée    comme le com  posé 17a-éthynylé ou le composé 17a-chloroéthynylé se  sont révélés être progestomimétiques ou inhibiteurs hy  pophysaires sans manifester d'effet estrogène alors que  le dérivé 17a-vinylé possède une activité androgène et       anabolisante    (voir le brevet américain N  3257278).  



  Les 3-oxo estra-4,9,11-triènes forment donc une fa  mille de composés doués de fortes propriétés androgènes    ou progestomimétiques. Leur effet estrogène est inexis  tant aux doses usuelles.  



       L'introduction    d'un radical méthyle en position 12  dans une telle molécule a donc entraîné un     changement     profond des propriétés pharmacologiques de la molé  cule.  



  Ce substituant a provoqué, d'une part,     1a    disparition  des propriétés androgènes ou progestomimétiques de la  molécule, et,     d'autre    part, l'apparition de propriétés  estrogènes marquées mises en évidence soit par des tests  d'estrogénie, soit par la manifestation sur l'animal mâle  de propriétés antiandrogènes.  



  Cette apparition de propriétés estrogènes par simple  insertion d'un méthyle en 12, est, en outre, inattendue,  car l'insertion d'un méthyle en d'autres positions (1 ou 6  ou 7 par exemple)     entraîne    soit l'exaltation, soit une  atténuation relative, des propriétés androgènes.  



  Parmi les produits répondant à la formule générale  I, les composés suivants présentent un intérêt particu  lier  
EMI0001.0020     
  
     Le procédé de préparation des composés de formule  1 est caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo     12-mé-          thyl    17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène à l'action d'un agent  de blocage de la fonction cétone en 3, fait réagir le dé  rivé 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triénique résul  tant avec un agent d'oxydation, soumet le dérivé     12-mé-          thyl    17-oxo estra-4,9,11-triénique formé, dont la fonction  cétone en 3 est bloquée, à l'action d'un dérivé organo  métallique où le radical organe, est représenté par R.., ce  qui conduit au 12-méthyl 17α

  -R3 17ss-hydroxy estra-4,9,       11-triène    correspondant, dont on libère par hydrolyse  acide le groupe cétone en 3 et isole le     3-oxo        12-méthyl         17α-R3 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène cherché. On peut  ensuite, le cas échéant, soumettre le composé obtenu à  l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification et  obtenir ainsi le dérivé 17ss-estérifié ou éthérifié corres  pondant.  



  Le procédé de l'invention peut être exécuté avanta  geusement dans les conditions suivantes  
EMI0002.0000     
  
    - <SEP> l'agent <SEP> de <SEP> blocage <SEP> est <SEP> l'hydroxylamine <SEP> ou <SEP> un <SEP> dérivé
<tb>  d'alcoyle <SEP> inférieur <SEP> de <SEP> celle-ci, <SEP> de <SEP> formule <SEP> R40NH2
<tb>  dans <SEP> laquelle <SEP> R4 <SEP> représente <SEP> un <SEP> radical <SEP> alcoyle <SEP> infé  rieur, <SEP> ces <SEP> composés <SEP> pouvant <SEP> être <SEP> employés <SEP> sous <SEP> forme
<tb>  de <SEP> sels <SEP> d'addition <SEP> avec <SEP> des <SEP> acides <SEP> minéraux <SEP> forts, <SEP> tels
<tb>  que <SEP> l'acide <SEP> chlorhydrique;

  
<tb>  - <SEP> l'agent <SEP> de <SEP> blocage <SEP> est <SEP> un <SEP> alcoylèneglycol, <SEP> de <SEP> formule
<tb>  HO-(CH2)n-OH, <SEP> où <SEP> n <SEP> signifie <SEP> le <SEP> nombre <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> 4 <SEP> ;
<tb>  - <SEP> l'agent <SEP> d'oxydation <SEP> est <SEP> une <SEP> cétone <SEP> qui <SEP> agit, <SEP> selon <SEP> la
<tb>  méthode <SEP> d'Oppenauer, <SEP> par <SEP> double <SEP> échange <SEP> des <SEP> fonc  tions, <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'un <SEP> alcoolate <SEP> d'aluminium, <SEP> tel
<tb>  que <SEP> la <SEP> cyclohexanone <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'isopropylate
<tb>  d'aluminium <SEP> ;

