CH507972A

CH507972A - Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro(1)benzothieno(2,3-d)pyrimidinen

Info

Publication number: CH507972A
Application number: CH1303470A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Schweizer; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-07-15
Filing date: 1968-07-15
Publication date: 1971-05-31
Also published as: CH508649A; CH507973A; SU403179A3; CH529158A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydro[l]benzothienof2,3"d]pyrimidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro[l]benzo- thieno[2,3-d]pyrimidinen mit dem Kern der Formel
EMI1.1
die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die endständige Aminogruppe der Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung kann unsubstituiert oder substituiert sein. Eine substituierte Aminogruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Aminogruppe, d.h. eine durch Reste aliphatischen Charakters mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffreste bezeichnet. Als Substituenten einer endständigen sekundären oder tertiären Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder zum Beispiel durch Hydroxylgruppen substiuiert sein können.

Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkylen, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.

Als Substituenten der endständigen Aminogruppe sind insbesondere zu nennen: Methyl-, Aethyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methallyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl, oder Heptylreste, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1 4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexy len-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1,5)-, 3-Aza-pentylen-(1 ,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-azapentylen-(1 ,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-,

3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste.

In der Aminoniederalkylaminogruppe in 4-Stellung ist der die beiden Stickstoffatome verbindende niedere Alkylenrest insbesondere ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, vor allem 2, Kohlenstoffatome trennt, wie ein Aethylen-(1,2)-, Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen (2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)- oder Butylen-(3,4)-rest.

In der genannten Aminoalkylaminogruppe kann auch ein Substituent der Aminogruppe mit dem die beiden Stickstoffatome verbindenden Alkylenrest verbunden sein.

Das am Pyrimidinring sitzende Stickstoffatom der Aminoalkylaminogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, es kann jedoch auch, zum Beispiel durch einen niederen Alkylrest, wie einen der genannten, substituiert sein.

Die Aminoalkylaminogruppe in 4-Stellung ist insbesondere eine Mononiederalkylaminoniederalkylaminogruppe oder vor allem eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte und!oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidino-niederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls im Ring C-niederalkylierte Piperazino, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinoniederalkylaminogruppe, oder eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe, wobei das am Pyrimidinkern sitzende Stickstoffatom auch durch einen niederen Alkylrest weiter substituiert und somit tertiär sein kann.

Der am carbocyclischen Ring des Benzothienopyrimidinkerns sitzende aromatische carbocyclische Rest ist insbesondere ein Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Vorzugsweise steht er in einer der Stellungen 6 und 8 oder in Stellung 7. Als Substituenten von aromatischen carbocyclischen Resten sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, z.

B. die weiter unten genannten, niedere Alkoxyreste, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy- oder Butoxyreste, Methyleendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluoromethylgruppen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Acyloxygruppen oder Acylaminogruppen, worin die Acylreste insbesondere solche von gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niederen Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder Phenylniederalkansäuren, wie Benzoesäuren oder Phenylessigsäuren, die auch, z.B. wie oben für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben, substituiert sein können.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten enthalten.

So können sie insbesondere am carbocyclischen Ring des Benzothieno-pyrimidinkerns ausser dem bereits genannten aromatischen carbocyclischen Rest weitere Substituenten enthalten, d. h. die neuen Verbindungen können in den Stellungen 5, 6, 7 und/oder 8 jeweils einen oder gegebenenfalls zwei Substituenten tragen.

Als die genannten, weiteren Substituenten sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste zu nennen. Insbesondere kommen in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, vor allem solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, oder aromatische carbocyclische Reste der oben genannten Art, oder Aralkylreste, wie insbesondere Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, wobei die aromatischen Teile auch substituiert sein können, z. B.

wie für die aromatischen carbocyclischen Reste angegeben.

Vor allem sind die genannten weiteren Substituenten aromatische carbocyclische Reste.

Eine bevorzugte Gruppe der neuen Verbindungen stellen diejenigen Verbindungen dar, die in 6- und/oder 8-Stellung 2 aromatische carbocyclische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste, aufmeisen. Vorzugsweise steht je einer der genannten Reste in 6- und 8-Stellung. Ferner von Bedeutung sind die 5, 6,7,8-Tetrahydro[1]benzothienot2,3-d]pyrirnidine, die in 7-Stellung zwei aromatische carbocyclische Substituenten tragen.

Ferner können die neuen Verbindungen auch in 2-Stellung substituiert sein, vor allem durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie z. B. die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methal Alkylreste niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen tyl, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antibakterielle und antiparasitäre Wirkung. So weisen sie insbesondere eine Wirkung gegen Plasmodien, z. B. Plasmodium berghei, auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe von 4 x 100 bis 300 mg/kg (verabreicht an 4 aufeinanderfolgenden Tagen) an Albino-Mäusen, zeigt.

