CH507274A

CH507274A - Verfahren zur Herstellung von N1-(p-Aminobenzolsulfonyl)-N3-(4,5-dimethyloxazolyl-(2))-guanidin

Info

Publication number: CH507274A
Application number: CH206269A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Loop; Horst Dr Baganz; Nat Kohlmann Friedr-Wilhel Rer; Nat Schultze Hans Dr Rer
Original assignee: Nordmark Werke Gmbh
Priority date: 1969-02-11
Filing date: 1969-02-11
Publication date: 1971-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung von N'-[p-Aminobenzolsulfonyl]- -N- [4,5-dimethyloxazolyl-(2) 1-guanidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N- -Aminobenzolsulfonyl]-N3-[4,5-di- methyloxazolyl-(2)]-guanidin der Formel I
EMI1.1

Das erfindungsgemässe N1-[p-AminobenzolsullonyU- -N'-[4s5-dimethyloxazolyl-(2)]-guanidin der Formel I wird dadurch hergestellt, dass man ein Nt-Benzolsulfo- nyl-N3-cyan-guanidin der Formel II
EMI1.2
worin X die Aminogruppe oder ein in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist, mit Acetoin umsetzt und anschliessend, falls X ein in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist, diesen in bekannter Weise in die Aminogruppe überführt.

Zur Herstellung der Substanz der Formel 1 werden die N'-Benzolsulfonyl-N3-cyanguanidine der Formel II mit Acetoin in Wasser, in polaren Lösungsmitteln oder in Mischungen aus Wasser und polaren Lösungsmitteln in Gegenwart von Säuren erwärmt. Die Säurekonzentration kann zwischen weiten Grenzen schwanken. Der pH.

Wert der Reaktionsmischungen soll nicht über 3,5 liegen, da dann die Reaktionsgeschwindigkeit zu gering wird. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 400C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen.

Die Trennung der Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung ist wegen ihrer schweren Löslichkeit in den benutzten Lösungsmitteln einfach. Entweder scheiden sie sich während der Reaktion bereits in kristalliner Form ab oder das Auskristallisieren erfolgt beim Abkühlen oder beim anschliessenden Verdünnen mit Wasser.

Der in Formel II genannte Substituent X ist entweder durch Verseifung oder durch Reduktion in die Amino-Gruppe zu überführen. Bevorzugt wird für X eine Acylamido-Gruppe, z.B. der Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl-Rest. vorzugsweise der Acetyl-Rest, oder ein Carboxyamidorest, insbesondere Carb-niederalkoxy-amidorest, wie der Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Propoxycarbonyl-Rest. Andere Acylreste sind aus der Peptid-Chemie als Schutzgruppen für die Aminogruppe bekannt. Der bevorzugte Acylrest ist der Acetylrest.

Durch Reduktion in die Amino-Gruppe überführbare Reste sind die Azogruppe und insbesondere die Nitrogruppe. Die Reduktion geschieht mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, z.B. Raney-Nikkel.

Das erfindungsgemässe N'-[p-Aminobenzolsulfonyl] -N3-[4,5-dimethyloxazolyl-(2)]-guanidin der Formel list bisher unbekannt und hat ausgezeichnete chemotherapeutische, insbesondere bakteriostatische Eigenschaften.

Wie die Tabelle 1 zeigt, wird die Substanz sehr wenig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, weshalb sie insbesondere zur Bekämpfung von Infektionen des Magen Darm-Traktes Verwendung findet.

TABELLE 1
Vergleich der Blutspiegel der weissen Maus nach einmaliger oraler Gabe von 1000 mg/kg N'-[p-Aminobenzolsulfonyl]-N -[4,5-dimethyloxazolyl-(2)]-guanidin und 2 -[p-Aminobenzolsulfonylamino]-4,5-dimethyloxazol.

p 1 Std. 2Std. 4Std. 4 Std. 8 Std. nach Gabe Präparat des mg % mg % mg % mg % Präparates 2-[p-Aminobenzolsulfonylamino]-4,5- 41.0 43.0 36,5 32,6 -dimethyloxazol Nl-[p-Aminobenzol- sulfonyl] -N1-[45 - -dimethyloxazolyl- 2,1 3,5 1,6 0,7 -(2)]-guanidin
Die Blutkonzentration der neuen Substanz N'-[p- -Aminobenzolsulfonyl]-N -[4,5-dimethyloxazolyl - (2)3 -guanidin ist sehr klein, verglichen mit der unter den gleichen Bedingungen mit dem 2-[p-Aminobenzolsul fonylam ino]-4,5-dimethyloxazol erhaltenen, das als gut resorbierbares Chemotherapeutikum bekannt ist. Entsprechend niedrig sind die Konzentrationen der neuen Substanz in Organen.

Die Untersuchung der Ausscheidung ergibt beim N' -[p-Aminobenzolsulfonyl] - N 3-[4,5-dimethyloxazolyl-(2)]- -guanidin, dass im gesammelten Kot der Tiere 80%, im gesammelten Harn dagegen nur 2,5-4,5% der Gesamtdosis wiedergefunden werden. Demgegenüber wird unter den gleichen Bedingungen mit dem 2-[p-Aminobenzolsul fonylamino]-4,5-dimethyloxazol im Harn 80% und mehr der applizierten Dosis ausgeschieden. Das als intestinales Chemotherapeutikum bekannte Sulfaguanidin wird nach POTH, (Texas Reports on Biol. and Med. 4, 68 [1946]) zu 50ck mit dem Harn ausgeschieden.

Aus diesen Ergebnissen folgt, dass das neue N1-[p- -Aminobenzolsulfonyl]-N -[4,5-dimethyloxazolyl-(2)]-gua- nidin praktisch nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird.

In der Tabelle 2 wird die chemotherapeutische Wirkung des N1-[p.Aminobenzolsulfonyl].N'. [4,5-dimethyl- oxazolyl-(2)]-guanidins im Intestinaltrakt mit der des bekannten Sulfaguanidins und des bekannten 2-[p-Ami- nobenzolsulfonylamino]-4,5-dimethyloxazols verglichen.

TABELLE 2
Vergleich der chemotherapeutischen Wirkung (Bakteriostase) im Intestinaltrakt der weissen Maus,
In den der Tabelle 7 zugrunde liegenden Versuchen wurde die Wirkung der Substanz auf die Coli-Bakterien des Darms geprüft. Man bestimmte an jedem Versuchstier in einer abgewogenen Kotmenge die Zahl der Colibakterien vor und nach 6 Stunden nach Gabe der Substanzen. In der Tabelle 2 bedeutet Bakteriostase eine starke Reduzierung, eine unsichere Wirkung eine geringe Reduzierung und Unwirksamkeit keine Reduzierung der Zahl der Coli-Bakterien nach Gabe der Medikamente.

Man erkennt aus der Tabelle 2, dass das neue N'-[p .Aminobenzolsulfonyl].N3.[4,5.dimethyloxazolyl-(2)]-gua- nidin chemotherapeutisch wesentlich wirksamer ist als das bekannte Sulfaguanidin. Es ist im Magen-Darm Trakt ebenfalls wirksamer als das chemotherapeutisch gut wirksame 2-[p-Aminobenzol-sulfonylamino]-4,5-di- methyloxazol, weil das letztere zu stark resorbiert wird.

Das neue Produkt der Formel I soll als intestinales Chemotherapeutikum verwendet werden.

Beispiel I
N [p-Aminobenzolsulfonyl]-N -[4,5-dimethyloxazo- lyl-(2)]-guanidin.

23,9 g (0,1 Mol) NÚ-[p-Aminobenzolsulfonyl]-N -cyan- guanidin, 13,2 g (0,15 Mol) Acetoin,
25 ccm konz. Salzsäure, 120 ccm Wasser + 120 ccm Methanol.

Man verrührt die Ausgangsstoffe in dem Methanol Wasser-Gemisch und lässt zu der Suspension bei 400C die Salzsäure zutropfen. Nach 30 Min. erhält man eine klare Lösung, die man noch eine Stunde auf 400C hält.