  
<tb>  - <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> organométallique <SEP> est <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'al  coylmagnésium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'alcényl  magnésium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> halogénure <SEP> d'alcynylmagné  sium <SEP> ou <SEP> zinc, <SEP> un <SEP> alcoyllithium <SEP> ou <SEP> un <SEP> alcynyl <SEP> métal
<tb>  alcalin;
<tb>  - <SEP> l'hydrolyse <SEP> acide <SEP> est <SEP> effectuée <SEP> au <SEP> moyen <SEP> d'un <SEP> acide
<tb>  minéral <SEP> ou <SEP> organique.

         Le produit de départ, le 3-oxo 12-méthyl     17(ss-hy-          droxy    estra-4,9,11-triène, peut être préparé en faisant  réagir un halogénure de méthylmagnésium sur le 3-oxo  17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène (décrit dans le brevet  français No 1380414), en présence d'un halogénure cui  vreux pour former le 3-oxo 12-&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy  estra-5(10),9(11)-diène que l'on déshydrogène au moyen  d'une dihalogéno dicyanobenzoquinone au sein d'un sol  vant     inerte.     



  On décrira ci-dessous plus en détail la préparation  du produit de     départ    (stades A et B).  



  Stade A  3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy     estra-S(10),9(11)-          diène     On introduit 0,94 g de chlorure cuivreux dans  300 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique de bromure  de méthylmagnésium 0,8 N et 300 cm3 de     tétrahydro-          furan,    amène la température à -20 C, sous atmosphère  d'azote, et ajoute 15 g de 3-oxo 17ss-hydroxy     estra-4,9,11-          triène    (décrit dans le brevet français No 1380414) ; on  agite pendant deux heures à 00 C environ et ajoute un  litre d'acide chlorhydrique N ;

   on extrait au chlorure de  méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à  neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de sodium  et     évapore    à sec, on recueille 18 g de produit brut que  l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, élution  au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1), évaporation  à sec de l'éluat, puis cristallisation dans l'éther, on ob  tient 8,28 g de 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy estra-5  (10),9(l 1)-diène.  



  Le produit se présente sous forme d'aiguilles incolo  res, solubles dans la plupart des     solvants    organiques et  insolubles dans l'eau, F = 1550 C.  
EMI0002.0013     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Stade B  3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène  On dissout 7,8g de 3-oxo 12&alpha;-méthyl 17ss-hydroxy  estra-5(10),9(11)-diène dans 390 cm3 de benzène sous  agitation, ajoute 10g de dichloro dicyanobenzoquinone  et agite à température ambiante, sous azote, pendant  trois heures trente minutes, on filtre, lave le filtrat avec  une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 N,  puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec  sous vide, on recueille 3,721 g de composé 12-méthyl  triénique brut.  



  Par traitement du précipité par le mélange de 0,5 litre  de soude 5 N et de 0,5 litre de solution de thiosulfate de  sodium 0,1 N et     extraction    au benzène, on recueille en  outre un 2e jet de 0,407 g de dérivé 12-méthylé.  



  On purifie le produit par chromatographie sur gel de  silice, élution au mélange benzène-acétate d'éthyle (1-1),  évaporation à sec puis empâtage du résidu sec dans  l'éther isopropylique ; on obtient le 3-oxo 12-méthyl  17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène fondant à 145e C.  



