CH398570A - Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1   2)-anthrazene   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazenen der Formel
EMI1.1     
 worin  Alk  einen Alkylenrest bedeutet, und die in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, oder ihren Salzen.



   In den neuen Verbindungen kann die   Amine    gruppe des Amino-alkylrestes mono- oder disubstituiert werden. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere   Kohlenwasserstoffreste    in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-,   Amino-oder    Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie   Fluor,    Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.

   Als Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen:   Alkyl-oder    Alkenylreste, wie
Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, wie
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclopentenyl-, Cycloohexenylreste, unsubstituierte oder   alkyl-substituierte    Cycloalkyloder -alkenyl-alkylreste, wie    Cyclopentyi- oder Cyciohexenylmethyl-,  -äthyl- oder -propylreste,    Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie
Phenylmethyl-, -äthyl-, vinyl- oder propykeste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder   Alkylen-    oder   Alkenylenreste,    wie z. B.



   Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5),
1,5-Dimethyl-pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6),
Hexylen-(1,5).



   Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.   ALkoxyalkyl-oder    Oxa-cycloalkyl- alkylfreste, wie
Methoxyäthyl,   Äthoxyäthyl,    Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl,
Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl,
Methylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie
3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6),
1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),
3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).



   Die Aminogruppe ist vor allem eine Di-nieder  alkyl-aminogruppe,    wie die
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die
N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylamino gruppe, eine Pyrrolidino-,   Piperidino-,    Morpholino- oder   Thia-morpholinogruppe,    wie die
Pvrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Methyl-,   N-Äthyl- oder   
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.  



   Die genannten Verbindungen lassen sich quaternisieren.



   Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyloder Alkenylreste, wie Methyl-,   Äthyl-,    Allyl- oder Propylreste, Benzylreste oder Phenoxy-niederalkylreste, wie der Phenoxyäthylrest, zu erwähnen.



   Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie der    Methylen-, Athylen-(1, 2)-, Propylen-(1, 2)-,   
Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-,
Butylen-(2,3)- oder   Butylen-(1, 4)-rest.   



   Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder   Alkylendioxy- oder    Alkylmercaptogruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl,   Alkylsultonyl-,    Alkanoyl-, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B.

   Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, als Alkoxy-,   Alkenyloxy oder    Alkylendioxygruppen die Methoxy-,   Athoxy-,      Allyloxy-oder    Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl- oder   Äthylmercaptogruppe    und als   Alkanoylreste    vor allem der Acetyl-, Propionyl oder Butyrylrest zu nennen sind. In 10-Stellung können die neuen Verbindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der obengenannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.



   Die genannten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Anta  gonismus    gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen   Reilexübertragung    gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und   Veterinärmedizin    Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsverwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Besonders wertvoll sind die   9-Amino-alkyl-9, 10-      dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene    und ihre Salze, in denen der Alkylenrest in 9Stellung ein Methylenoder   Sithylen-(1, 2)-rest    ist, und vor allem diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe tertiär, vorzugsweise eine   Di-niederalkyl-oder    Cycloalkyl amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,   Piperazine,    N-Methylpiperazino-,   N-Athylpiperazino-    oder N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe ist.



   Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formeln
EMI2.1     
 und ihre Salze, worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten Aminogruppen ist, und speziell das   
9-Diläthylamino-methyl-,
9-Dlmethylamino-methyl- oder
9-N-Cyclopentyl-N-methyl- amino-methyl-
9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen    und ihre Salze und das   
9-ss-Diäthylamino-äthyl-,
9 -fl-Dimethyianiino-äthyl oder   
9-ss-N-Cyclopentyl-N-methylamino-äthyl    9, 10-dihydro-9, 10-äthano-(1,    ,2)-anthrazen und ihre Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)- anthrazenen, die in   9-Stellung    einen Nitro-alkyloder   Nitrowalkenylrest    aufweisen, diesen zur Aminoalkylgruppe reduziert. Dabei kann man die zur Reduktion der genannten Gruppierungen üblichen Mittel anwenden, wie z. B. aktivierten Wasserstoff, vor allem katalytisch angeregten Wasserstoff. Als   Katalysatoren    sind besonders    Rupe     oder Raney Nickel, Platin- oder Palladium-katalysatoren zu nennen.



   In erhaltene primäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.



   Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re  aktionsbedingungen    gebildet werden.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfall's erhaltene freie Basen mit anorgani schen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

   Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise  
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure,    Schwefel- oder    Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure,   4-Amino-salicylsäure,   
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure,   Benzolsulfonsäure,    p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan,

  
Lysin oder Arginin.



  Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.



   Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die   Ammoniumhydroxyde    übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeigneter Ionenaustauscher stattfinden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanz  liche    Öle, Benzylalkohole, Gummi,   Polyalkylen-    glykole, Cholesterin oder andere bekannte Arznei  mittelträger.    Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form alls Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabi3isierungs-,      Netz- oder    Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolIe Stoffe enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten For  men,    oder bei der Aufzucht. und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.



   Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Zu einer Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100   ml    Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 13,0 g 9-(ss-Nitro  äienyl)-9, 10-dihydro-9,      1 0-äthano-(1,      2)-anthrazen    in 100   ml    Tetrahydrofuran. Man erwärmt 2 Stunden auf 500 und tropft dann langsam bei Zimmertemperatur 7   ml    Wasser zu.   Der    ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein und gibt zum Rückstand 100   mi    2n Salzsäure. Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Äthanol umkristallisiert.

   Man erhält so das    9-(ss-Amino-äthyl)-9, 1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-       (1 ,2)-anthrazen-hydrochlorid    der Formel
EMI3.1     
 in Kristallen vom F.   280-2860   
Das als Ausgangsmaterial verwendete   9-(4-Nitro-      äthenyl)-9,    9,10 - dihydro - 9,1   0-äthano-( 1      ,2)-anthrazen    wird z. B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 45 g   9- (ss - Nitro - äthenyl)-    anthrazen in 400   mi    Dimethylformamid wird mit Äthylen gesättigt und im Autoklaven während 12 Stunden auf 1600 erhitzt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein und gibt 400   ml      Äthanol    zu.

   Das   9-(ss-Nitro-äthenyl)-9, 10-    dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen kristallisiert in gelben Kristallen vom F.   160-1620    aus.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkylr 9, 10-dihydro-9, 10 äthano-(1, 2)-anthrazene der Formel EMI3.2 worin Alk einen Alkylenrest bedeutet, und die in einer oder mehreren der Stellung 1-8 und 10 substituiert sein können, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in 9,10-Dihydro-9,10-äthano (1 ,2)-anthrazenen, die in 9-Stellung einen Nitroalkyloder Nitroalkenyfrest aufweisen, diesen zur Aminoalkylgruppe reduziert.

   UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Nitroalkenylrest der ss-NitroE äthenyfrest reduziert wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre Amine in sekundäre bzw. tertiäre Amine überführt.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I und Unteranspruch 2 erhaltenen tertiären Aminen zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit quaternisierenden Mitteln behandelt.