Dann wird im Vakuum das Methanol abdestilliert, die zurückbleibende Lösung mit Aktivkohle behandelt und unter kräftigem Rühren mit 1 0%iger Natronlauge schnell auf pH 11 gebracht. Die zuerst entstehende Fällung wird bei pH 11 wieder gelöst. Man behandelt mit Aktivkohle und bringt unter Rühren und Kühlen mit Eisessig : Was- ser 1:1 auf pH 7, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.

Zur Reinigung wird aus dem 1 Sfachen einer Mischung Aceton . Wasser 9 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene N1-[p- Aminobenzolsulfonyl] - N3-[4,5 - dimethyloxazolyl .(2)].guanidin bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 233-2360C.

Beispiel 2
NÚ-[p-Aminobenzolsulfonyl]-N -[4,5-dimethyloxazo- lyl-(2)] -guanidin.

28,1 g (0,1 Mol) NÚ-[p-Acetaminobenzolsulfonyl]-N - -cyanguanidin und 13,2 g (0,15 Mol) Acetoin werden in einer Mischung aus 120 ccm Wasser und 120 ccm Me thanol unter Rühren bei 550C vermischt. Man tropft Präparat Zahl der % % %
Versuchstiere Dosis p. o. Bakteriostase unsichere Unwirksam
Wirkg. keit Sulfaguanidin 29 1000 mg/kg 24,1 3,4 72.4 2-[p-Aminobenzolsulfonylamino]-4,5- 30 250 mg/kg 16,5 27,5 56.6 -dimethyloxazol N1-[p-Aminobenzolsulfonyl]-N3-[4,5- 29 250 mg/kg 48,2 24.1 27.5 -dimethyloxazolyl-(2)]-guanidin unter Rühren 34 ccm 36%ige Salzsäure hinzu. Nach 10 Minuten erhält man eine klare Lösung, die man weitere 15 Minuten auf 550C hält. Man kühlt ab, verdampft das Methanol, verdünnt mit demselben Volumen Wasser und behandelt mit Aktivkohle.

Dann bringt man schnell unter gutem Durchrühren mit Natronlauge auf pH 11-12, wobei eine klare Lösung entsteht. Man behandelt nochmals mit Aktivkohle unter Rühren und bringt mit einer Mischung aus Eisessig und Wasser 1 :1 und Kühlung auf pH 4. Dabei scheidet sich das Reaktionsprodukt als voluminöse Fällung ab. Die abgesaugte u. mit Wasser gewaschene Fällung wird mit 150 ccm 10%iger Natronlauge verrührt, wobei unter Eiskühlung das Natrium-Salz des N1-[p-Acetaminobenzolsulfonyl]-N3 - [4,5-dimethyloxazolyl-(2)]-guanidins auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit 20%iger Kochsalzlösung, verrührt den feuchten Filterkuchen in 500 ccm Wasser und bringt mit Salzsäure auf pH 7.

Dabei wird das N1-[p-Acetaminobenzolsulfo nyl].N3.[4,5.dimethyloxazolyl.(2)].guanidin in farblosen Kristallen, die zwischen 241-2440C schmelzen, abgeschieden. Zur Abspaltung der Acetylgruppe wird in
150 ccm 10%iger Natronlauge 30 Min. am Rückfluss ge kocht. Man verdünnt mit 150 ccm siedenden Wassers, filtriert von mechanischen Verunreinigungen ab und bringt mit Säure auf pH 7. Man erhält das N1-[p-Amino- benzolsulfonyl]-N3-[4,5-dimethyloxazolyl-(2)]-guanidin in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 235-2370C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von N'-[p-Aminobenzol sulfonyl].N3.[4,5.dimethyloxazolyl.(2)].guanidin der Formel l: EMI3.1 dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1-Benzolsulfonyl-N3-cyanoguanidin der Formel II: EMI3.2 in der X die Aminogruppe oder ein hydrolytisch oder reduktiv in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist, mit Acetoin umsetzt und anschliessend, falls X ein in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist, diesen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in saurem Medium durchführt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel bzw. Lösungsmittel Wasser oder ein anderes polares Lösungsmittel oder Mischungen hieraus verwendet.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei mässig erhöhter Temperatur zwischen 400C und dem Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels durchführt.