  Ce composé se présente sous forme d'un produit  incolore, soluble dans l'acétone, le benzène et le chloro  forme; il est peu soluble dans l'alcool et l'éther; il est  insoluble dans l'eau.  
EMI0002.0015     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  <I>Exemple l:</I>  3-oxo 12,17&alpha;-dinaéthyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène  Stade A  3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy     estra-4,9,11-          triène       On dissout 8,3 g de 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène (décrit ci-dessus) dans 220 cm3 d'étha  nol, ajoute une solution de 24,5 g d'acétate de     sodium     et 11,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 115 cm3  d'eau et porte au reflux pendant deux heures sous agita  tion et sous     azote;    après refroidissement, on verse le mé  lange réactionnel dans l'eau glacée, agite pendant trente  minutes, filtre, lave le précipité à l'eau et sèche à     60o    C ;

    on obtient 8,6 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy       estra-4,9,11-triène,    sous forme de cristaux jaune pâle,  solubles dans l'éthanol et le chloroforme, insolubles     dans          l'eau,    fondant à     120o-1300    C.  



  Le composé obtenu est un mélange     d'oximes        syn     et     anti.     
EMI0002.0028     
  
     
EMI0003.0000     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la     littérature.     



  Stade B  3-oximino 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène  On dissout 6,8 g de 3-oximino 12-méthyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène dans 1 litre de toluène et 130 cm3 de  cyclohexanone, au reflux, sous agitation et sous azote,  chasse 20 cm3 de solvant et ajoute une solution de 30 g  d'isopropylate d'aluminium dans 2 litres de toluène, tout  en distillant 2 litres de solvant; on ajoute 200 cm3  d'eau, puis entraîne à la vapeur l'excès de cyclohexanone  pendant une heure trente minutes<B>;</B> après refroidissement  du mélange, on ajoute 200 cm3 de chlorure de méthy  lène,     filtre    l'alumine et lave le filtre au chlorure de  méthylène ; on lave la phase organique à l'eau, réextrait  la phase aqueuse au chlorure de méthylène et évapore à  sec les phases     organiques    réunies;

   on chromatographie  le résidu sur gel de silice, élue au chloroforme à 20 %  d'acétone et obtient 4 g de 3-oximino 12-méthyl 17-oxo  estra-4,9,11-triène, sous forme de cristaux orangés, solu  bles dans l'alcool et le chloroforme, insolubles dans  l'eau, fondant à     2100-2201,    C.  
EMI0003.0005     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit     dans    la littérature.  



  Stade C  3-oximino 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy     estra-          4,9,11-triène     Dans 650 cm3 d'une solution éthérée de bromure de  méthylmagnésium 2 M, sous agitation et sous azote, on  ajoute une solution de 3,7 g de 3-oximino 12-méthyl  17-oxo estra-4,9,11-triène dans 225 cm3 de benzène et  porte au reflux pendant deux heures; près refroidisse  ment, on ajoute 1 litre de solution aqueuse saturée de  chlorure d'ammonium, décante et réextrait la phase  aqueuse à l'acétate d'éthyle, on lave les phases organi  ques à l'eau, sèche et évapore à sec<B>;</B> on chromatographie  le résidu sur gel de silice et élue au chloroforme à 20 %  d'acétone;

   on obtient 3,3 g de 3-oximino     12,17&alpha;-dimé-          thyl    17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène, sous forme de  cristaux jaunes, solubles dans l'alcool, insolubles dans  l'eau, fondant à     230o    C environ.

