Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H"indenotl,2 clpyridinderivate
Dr. Anton Ebnöther, Arlesheim, und Dr. Jean-Michel Bastian, Birsfelden, sind als Erfinder genannt worden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2Hindeno[1 ,2-c]pyridinderivate der Formel I, worin Rt für eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R2 für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei RJ nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn R2 für die Methylgruppe und R3 für Wasserstoff stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder Verbindungen der Formel III, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 und R5 je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei Rl nicht die Methylgruppen bedeutet, wenn R3, R4 und R5 sämtlich für Wasserstoff stehen, cyclisiert.
Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit Hilfe von starken Säuren durchgeführt. Beispiele solcher starken Säuren sind Bromwasserstoff, Phosphorsäure oder Methansulfonsäure. Die Cyclisierung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 80 und 1500, gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff durchgeführt.
Die Cyclisierung kann je nach den Reaktionsbedingungen direkt zu den Endprodukten der Formel I führen oder durch Wasserabspaltung die Zwischenprodukte der Formel III ergeben, die dann anschliessend cyclisiert werden.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die durch Rt symbolisierten Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 10, insbesondere aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Die durch Rt symbolisierten Alkenyl- und Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 symbolisierten niederen primären oder sekundären Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 5, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R3 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen salidiuretische Wirksamkeit, wie sich durch Diureseversuche an der Ratte und am Hund zeigte, und können so als Salidiuretica bei Indikationen verschiedenster Genese, z. B. Ödeme bei Herzinsuffizienz, in der Schwangerschaft, Nephropathien, Lebererkrankungen usf. verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht enthalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5-50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze manifestieren sich z. B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen.
Sie können daher als Analgetika Verwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen sie eine spezifische Hemmung des offensiven Aggressionsverhaltens (Beeinflussung der offensiven und defensiven Aggression bei der Maus) und können daher bei Verhaltensstörungen psychopathischen, oligophrenen bzw. psychotischen Ursprungs angewendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,07 bis 2,3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Schliesslich zeigten die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze auch noch antiphlogistische Wirkung (traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer bei Entzündungen sowie bei Ödemen nach Kontusionen, Distorsionen oder Frakturen eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 10 bis 30mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rt, R und R3 obige Bedeutung besitzen und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol im Gemisch mit Wasser, reduziert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VI oder VII, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen steht, umsetzt, die so erhaltenen Reaktionsprodukte zu den Verbindungen der Formel VIII, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert und diese durch Reaktion mit Verbindungen der Formel IX, worin R, und Y obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel IV quartärisiert.
Die Verbindungen der Formel V sind teilweise unbekannt und können z. B. durch Reaktion von Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel XI, worin R3 obige Bedeutung besitzt, und darauffolgende Hydrolyse der gebildeten Komplexe erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 8-chlor-1,3,4,9b-tetrahydro-
2,5-dimethyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 10 g 1-(p-Chlorphenyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol in 60 ml 850/oiger Phosphorsäure wird unter Stickstoff 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Dann giesst man auf Eis, stellt mit Kaliumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Athanol gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei 8-Chlor-1,3 ,4,9b-tetrahydro-2, 5-dimethyl- 2ll4ndeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 215-2200 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 9,6 g Magnesiumspänen und 56,8 g Methyljodid in 200 ml Ather) wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 43,4 g 4-(pChlorben- zoyl)-pyridin in 130ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird noch 17 Stunden weitergerührt und dann in 300 ml 1001,oige Amminiumchloridlösung eingerührt. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende l-(p-Chlorphenyl)-1-(pyridyl-4) äthan-l-ol wird aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.
1550-1600.
b) In eine Lösung von 12,2 g Methyljodid in 180 ml Methanol werden unter Eiskühlung portionsweise 5,0 g 1-(p-Chlorphenyl)-1 -(pyridyl-4)äthan-1-ol eingetragen. Man rührt noch 4 Stunden bei 55 , dampft dann im Vakuum vollständig ein, nimmt den Rückstand in 70 ml Methanol auf und gibt unter Rühren portionsweise 7,4 g Natriumborhydrid zu, wobei die Temperatur nicht über 500 steigen soll. Man rührt noch 17 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Nach Trocknen der Extrakte über Magnesiumsulfat werden diese eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1-(p-Chlorphenyl)-1-(1-methyl-1 2,3,6- tetrahydropyridyl-4)äthan-1-ol vom Schmelzpunkt 181-183 .
