CH510622A

CH510622A - Verfahren zur Herstellung neuer Cycloheptadiene

Info

Publication number: CH510622A
Application number: CH1875368A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1964-06-19
Filing date: 1964-06-19
Publication date: 1971-07-31
Also published as: CH488648A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Cycloheptadiene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,10-Methanodibcnzo(a,d) (1,4)cycloheptadie- nen, die in ll-Stellung einen durch eine Aminogruppe substituierten, über eine Einfachbindung an den Ring gebundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen und die im übrigen weiter substituiert sein können, oder einem Salz davon.

Die neuen Verbindungen können weitere Substituenten aufweisen. So können sie beispielsweise an den aromatischen Kernen (Stellungen 1-4 und 6-9) Substituenten tragen. Solche Substituenten sind vor allen niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppvn.

Weiterhin können die neuen Verbindungen in 5-Stellung und/oder 12-Stellung substituiert sein, z. B.

durch Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. Alkylreste.

Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Als niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen und als Halogenatome Fluor-, Chlor- oder Bromatome zu nennen.

Der durch eine Aminogruppe substituierte Kohlenwasserstoffrest in 11-Stellung ist insbesondere ein Aminoalkylrest, in dem die Aminogruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann.

Als Substituenten der Aminogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und gegebenenfalls mit dem Alkylrest verbunden sein und/oder durch freie Hydroxygruppen substituiert sein können. Als niedere Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Al kyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder Alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Alkylenreste, wie z.

B. Butylen(1,4), Pentylen(1,5), 1,5-Dimethylpenty len(1,5), Hexylen(1,6), Hexylen(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Alkoxyalkylreste, wie Methoxyäthyl oder Athoxyäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, wie 3-Aza-, -Oxaoder -Thiapentylen-(1,5)-, 3-Azahexylen-(1,6), 1,5- Dimethyl-3 -azapentylen-( 1,5), 3 -Methyl-3 -aza-pentylen- (1,5) oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen(1,5). AminoX alkylreste, bei denen ein Substituent der Aminogruppe mit dem Alkylrest verbunden ist,

sind beispielsweise N-Alkyl-pyrrolidinyl-2- oder -3 -alkylreste oder N-Alkyl piperidyl- 2- oder -3-alkylreste.

Die Aminogruppe ist in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Methylamino-, Äthylamino- oder Propylaminogruppe oder eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamino-, Di äthylamino-, Dipropylamino- oder N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylamino- gruppe, wie eine N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder Piperazinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino- oder N-(ss-Hydroxyäthyl)-piper azinogruppe.

Der die Aminogruppe tragende Alkylrest ist insbesondere ein niederer Alkylrest, wie ein Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die z. B. tierexperimentell an der Maus, an der Katze, der Baumwollratte, dem Weisspinseläffchen und dem Fisch Betta splendens in Erscheinung treten. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente Verwendung finden. Insbe sondere besitzen die neuen Verbindungen, wie sich z. B.

an Meerschweinchen zeigt, eine histaminolytische Wirkung und können daher als Histaminolytika verwendet werden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R1 eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, z. B.

eine N-Niederalkyl- oder N-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppe, n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und die Reste R. und R:3 für Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen stehen, oder Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R. und R: die angegebenen Bedeutungen haben und der Rest -(CH-),,-RI N-Niederalkyl-pyrrolidinyl (2)- oder N-Niederalkyl-piperidinyl-(2)-alkylreste, wie den N-Methylpyrrolidinyl-(2)- oder N-Methylpiperininyl-(2)-äthylrest bedeutet.

Speziell wirksam ist das 11 -(;-Dimethylaminopro- pyl)-5, 1 O-methanodibenzo(a,d) (1 ,4)cycloheptadien.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 5,10-Methano-dibenzo(a,d) (1,4)cycloheptadien, das in ll-Stellung den aminosubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest über eine Doppelbindung an den Ring gebunden aufweist und das im übrigen weiter substituiert sein kann, oder in einem Salz davon, die 11 -Doppelbindung hydriert.

Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen können im Rahmen der Endstoffe weitere Substituenten nach bekannten Methoden eingeführt werden. So kann man beispielsweise in Verbindungen, die mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufweisende Aminogruppen besitzen, in diese Substituenten einführen. Dies kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxoverbindung und anschliessende Reduktion geschehen. Als reaktionsfähige Ester kommen dabei insbesondere die genannten in Frage. Als Reduktionsmittel verwendet man vor allem katalytisch erregten Wasserstoff oder Di-Leichtmetallhydride, wie Na triumborhydrid.

In erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe durch hydrogenolytisch abspaltbare Reste, z. B.

ci-Arylalkyl-, wie Benzylreste substituiert sind, kann man diese Reste in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abspalten.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Athylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes eingesetzt werden.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 51 0-Methano- dibenzo(a,d) (1,4)cycloheptadiene, die in ll-Stellung einen durch eine Aminogruppe substituierten, über eine Doppelbindung an den Ring gebundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste besitzen, können z. B. nach dem in unserer schweizerischen Patentschrift Nr. 488 648 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe enthalten, können als Racematgemische, reine Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physil,a- lisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Racemische Ausgangs- bzw. Endprodukte lassen sich ebenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise wie folgt in die optischen Antipoden zerlegen: die racemischen Basen, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diasteromeren, aus denen die Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die D- und Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersul fonsäure oder Chinasäure. Die Trennung kann beispielsweise auch durchgeführt werden, indem man das erhaltene reine Racemat aus einem optisch aktiven Lösungsmittel umkristallisiert.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
12 g 11 -(y-Dimethylaminopropyliden)-5 , 1 0-meth anodibenzo-(a,d) (1 ,4)cycloheptadien löst man in 100 ml Alkohol und hydriert bei Zimmertemperatur nach Zugabe von 1 g 10 % iger Palladiumkohle. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält so das Il-G,-Dimethylamino- propyl)-5,1O-methanodibenzo-(a,d) (1,4)cycloheptadien der Formel
EMI3.1
dessen Hydrochlorid bei 1670 schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ll-(y-Dime- thylaminopropyliden)-5,10-methanodibenzo - (a,d) (1,4)cycloheptadien kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 500 g ll-(p-Toluolsulfonyl- oxy)- 9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen (F. 160-1630; hergestellt durch Umsetzung von ll-Hydroxy-9,10-di hydro-9,10-äthanoanthracen mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin) in 2,5 Liter Eisessig gibt man 125 g wasserfreies Natriumacetat und rührt 5 Stunden bei 1200.

Die Essigsäure wird anschliessend im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man 500 ml Wasser und 500 ml Äther und extrahiert die Ätherschicht mehrmals mit 2-n Natronlauge. Nach dem Trocknen und Eindampfen des ethers verbleibt ein Ö1, das in 1,2 Liter Methanol gelöst wird und nach Zugabe von 480 ml 2-n Natronlauge während 2 Stunden auf 700 erwärmt wird. Nach dem Eindampfen des Methanols wird der Rückstand mit Äther eytrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleibt das 11 -Hydroxy-5, 1 0-methanodibenzo(a,d)- (1,4)cycloheptadien der Formel
EMI3.2
das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 1130 schmilzt.

Zu einer Lösung von 25 g 11-Hydroxy-5,10- methanodibenzo(a,d) (1,4)cycloheptadien in 200 ml Eisessig gibt man 12 g Chrom-VI-oxyd in 30 ml Wasser und rührt 10 Stunden bei 500. Anschliessend kühlt man auf Zimmertemperatur und gibt 500 ml Wasser zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man in Methylenchlorid löst und mit 2n-Natronlauge ausschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 11 -Oxo-5. 1 0-methanodibenzo(a, d) (1,4)cycloheptadien der Formel
EMI3.3
das nach Umkristallisation aus Methanol bei 113 bis 1150 schmilzt.

Zu 6,3 g Magnesium-Spänen in 150 ml absolutem Äther gibt man 1 ml Methyljodid. Sobald die Reaktion eintritt, erwärmt man zum Sieden und tropft 12 g y-Dimethylaminopropylchlorid in 150 ml absolutem Äther zu. Nach beendigter Zugabe des Chlorids wird nochmals 1 ml Methyljodid zugesetzt und weitere 30 Minuten gekocht. Hierauf lässt man 17 g 2-Oxo 5, lO-methanodibenzo(a,d)r( 1,4)cycloheptadien in 150 ml absolutem Äther zutropfen und kocht 6 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gibt man 200 ml einer lOSigen Ammonchlorid-Lösung zu und extrahiert mit 500 ml Methylenchlorid. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Es verbleibt ein kristalliner Rückstand von ll-Hydroxy11 -(7-dimethylaminopropyl)5,l0methanodibenzo - (a,d) (1,4)cycloheptadien der Formel
EMI3.4
das nach Umkristallisation bei 118-1200 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 163-165 0.

12 g 1 1-Hydroxy 11 -(y-dimethylaminopropyl)-5, 10- methanodibenzo-(a,d) (1,4)cycloheptadien werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Eisessig während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum bei 1000 C eingedampft. Zum Rückstand gibt man 50 ml 2n Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es verbleibt das 11 (Y - Dimethylaminopropyliden) - 5,10-methanodibenzo- (a/d) (1,4)cycloheptadien der Formel
EMI3.5
dessen Hydrochlorid bei 2110 C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5,10-Methano-dibenzo(a,d) (1,4)cycloheptadienen, die in ll-Stellung einen durch eine Aminogruppe substituierten, über eine Einfachbindung an den Ring gebundenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen und die im übrigen weiter substituiert sein können, oder einem Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 5,10-Methanodibenzo(a,d) (1,4)cycloheptadien, das in ll-Stellung den aminosubstituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest über eine Doppelbindung an den Ring gebunden aufweist und das im übrigen weiter substituiert sein kann, oder in einem Salz davon, die ll-Doppelbindung hydriert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren durchführt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysator einen Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysator verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die eine am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisende Aminogruppe besitzen, alkyliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 worin R1 eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe und n eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet und die Reste R; und RQ für Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen stehen, geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung des 11 -(;-Dimethylaminopropyl)- 5,10- methanodibenzo(a,d) (1 ,4)cycloheptadiens geeignete Ausgangsstoffe einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.