    
EMI0003.0012     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la     littérature.       Stade D  3-oxo 12,17&alpha;-diméthyl 17ss-hydroxy     estra-4,9,11-          triène     On introduit 3,1 g de 3-oximino 12,17&alpha;-diméthyl     17ss-          hydroxy    estra-4,9,11-triène, sous agitation et sous azote,  dans un mélange de 120 cm3 d'acide acétique, 120 cm3  d'eau et 12 cm3 d'acide pyruvique et porte au reflux pen  dant une heure; après refroidissement, on verse le mé  lange réactionnel dans un mélange de 1,5     litre    d'eau,  200 g de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'éther; on  décante la phase organique et lave à l'eau jusqu'à neu  tralité des eaux de lavage;

   on réextrait la phase aqueuse  à l'acétate     d'éthyle    et évapore à sec les phases organiques  réunies; on dissout le résidu dans le chlorure de méthy  lène à 20     0/a    d'éther, passe la solution sur une colonne  de gel de silice et élue au chlorure de méthylène à 15 %  d'éther, on obtient 1,9 g de 3-oxo 12,17&alpha;-diméthyl     17ss-          hydroxy    estra-4,9,-11-triène, fondant à 156  C, /&alpha;/20 D =  -1400   20 (c = 1 %, chloroforme).  



  Ce produit est soluble dans l'alcool et le chloro  forme; il est insoluble dans l'eau.  
EMI0003.0023     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.    <I>Exemple 11:</I>  3-oxo 12-méthyl 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène  Stade A  3-oximino 12-méthyl 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène       Dans    une solution de 30 g de     terbutylate    de potas  sium dans 600     cm3    de     tétrahydrofuran,    refroidie à     -I-    50,      -E- 10e C, on fait passer un courant d'acétylène pendant  une heure quinze minutes ;

   on ajoute 5,4 g de 3-oximino  12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triène (décrit à l'exem  ple I), en solution dans 120 cm3 de tétrahydrofuran et  continue le     barbotage    d'acétylène pendant une heure  trente minutes ; on ajoute 600 cm3 de solution aqueuse       saturée    de chlorure de sodium, décante la phase organi  que, réextrait la phase aqueuse, lave les phases organi  ques réunies à l'eau, sèche et évapore à sec<B>,</B> on     recueille     5,7 g de     produit    brut que l'on purifie par chromatogra  phie sur gel de silice et élution au mélange     chloroforme-          acétone    (8-2) ;

   on obtient 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl  17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène qu'on utilise  tel quel dans le     stade    suivant.  
EMI0004.0007     
  
     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.         Stade    B  3-oxo 12-méthyl 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy     estra-          4,9,11-triène       On introduit 2,2 g de 3-oximino 12-méthyl     17&alpha;-éthy-          nyl    17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène dans un mélange de  90 cm3 d'eau, 90 cm3 d'acide acétique et 9 cm3 d'acide  pyruvique et porte au reflux pendant une heure;

   on ra  mène le mélange réactionnel à la     température    ambiante,  neutralise par du     bicarbonate    de     sodium    et extrait à       l'acétate    d'éthyle ; on lave la phase organique avec une       solution    aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis  à l'eau, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle,  sèche les phases     organiques        réunies    et     évapore    à sec ; on       recueille    1,74 g de produit brut que l'on purifie par chro  matographie sur gel de silice, élution au chlorure de  méthylène et recristallisation dans l'éthanol ;

   on obtient  702 mg de 3-oxo, 12-méthyl 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy  estra-4,9,11-triène, fondant à 1880C , puis à 2150C,  /&alpha;/D 20 = -39  (c=0,47%, chloroforme).  



  Le produit est soluble dans l'alcool et insoluble dans  l'eau.  
EMI0004.0022     
  
    Analyse: <SEP> C21H2402 <SEP> = <SEP> 308,42
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,78 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,84
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> % <SEP> 81,7 <SEP> H <SEP> % <SEP> 7,5
<tb>  Spectre <SEP> I.R.
<tb>  présence <SEP> de <SEP> OH <SEP> à <SEP> 3 <SEP> <B>590-</B> <SEP> -1
<tb>  présence <SEP> de <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> à <SEP> 3 <SEP> 293 <SEP> cm-1
<tb>  présence <SEP> de <SEP> C <SEP> = <SEP> O <SEP> complexe <SEP> à <SEP> <B>1659, <SEP> 1651</B> <SEP> et
<tb>  1643 <SEP> cm-1
<tb>  présence <SEP> de <SEP> C <SEP> = <SEP> C <SEP> à <SEP> 1602 <SEP> et <SEP> 1568 <SEP> cm-l.
<tb>  Spectre <SEP> U.V. <SEP> (éthanol)
<tb>  max.