Beispiel 2 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5,8-trimethyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 10 g I-(p-Tolyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6- tetrahydropyrIdyl-4)äthan-1-ol- in 50 ml 470/oiger Bromwasserstoffsäure wird unter Stickstoff 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird mit 100 ml Wasser verdünnt, wobei das 1,3,4, 9b-Tetrahydro-2' 5, 8-trimethyl- 2H-indenol[1 ,2-c]pyridin-hydrobromid kristallisiert. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser bei 221-222 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu 25 g Isonicotinsäure gibt man langsam 80 ml Thionylchlorid, kocht 1/2 Stunde unter Rückfluss und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 230 ml Toluol aufgenommen und in Portionen mit 100 g Alu miniumchlorid versetzt. Anschliessend kocht man 6 Stunden am Rückfluss, kühlt ab, giesst auf 500 ml Eis und gibt 2O0/o Salzsäure zu, bis eine klare Lösung entsteht (ca. 200 ml). Nun wird mit 50 Obiger Kaliumhydroxidlösung stark alkalisch (pH ca. 12) gestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird eingedampft und das zurückbleibende 4-(p-Tolyl)pyridin aus Benzol-Petrol äther umkristallisiert. Smp. 95-97 .
b) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 4,8 G Magnesiumspänen und 24,4 g Methyljodid in 200 ml Ather) wird bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 19,7 g 4-(p-Tolyl)pyridin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird noch 17 Stunden weitergerührt und dann in 150 mol 100/oiger Ammoniumchloridlösung eingerührt.
Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende l-(p-Tolyl)-l-(pyridyl-4)äthan-1-ol wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Smp. 173-1750.
c) In eine Lösung von 13,4 g Methyljodid in 180 ml Methanol werden unter Eiskühlung portionsweise 5,0 g 1-(p-Tolyl)-1-(pyridyl-4)äthan-1-ol eingetragen. Man rührt noch 4 Stunden bei 55 , dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 80 ml Methanol auf und versetzt die Lösung unter Rühren portionsweise mit 8,2 g Natriumborhydrid, wobei die Temperatur nicht über 500 steigen soll. Anschliessend rührt man noch 17 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung mehrmals mit Chloroform. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Magnesiumsulfat wird diese eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält l-(p-Tolyl)-1-(1-methyl-1,2,3,6tetrahydropyridyl-4) äthan- 1 -ol vom Smp. 150-1510.
Beispiel 3 5-Äthyl-1,3 ,4,9b-tetrahydro-
2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin
Eine Lösung von 15,4 g 1-Phenyl-1-(1-methyl-1,2,3,6 tetrahydropyridyl-4)propan-1-ol- in 160 ml 850/oiger Phosphorsäure wird unter Rühren 2 Stunden auf 1000 und 1 Stunde auf 1200 erhitzt. Man giesst den Kolbeninhalt auf Eis, stellt mit 400/obiger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch (pH ca. 12) und extrahiert mit Benzol. Die Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Man löst den Eindampfrückstand in Aceton, versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und dampft erneut zur Trockne ein.
Zur Reinigung des rohen Hydrochlorids kristallisiert man zweimal aus Aceton und einmal aus einem Gemisch von Methanol/Aceton. Das so erhaltene reine 5-Äthyl- t ,3,4,9b-tetrahydro-2-methyl- 2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid schmilzt bei 163-168 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 35,0 g 1-Phenyl-1-(pyridyl-4)propan-1-oI- in 525 ml Methanol wird mit 41 ml Methyljodid versetzt und während 4 Stunden unter Rühren zu schwachem Sieden erhitzt. Man dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne, löst den Rückstand in 850ml Methanol und versetzt unter Rühren portionsweise mit 36,6 g Natriumborhydrid, wobei die Temperatur durch Kühlen auf ca. 30O gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei 50 gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Lösung wiederholt mit Chloroform extrahiert.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die vereinigten Extrakte eingedampft und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert.
Smp. 130w1320.
Beispiel 4 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl-
2-methyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 15,4 g 2-Methyl- 1-phenyl-1 -(1 -methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)-propan-1-ol und 160 ml 850/oiger Phosphorsäure die im Titel genannte Verbindung. Hydrochlorid Smp. 180-1830 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann nach dem in Beispiel 3 (Herstellung des Ausgangsmaterials) beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von 83,5 g 2-Methyl- 1-phenyl-1-(pyridyl-4)propan-1-ol mit 92 ml Methyljodid in 1200 ml Methanol und Reduktion des so erhaltenen N-Methylpyridiniumjodids mit 84 g Natriumborhydrid in 2000 ml Methanol erhalten werden. Smp. 112-114 aus Benzol.
Beispiel 5 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl- 2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c] pyridin
Nachdem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 20 g 2-Methyl- 1-phenyl- 1 -(1 -methyl 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-4)propen-1 in 200 ml 85O/oiger Phosphorsäure 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-isopropyl- 2-methyl-2H-indeno[l,2-c]pylidin.
Smp. des Hydrochlorids 180-183 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
20 g 2-Methyl-1-phenyl-1-(1-methyl 1,2,3 ,6-tetrahydropyridyl-4)propan-1-ol werden bei Zimmertemperatur 2112 Stunden mit 200 ml 470/obiger Bromwasserstoffsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und bis zur stark alkalischen Reaktion (pH ca.11) mit Kaliumkarbonat versetzt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Destillation bei vermindertem Druck wird eine ätherische Lösung der Base mit der gesättigten ätherischen Lösung der berechneten Menge Maleinsäure versetzt. Das spontan kristallisierende Produkt wird durch Kristallisation aus Aceton/Äther gereinigt.