Die neuen Verbindungen wirken auch gegen solche Stämme von Plasmodien, die sich gegenüber anderen Mitteln gegen Malaria, wie z. B. Primaquin, als resistent gezeigt haben. Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere auch zur Prophylaxe, Verwendung finden. Ferner besitzen sie, wie z. 13. im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe von 100 bis 200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern gezeigt werden kann, eine amoebicide Wirkung und können dementsprechend verwendet werden.

Daneben besitzen sie eine antiinflammatorische Wirkung.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nütz iicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI2.1
worin alk einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkylaminooder insbesondere eine Diniederalkylamino- oder eine niedere Alkylenamino-, Oxaalkylenamino-, Azaalkylenamino- oder Thiaalkylenaminogruppe, wie eine gegebenenfalls im Ring ss-einfach ungesättigte und/oder C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, wie N'-Methylpiperazino- oder N'-(ss-Hydroxy- äthyl)-piperazinogruppe,

steht, RX einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, einer der Reste R2 und R5 einen gegebenenfalls, z.B.

wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet und der andere, sowie die Reste R'2 und R'3, die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylreste, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierte Phenylnie deralkyl oder Phenylreste oder für Wasserstoffatome stehen, wobei vorzugsweise R'2 und R'3 Wasserstoffatome, und Rg, und R, je einen gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituierten Phenylrest bedeutet, R4 und R5 niedere Alkylreste oder vor allem Wasserstoffatome bedeuten und R, einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls, z.

B. wie angegeben, substituierten Phenylniederalkyl-, wie Benzyl- oder Phenyläthylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem diejenigen Verbindungen der Formeln Ia und Ib, worin R,, Rt, R4, R5 und R6 die angegebenen Bedeutungen haben, R'2 und R's für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehr niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder vor allem Halogenatome, wie z. B. Bromatome oder speziell Chloratome, substituierte Phenylreste (wobei vorzugsweise mindestens ein Substituent in p-Stellung steht) stehen.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten Antimalariawirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.1
worin Ph und Ph' durch ein, zwei oder mehr niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome, vor allem Chloratome, substituierte Phenylreste darstellen, alk für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, insbesondere 2 bis 3, Kohlenstoffatome trennt, steht und R, und R8 niedere Alkylreste bedeuten und insbesondere die Verbindungen der Formeln Ic und Id, worin Ph und Ph' gegebenenfalls, besonders in pStellung durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, wie insbesondere Methoxy vor allem aber Halogenatome, wie insbesondere Chloratome, substituierte Phenylreste bedeuten, alk0 für Aethylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-reste stehen und R,

und R8 Aethyl- oder insbesondere Methylreste darstellen, besonders das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chiorphenyl)-5, 6, 7, 8 ietrahydro[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, das 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetra hydro[llbenzothieno[2,3-d]pyrimidin, und vor allem das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8tetrahydro benzothieno [2,3-d]pyrimidin, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids (pHN5) an Albino-Mäusen bei oraler Verabreichung an vier aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von je 100 mg/kg (auf die freie Base bezogen) eine deutliche Antimalariawirkung aufweist.

Ferner sind von Bedeutung die Verbindungen der allgemeinen Formeln
EMI3.2
worin Rt, R2, R'2, R3, R's, R4, R5 und R6 die oben allgemein und bevorzugt angegebenen Bedeutungen haben, m für 1 oder 2 steht und Rx einen N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3-rest oder einen N-Niederalkyl-piperidinyl-2-, -3- oder -4-rest steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Y-5, 6, 7, 8-Tetrahy dro[1]benzothieno2,3-d]pyn.midin, in dem Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist dabei z. B. eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie basischen Mitteln.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen 4-(Amino-niederalkylamino)-5, 6, 7, 8 tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest aufweisen und die am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe der Aminoniederalkylaminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, diese Aminogruppen substituieren, z.B. durch die für die 4-Aminoniederalkylaminogruppe genannten Substituenten.

Die Substitution erfolgt z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mitteIs eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die genannte Oxoverbindung kann auch in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Oxoderivate, wie Acetale, Acylale, Enoläther oder Enolester, eingesetzt werden. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators, oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines Di-leichtmetallhydrids, wie z.

B. eines Alkalimetall-erdmetall-hydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Die genannten Umsetzungen erfolgen in üblicher Weise, vorteilhaft unter den für analoge Umsetzungen bekannten Bedingungen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung überführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.

Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Tritt während einer Umsetzung Isomerisierung ein, so kann man, wenn erwünscht, nach erfolgter Umsetzung, die Auftrennung nochmals vornehmen, z. B. wie oben beschrieben.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

So kann man beispielsweise die als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Y-5, 6, 7, s-Tetrahydro-[l]benzo- thieno [2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, erhalten, wenn man ein entsprechendes 4-Halogen-, insbesondere 4-Chlor-5, 6, 7, 8-Tetrahydro-[1] benzothieno [2,3-d] pyrimidin mit einem entsprechenden Hydroxyniederalkylamin umsetzt und die Hydroxylgruppe in eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, überführt.

Die 4-Halogen-5, 6, 7, 8-tetrahydro 1]benzothieno[2,3-dpyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, kann man erhalten, wenn man in einem 4-Hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro t1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom überführt.

Die Überführung der Hydroxylgruppe in ein Halogenatom erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Halogeniden des Schwefels oder besonders des Phosphors, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, oder entsprechenden Bromiden. Die Umsetzung wird in üblicher Weise, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin durchgeführt.

Die 4-Hydroxy-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidine, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen, können erhalten werden, wenn rnan ein 2-Amino-3-Z"-4,5,6,7 tetrahydro-benzo [b]thiophen, das am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest trägt und worin Z" eine freie oder eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carbalkoxygruppe, oder eine Carbamylgruppe bedeutet, mit einem zum Pyrimidin-Ringschluss befähigten reaktionsfähigen Säurederivat einer Carbonsäure, wie einem Ester, Amid, einem Halogenid (z. B.

Chlorid), Iminoäther, Anhydrid oder einem Nitril mit der Massgabe umsetzt, dass mindestens der Rest Z" oder die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe der genannten Carbonsäure ein Stickstoffatom aufweist.

Die 2-Amino-3-Y"-4,5,6,7tetrahydro-benzo [blthiophene, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und worin Y" eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Gruppe Z" oder eine Nitrilgruppe, bedeuten, können erhalten werden, wenn man ein Cyclohexanon, das in einer der Stellungen 3 bis 6 durch mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest substituiert ist und in 2-Stellung unsubstituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y"-CH2C=N worin Y" die angegebene Bedeutung hat, und gleichzeitig oder nachträglich mit Schwefel umsetzt.

Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines polaren Lösungsmittels, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Aethanol, oder Dimethylformamid und vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels, wie einer organischen Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin, bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, unter einer Stickstoffatmosphäre und/oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Auftrennung allfälliger Racematgemische und/ oder Racemate kann analog wie oben beschrieben durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
12 g 4-[N-(p-Hydroxyäthyl)-methylaminoj- 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [l]benzothienol2,3-d]pyrimidin werden in 50 mm Thionylchlorid erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhört. Danach wird das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert, und der Rückstand mit 100 ml äthanolischem Dimethylamin 4 Stunden erwärmt. Der eingedampfte Rückstand wird mit Wasser behandelt, abgenutscht und aus Polyäthylenglykol/Wasser umkristallisiert. Das 4-[N-(fl-Dimethylaminoäthyl)-methylamino] 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6,7, 8-tetrahydro [1]benzothieno-t2,3-d]pyrimidin der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 1501530.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-[N-(pHydroxyäthyl)-methylamino}- 6. 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin kann wie folgt erhalten werden:
114 g 4,4'-Dichlorchalkon und 75 g Acetessigester werden in 350 ml Aethanol mit 9,9 g Natrium durch 8 stündiges Kochen zu 1,5-Bis-(pchlorphenyI)-4-carb- äthoxy-cyclohexen-(3)-on kondensiert, F. 117-118 .

70 g dieser Verbindung werden mit 250 ml 2n-Salzsäure 4 Stunden bei 1600 gekocht, wobei Verseifung und Decarboxylierung zu 1 ,5-Bis-(p-chlorphenyl)cyclohexen-(3)-on eintritt, F. 109-111 (nach Umkristallisation aus Äthanol).

47 g dieses Cyclohexenons werden in 500 ml Dioxan gelöst und mit 5 g Palladium-Kohle (10o/o) hydriert.

Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Eluierung mit Methylenchlorid ergibt das 3,5-Bis-(p-chlorphenyl)-cyclohexanon, F. 103-105 .

20 g dieser Verbindung werden zusammen mit 7,1 g Cyanessigester und 2 g Schwefel in 50ml Aethanol suspendiert. 6 ml Morpholin werden zugetropft und 6 Stunden bei 40-500 gerührt, wobei alles in Lösung geht.

Beim Abkühlen kristallisiert das 2-Amino-3-carbäthoxy-5,7-bis-(p-chlorphenyl)4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo-[b] thiophen aus. Es wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, F. 155-156".

8 g dieser Verbindung werden unter Stickstoff 6 Stunden bei 1800 mit Formamid erhitzt. dabei tritt zunächst Lösung ein, nach kurzer Zeit hellt sich die Lösung auf und gegen Ende der Reaktion fällt das 4-Hydroxy-6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-d]-pyrimidin aus, F. 260-2630.

6,5 g 4-Hydroxy-6,8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin werden in 30 ml Phosphoroxychlorid suspendiert, bei Raumtemperatur 1 g Triäthylamin zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und diese Lösung in ammoniakalisches Eiswasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das 4-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl)5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]- benzo-ttieno[2,3-d]pyrimidin, vom F. 170-172 .

Durch Umsetzen von i-Chlor-6, 8-bis-(p-chlorphenyl) 5. 6, 7, 8-tetrahydro-[1]benzothieno[2.3-d]pyrimidin mit N-(ss-Hydroxyäthyl)-methylamin erhält man dann das 4-[N-(ss-Hydroxy-äthyl)-methylamino]- 6, 8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] -benzothieno [2,3-d] pyrimidin.

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a. 4-(e-Diäthylaminoäthylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 154-155 ; b. 4-(r-Dimethylaminopropylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 256c; c. 4-(4-Diäthylamino-1-methyl-butylamino)6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[l]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F.225-2300; d. 4-(,-Diäthylamino-äthylamino)-6, 8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F.172-1740:

: e. 4-[ss-Dimethylamino-äthylamino)-6, 8-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d] pyrimidin, F. 199-200 , F. des Hydrochlorids 236-238 ; f. 4-(/'-Morpholino äthylamino)- 6,8-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 182-184 ;

g.4-(1 > -Dimethylaminopropylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 175-176 ; h. 4-(y-Dimethylaminopropylamino)-6,8-phenyl (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, F. 159-161"; i. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-6,8-phenyl- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1 ]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 175-178 > ; k. 4-(^y-Dimethylaminopropylamino)- 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 192-1930;
1. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)- 7,7-diphenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 151-153 ;

; m. 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-diphenyl- 5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin-dihydrochlorid, F. 267-269 ; n. 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)-7,7-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 189-190 ; o. 4-(ss-Diäthylaminoäthylamino)-7,7-bis (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin, F. 217-218 ; p. 2-Methyl-S(ss-dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 202-203 ;

; q. 4-(ss-Methylaminoäthylamino)-6,8-bis- (p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, F. 178-1822; r. 4- [13-(Benzyl-methylamino)-äthylamino] - 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3 -d]pyrimidin, F. 1711720.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5, 6, 7, 8-Tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidinen, die am carbocyclischen Ring mindestens einen aromatischen carbocyclischen Rest tragen und die in 4-Stellung eine Aminoniederalkylaminogruppe aufweisen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 4-Y-5, 6, 7, 8-Tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin, in dem Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxyniederalkylaminogruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ein Halogenatom ist.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ein Chlor- oder Bromatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, deren Aminoniederalkyl aminogruppe am Stickstoffatom in 4-Stellung oder am Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe mindestens ein Wasserstoffatom aufweist, die am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende(n) Aminogruppe(n) durch reduktive Alkylierung oder durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols oder einem Epoxyd substituiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.1 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 5 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Di-niederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls im Ring fi-einfach ungesättigte und/ oder C-niederalkylierte Piperidin oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, Rt einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

R2 und R3 je einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, R4 und R5 niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R6 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI7.2 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Diniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'- (Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, Rt einen Niederalkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 und R3 für gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Trifluoromethylgruppen, niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierte Phenylreste stehen, R4 und R;

; niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R6 für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.1 worin alk einen niederen Alkylenrest, der Ro vom Stickstoffatom in 4-Stellung durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, bedeutet, Ro für eine Diniederalkylaminogruppe, eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe steht, R2 und R3 für unsubstituierte oder in p-Stellung durch Chloratome, Bromatome und/oder niedere Alkoxygruppen substituierte Phenylreste stehen und R,; für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.2 worin Ph und Ph' durch niedere Alkoxygruppen und/ oder Halogenatome in p-Stellung substituierte Phenylreste darstellen, alk0 für einen geraden oder verzweigten niederen Alkylenrest, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 3 Kohlenstoffatome trennt, steht und R7 und R5 niedere Alkylreste bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.3 worin Hal und Hal' Halogenatome bedeuten, alk0 für Sithylen-(1,2) oder Propylen-(1,3) steht und R, und R6 Methyl- oder Äthylreste bedeuten, oder ihre Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(,6-Diäthylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5,6, 7, 8-tetrahydro [1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin oder seine Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(ss-Dimethylaminoäthylamino)- 6,8-bis-(p-chlorphenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydro [ljbenzothieno [2,3-djpyrimidin oder seine Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Isomerengemische in die cis- und trans Isomeren auftrennt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden spaltet.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in die Salze umwandelt.