   <SEP> à <SEP> 355 <SEP> mil <SEP> e <SEP> = <SEP> 30 <SEP> 400       Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la     littérature.     



  Ainsi qu'il a été     indiqué    plus haut, les nouveaux  3-oxo 12-méthyl estra-4,9,11-triènes, de formule géné  rale I, sont dotés de propriétés pharmacologiques inté  ressantes. Ils possèdent notamment une action     antiandro-          gène    importante.  



  Ils peuvent être utilisés pour le traitement de l'adé  nome prostatique, du cancer de la prostate, de     l'hyper-          androgénie,    de l'acné, de l'hirsutisme.  



  Ils peuvent être     utilisés    par voie buccale, perlinguale.  transcutanée, rectale et topique.  



  Ils peuvent se présenter sous forme de solutions ou  de suspensions injectables,     conditionnées    en ampoules,  en flacons à prises multiples, de comprimés, de compri  més enrobés, de comprimés     sublinguaux,    de suppositoi  res, de crèmes et de pommades.  



  La     posologie    utile s'échelonne généralement entre  10 mg et 500 mg par jour chez l'adulte, en fonction de  la voie d'administration.  



  Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou  suspensions     injectables,        comprimés,    comprimés enrobés.  comprimés sublinguaux,     suppositoires,    crèmes et pom  mades peuvent être préparées selon les     procédés    usuels.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation des 3-oxo 12-méthyl estra- 4,9,11-triènes de formule générale EMI0004.0039 dans laquelle R3 représente un radical alcoyle compor tant de 1 à 4 atomes de carbone ou un reste hydro- carboné non saturé comportant de 2 à 4 atomes de car bone, caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo 12-mé- thyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène à l'action d'un agent de blocage de la fonction cétone en 3, fait réagir le dé rivé 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,
    11-triénique résul tant avec un agent d'oxydation, soumet le dérivé 12- méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triénique formé, dont la fonc tion cétone en 3 est bloquée, à l'action d'un dérivé or ganométallique où le radical organo est représenté par R3, ce qui conduit au 12-méthyl 17&alpha;-R3-17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène correspondant dont on libère, par hy drolyse acide, le groupe cétone en 3 et isole le 3-oxo 12-méthyl 17&alpha;-R3-17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène cher ché. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet un 3-oxo 12-méthyl 17&alpha;-R-17ss-hy- droxy estra-4,9,11-triène à l'action d'un agent d'estérifi cation et obtient le dérivé 17ss-estérifié correspondant. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra- 4,9,11-triène à l'action d'un agent d'éthérification et isole le dérivé 17(3-éthérifié correspondant. 3.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on oxyde l'hydroxyle en 17 du 3-oxo 12-méthyl 17ss-hydroxy estra-4,9,11-triène, en fonction cétone, après blocage préalable de la fonction cétone en 3, soumet le dérivé 12-méthyl 17-oxo estra-4,9,11-triénique dont la fonction cétone en 3 est bloquée à l'action d'un dérivé organométallique alcoylant pour former un 12-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-alcoyl estra-4,9,11-triène dont la fonc tion cétone en position 3 est bloquée et libère par hydro lyse ou échange fonctionnel la fonction cétone en 3. 4.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent de blocage est l'hydroxylamine ou un dérivé d'alcoyle inférieur de celle-ci, de formule R4ONH2, , dans laquelle R,4 représente un radical alcoyle inférieur, ces composés pouvant être employés sous forme de sels d'addition avec des acides minéraux forts. 5. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent de blocage est un alcoylène glycol, de for mule HO-(CH2)n-OH, où n signifie le nombre 2, 3 ou 4.
    6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est une cétone qui agit, par dou ble échange des fonctions, en présence d'un alcoolate d'aluminium. 7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé organométallique est un halogénure d'al- coylmagnésium ou zinc, un halogénure d'alcénylmagné- sium ou zinc, un halogénure d'alcynylmagnésium ou zinc, un alcoyllithium, ou un alcynyl métal alcalin.
CH499270A 1967-12-12 1968-12-10 Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes CH505804A (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR131869A FR6684M (fr) 1967-12-12 1967-12-12 Nouveau médicament notamment pour le traitement de l’hyperandrogénie.
CH1848168A CH500181A (fr) 1967-12-12 1968-12-10 Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH505804A true CH505804A (fr) 1971-04-15