Smp. des Hydrogenmaleinates 107-1090.
Beispiel 6 2-Äthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Substanz kann auf folgende Arten hergestellt werden: a) 200 ml Phosphorsäure werden bei einer Temperatur von 40 portionenweise mit 20 g rohem 1 -Äthyl-4-(a-hydroxy-a-methyl- benzyl)-1 2,3,6-tetrahydropyridin versetzt. Man rührt darauf während 40 Minuten bei 60 , giesst auf Wasser und stellt mit Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert wiederholt mit Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung mit einer ätherischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und das ausgefallene Hydrogenfumarat durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt. Das reine 2-Äthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno[l,2-c] pyridin-hydrogenfumarat schmilzt bei 156-158 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-Äthyl-4-(a-hydroxy-a- methylber.zyl)-1,23,6-tetrahydropyridin kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 48g 4-(a-Hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 500 ml Methanol wird mit 188 g ethyljodid versetzt und während 9 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Rotationsverdampfer zur Trockne, löst den Rückstand in 1000 ml Methanol/Wasser (4:1) und versetzt unter Rühren portionenweise mit 54,6 g Natrium borhydrid, wobei die Temperatur durch Kühlen auf ca.
30 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird während 5t/ Stunden bei 50 gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und wiederholt mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat werden die vereinigten Extrakte eingedampft. Die äthanolische Lösung des Rückstandes wird mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt und eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol erhält man das reine neutrale Fumarat vom Smp. 1721740.
Analog dem in Beispiel 6a) beschriebenen Verfahren können auch noch folgende Verbindungen hergestellt werden: 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isobutyl- 5-methyl-211-indeno[1 ,2-c]pyridin 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl2-pentyl-2H-indeno[l ,2-c] pyridin 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl 2-octyl-2ll4ndeno [1,2-c]pyridin 2-(2-Butinyl)-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyü2H-indeno [1,2-c]pyridin.
b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, verwendet jedoch 1-Äthyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin als Ausgangsprodukt. Das Hydrogenfumarat der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 156-158 .
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 20 g 1 -Äthyl-4-(a-hydroxy-a-methyl- benzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 200 ml 2N Salzsäure wird während 1/2 Stunde auf 1000 erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und setzt durch Behandeln mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Äther die Base frei.
Aus dem Rohprodukt wird nach Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure durch Kristallisation aus Aceton/Äther das reine 1-Äthyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-(a- methylenbenzyl)pyridin-hydrogenmaleinat vom Smp. 70-72 erhalten.
Beispiel 7
1,3,4,9b-Tetrahydro-2-isopropyl-
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Substanz kann auf folgende Arten hergestellt werden: a) Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet jedoch 20 g 1-Isopropyl-1,2,3,6-tetrahydro 4-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 200 ml Phosphorsäure und rührt 90 Minuten bei 300.
Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 177-178 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird analog dem Ausgangsmaterial in Beispiel 6 aus 50 g 4-(a-Hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin, 427 g Isopropyljodid in 1000 ml Isopropanol (17 Stunden Rückfluss) und nachfolgender Reduktion mit 56,8 g Natriumborhydrid in 800 ml Methanol/Wasser 4:1 (6 Stunden 500) hergestellt.
Neutrales Fumarat: Smp. = 161-162 aus äthanols Ather.
b) Man verfährt wie in Beispiel 6, verwendet jedoch 10 g 1-Isopropyl-1 ,2,3,6qetrahydrn- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin in 100 ml Phosphorsäure und rührt 90 Minuten bei Zimmertemperatur. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 177-178 nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- 4-(a-methylenbenzyl)pyridin wird folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 20g 1-Isopropyl-1 ,2,3,6-tetrnhydro- 4-(a-hydroxy-a-methylbenzyl)pyridin in 200 mol 2N Salzsäure wird während 1 Stunde auf 1000 erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und setzt durch Behandeln mit Kalium karbonatlösung und Extraktion mit Äther die Base frei.
Nach Destillation des Rohproduktes (Kp 1400/0,02
Torr) wird nach Zugabe der berechneten Menge
Fumarsäure durch Kristallisation aus Äthanol das reine 1,2,3, 6-tetrahydro- 1-isopropyl- 4-(a methyienbenzyl)-pyridinhydrogenfumarat vom Smp. 157-159,5 erhalten.
Analog dem in Beispiel 7b) beschriebenen Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-}Sthyl-1,3,4,9b-tetrahydro-
5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin,
1,3,4,9b-tetrahydro-2-isobutyl
5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin,
1,3,49b-tetrahydro-5-methyl-
2-pentyl-2H-indeno[1, 2-c]pyridin,
1,3, 4,9b-tetrahydro- 5-methyl-
2-octyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin, 2-(2-Butinyl)-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin.
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