CH510023A - Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivateInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno[1,2-cjpyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno[1 ,2-c]pyridinen der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rl für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff. Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, und Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, die Methylbzw. Benzylgruppe abspaltet.
Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der Formel III, worin R4 eine niedere Alkylgruppe, die Phenyloder Benzylgruppe bedeutet, zu den Urethanen der Formel IV, worin R1, RS und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Urethane sauer oder alkalisch hydrolisiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Chlorameisensäureestern der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie wasserfreies Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel IIIa, worin R,' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der Formel IV können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von der Urethanen der Formel IV kann mit Hilfe von Säuren, z.B.
von Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise
Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die durch Rl symbolisierten niederen primären oder sekundären Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 5, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen salidiuretische Wirksamkeit, wie sich durch Diureseversuche an der Ratte und am Hund zeigte, und können so als Salidiuretica bei Indikationen verschiedenster Genese, z.B. Ödeme bei Herzinsuffizienz, in der Schwangerschaft, Nephropathien, Lebererkrankungen usf.
verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze manifestieren sich z.B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resul tate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körper gewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in
2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die
Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der For mel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen sie eine spezifische Hemmung des offensiven Aggressionsverhaltens (Beeinflussung der offensiven und defensiven Aggression bei der Maus) und können daher bei Verhaltensstörungen psychopathischen, oligophrenen bzw. psychotischen Ursprungs angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,07 bis 2,3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigten die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch noch antiphlogistische Wirkung (traumatisches modem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer bei Entzündungen sowie l'2i Ödemen nach Kontusionen, Distorsionen oder Fraktllren eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 10 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis
100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Additionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säurepharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rl, R2 und Rs obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel VI, worin R2 und R obige Bedeutung besitzen und R5 und R6 je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe von starken Säuren durchgeführt. Beispiele solcher starken Säuren sind Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure. Die Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 1500, gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt.
Die Cyclisierung kann je nach den Reaktionsbedingungen direkt zu den Endprodukten der Formel II führen oder durch Wasserabspaltung die Zwischenprodukte der Formel VI ergeben, die dann anschliessend cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R2, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol im Gemisch mit Wasser, reduziert.
Die Ausgangsprodukte der Formel VII können her gestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IX oder X, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, umsetzt, die so erhaltenen Reaktionsprodukte zu den Verbindungen der Formel XI, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und diese durch Reaktion mit Verbindungen der Formel XII, worin Rs und X obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel VII quatärisiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in kleiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel
1 ,3,4,9h-Tetrnhydrn-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]py4din
Eine Lösung von 21 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dime- thyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäure äthylester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2N Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Äthoxycarbonyl - 1 ,3,4,9b - tetrahydro - 5 - methyl-2H- indeno[1,2 -clpyridin vom Kp 143-145 /0,02 Torr.
Eine Lösung von 117 g 2-Äthoxycarbonyl- 1 ,3,4,9b-te- trahydro-5-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin in 120 ml n Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in Äthanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Man dampft die Lösung zur Trockne und kristallisiert zweimal aus Äthanol/Äther. Das reine 1,3,4,9b-Tetrahydro-5 - methyl-2H - indeno[l,2 - c]pyridin -hydrochlorid hat den Smp. 182-184 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3,4,9b-Tetrahy dro-2,5-dimethyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Suspension von 32,2 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahy dro-2-methyl-2H-indeno[l ,2-cjpyridin-5-on in 300 ml abs.
Äther wird bei -300 unter Rühren tropfenweise mit
100 ml einer 4,40/,igen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden bei 200 versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1,3,4,4a,59b-Hexahy- dro-2,5-dimethyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol vom Smp.
132-1340.
b) Eine Lösung von 14 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5- -dimethyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol in 200 ml 5N äthanolischer Chiorwasserstoffiösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimal gem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H- -indeno[1,2-c]pyridinhydrochlorid vom Smp. 203-2050 (Zers.).
EMI3.1
C1-COOR4 III C1-COOR4 IIIa
EMI3.2
EMI4.1
R1-MgX IX R1-Li X
EMI4.2
R3 -X XII
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro -2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin R1 für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II, worin R3 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht und Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH43971A CH510023A (de) | 1969-01-23 | 1969-01-23 | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH43971A CH510023A (de) | 1969-01-23 | 1969-01-23 | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivate |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH510023A true CH510023A (de) | 1971-07-15 |
Family
ID=4198911
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| CH43971A CH510023A (de) | 1969-01-23 | 1969-01-23 | Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridinderivate |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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