Family

ID=8643086

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH499270A CH505804A (fr) 1967-12-12 1968-12-10 Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes
CH1848168A CH500181A (fr) 1967-12-12 1968-12-10 Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1848168A CH500181A (fr) 1967-12-12 1968-12-10 Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes

Country Status (6)

Country Link
CH (2) CH505804A (fr)
DK (1) DK121554B (fr)
FR (2) FR6684M (fr)
GB (1) GB1202757A (fr)
IL (1) IL31254A (fr)
NL (1) NL6817702A (fr)

Also Published As

Publication number Publication date
IL31254A0 (en) 1969-02-27
FR6684M (fr) 1969-03-17
DE1814304B2 (de) 1977-06-08
DK121554B (da) 1971-11-01
NL6817702A (fr) 1969-06-16
IL31254A (en) 1973-05-31
CH500181A (fr) 1970-12-15
FR309F (fr) 1970-04-20
DE1814304A1 (de) 1969-06-19
GB1202757A (en) 1970-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0308345B1 (fr) Nouveaux stéroides comportant un cycle spirannique à 3, 4 ou 6 chaînons en position 17, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH633811A5 (fr) Derives steroides 4,9-dieniques 11beta-substitues, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
JPS61172896A (ja) 一定ステロイド類、殊にプロリゲストンおよび関連化合物製造中間体の新規製法、並びに該方法により形成された新規中間体
FR2569408A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0101659B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amino-14 stéroides, procédé pour leur préparation, et application en thérapeutique
CA1140110A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;androst-4-ene
CA1203234A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DICHLORES DE LA SERIE 16.alpha.-METHYL PREGNANE
US2275790A (en) Aldehydes of the saturated and unsaturated pregnane-series and process of making same
EP0101383B1 (fr) Dérivés d&#39;amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation
EP0443957B1 (fr) Nouveaux produits stéroides comportant un radical spiro en position 17, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH505804A (fr) Procédé de préparation de nouveaux 3-oxo 12-méthyl estratriènes
EP0003090B1 (fr) Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1096372A (fr) Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides
CA1146531A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides
EP0087359A2 (fr) Nouveau réactif de nitrométhylation, son application à la préparation de composés nitrométhylénés et de certains de leurs dérivés et les composés nouveaux obtenus
CH641814A5 (fr) Derives acetyleniques de l&#39;androst-4-ene, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.
EP0059146B1 (fr) Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation
CA1072540A (fr) Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroides
CH629823A5 (fr) Derives steroides substitues en 11beta et leur procede de preparation.
CH633714A5 (fr) Derives 17alpha-acetyleniques de l&#39;androst 4-ene, procede de prepararation et compositions pharmaceutiques.
MC1121A1 (fr) Nouveaux d-homosteroides
EP0237397B1 (fr) Nouveaux stéroîdes 9(11) saturés substitués en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
US3325536A (en) C-norpregnanes
CH646983A5 (fr) Derives acetyleniques chlores de l&#39;androst-4-ene, leur preparation et medicaments les renfermant.
CH498867A (fr) Procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés substitués par un atome d&#39;oxygène endocyclique

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased