Verfahren zur Herstellung neuer 9-Aminoalkyl-9 , 10-dihydro-9, 10-äthano-(1 2)-anthrazene
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9, 10 äthano-(1,2)-anthrazenen der Formel
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worin A eine gegebenenfalls mono-substituierte Aminogruppe und Aik einen Alkylenrest bedeutet, und die in einer oder mehreren der Stellungen 1-8 und 10 substituiert sein können, oder ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen kann die Aminogruppe des Amino-alkyirestes unsubstituiert sein.
Vorzugsweise ist sie jedoch mono-substituiert. Dabei kommen als Substituenten vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und/oder durch freie Hydroxy-, Amine oder Mercaptogruppen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als Kohlenwasserstoffreste sind vor allem zu nennen: Alkyl- oder Alkenylreste, wie
Methyl-, Sithyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptyfreste, Allyl-oder Methallylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, wie
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,
Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl oder -alkenyl-alkykeste, wie Cyciopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, vinyl- oder propylreste, oder Aryl-,
insbesondere Phenylreste. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B.
Alkoxyalkyl- oder Oxa-cycloalkyl-alkylreste, wie
Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propoxyäthyl,
Butoxyäthyl, Methoxypropyl,
Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl oder
Methylmercaptoäthyl.
Die genannten Verbindungen lassen sich in tertiäre Amine überführen, wobei als zusätzliche Substituenten am Stickstoffatom die obengenannten in Frage kommen oder wobei die Aminogruppe durch Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z. B.
Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5),
1,5-Dimethyl-pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6),
Hexylen-(1,5)-reste oder durch Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie
3-Aza-, Oxa- oder Thiapentylen-(1,5),
3-Aza-hexylen-(1,6),
1,5-Dimethyl-3-aza-pentylen-(1,5),
3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder
3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5)-reste disubstituiert ist. Die Aminogruppe ist dann vor allem eine Di-niederalkyl-aminogruppe, wie die
Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,
N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cycloalkylaminogruppe, wie die
N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylamino gruppe, eine Pyrrolidino, Piperidino-, Morpholino- oder Thia-morpholinogruppe, wie die
Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Methyl-, N-Äthyl-oder
N-ss-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.
Die genannten Verbindungen lassen sich zudem quaternisieren.
Als vierter Substituent an einer quaternären Ammoniumgruppe sind vor allem niedere Alkyloder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Allyl- oder Propylreste, Benzylreste oder Phenoxy-niederalkylreste, wie der Phenoxyäthylrest, zu erwähnen.
Der die genannte Aminogruppe mit dem Anthrazenkern verbindende Alkylenrest ist vor allem ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylenrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie der
Methylen, Äthylen-(1,2)-, Propylen-(1,2)-,
Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,2)-, Butylen-(1,3)-,
Butylen-(2,3)- oder Butylen-(1,4)-rest.
Die neuen Verbindungen können noch weiter substituiert sein. So können sie z. B. in den Stellungen 1-8 des Anthrazenringes oder an sonstigen aromatischen Ringen niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxy-oder Alkylmercapto- gruppen, Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, oder das Pseudohalogen Trifluormethyl, Alkylsulfonyl-, Alkanoylr, Nitro- oder Aminogruppen tragen, wobei als Alkylreste z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl, als Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkylendioxygruppen die Methoxy-, Äthoxy-, Allyloxy- oder Methylendioxygruppe, als Alkylmercaptogruppen die Methyl-oder Äthylmercaptogruppe und als Alkanoylreste vor allem der Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest zu nennen sind.
In 1Stellung können die neuen Ver bindungen vor allem einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen der obengenannten niederen Alkyl- oder Alkenylreste, oder auch ein Halogenatom aufweisen.
Die genannten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mezcalin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertragung gekennzeichnet ist, und können daher als beruhigende und tranquillisierende Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsv verwertung bewirken. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die 9-Amino-aLkyl-9, 10- dihydro-9,10-äthano-(1 ,2)-anthrazene und wahre Salze, in denen der Alkylenrest in 9Stellung ein Methylen- oder Äthylen-(1,2)-rest ist, und vor allium diejenigen darunter, in denen die Aminogruppe tertiär, vorzugsweise eine Di-niederalkyl oder Cycloalkyl- amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpip era- zinogruppe. ist.
Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin A eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine der zuletzt erwähnten Aminogruppen ist, und speziell das
9-Diäthylamino-methyl-,
9-Dimethylamino-methyl- oder
9 -N-Cyclopentyl-N-methyl-amino-methyl-
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und ihre Salze und das
9-ss-Diäthylamino-äthyl-, 9-ss-Dimethylamino-äthyl- oder
9-ss-N-Cyclopentyl-N-methylamino-äthyl
9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 9,10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazene, die in 9-Stellung eine Cyan-, Cyanalkyl- oder Iminoalkylgruppe aufweisen, reduziert. Dabei kann man bei den Cyanohaltigen Grupen die zur Reduktion der genannten Gruppierungen üblichen Mittel anwenden, wie z. B. aktivierten Wasserstoff, vor allem katalytisch angeregten Wasserstoff, an. Als Katalysatoren sind besonders Rupe - oder Raney Nickel, Platin- oder Palladium-katalysatoren zu nennen.
Für die die Reduktion der Iminoalkylreste kommen ebenfalls die üblichen Reduktionsmittel, vor nehmlich Metallhydride, z. B. Di-leichmetallhydride, wie Alkaliborhydride, oder katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney-Nickel zu erwähnen sind, in Frage.
In erhaltene primäre bzw. sekundäre Aminogruppen lassen sich in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten einführen, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Alkohole oder nach der Methode der reduktiven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Carbonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbindungen.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden. So kann man z. B. von 9-Oxoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)anthrazenen, z. B. den 9-Formyl- oder 9-Formylalkylverbindungen, ausgehen und sie unter den oben für die Reduktion von Iminoalkylresten erwähnten reduzierenden Bedingungen mit Ammoniak oder primären Aminen behandelt, wobei als Zwischenprodukte die erwähnten Iminoverbindungen entstehen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden iasbe- sondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure,
Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure, 4Hydroxy-benzoesäure,
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder
Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin.
Dabei können Mont > oder Polysalze vorliegen.
Quaternäre Ammoniumsalze können auch z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide, oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate; oder unter Verwendung von basischen Ionenaustauschern in die Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können. Dieser Austausch kann auch direkt, unter Verwendung geeilgneter Ionenaustauscher stattfinden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyallcylen- glykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischetl Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei; werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.
Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 10,0 g 9,10-Dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen- (9)-aldehyd und 6,0 g ss-Phenyläthylamin werden in 150 cm3 Benzol während 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Das Benzol wird hierauf im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 cm3 Äthylacetat und hydriert nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck. Den nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand versetzt man mit 100 cm3 2n Salzsäure, worauf Kristallisation eintritt. Man erhält das
9-(ss-Phenyl-äthyl-aminomethyl) -9,1 1 Oaihydro-
9,10-äthano-(l ,2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 253-255 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9,10-Di hydro-9, 1 0-äthano - (1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd wird z. B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 50 g Anthrazen-(9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethyfformamid wird im Autoklaven mit Athylen auf 1700 erwärmt. Nach 24 Stunden wird abgekühlt und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in wenig Chloroform. Nach Zugabe von Äthanol kristallisiert der 9, 10-Dihydro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen-(9)- aldehyd der Formel
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in Prismen vom F. l061070.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10,0 g 9,10-Dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd und 5,0 g n-Butylamin in 150 cm3 Benzol wird während 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht und hierauf zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 cm3 Äthanol und hydriert bei Zimmertemperatur und Normaldruck nach Zugabe von 2,0 g Raney Nickel. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Es bleibt
9-(n-Butylamino-methyl)-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1, 2)-anthrazen der Formel
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zurück, das nach Umkristallisation aus Athanol bei 76-78 schmilzt.
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 9,10-Dihydro-9,10-äthano (1,2)-anthrazen-(9)-aldehyd und 10 g Monomethylamin in 100 cm3 Äthanol wird im Autoklaven während 4 Stunden auf 800 erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es verbleibt ein kristalliner Rückstand, den man in 150 cm3 Äthanol löst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel. bei 400 unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein Öl, das mit 100 cm3 2n Salzsäure übergossen wird.
Das gebildete
9-Methylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1,2)-anthrazen-hydryochlorid der Formel
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kristallisiert sofort aus, es schmilzt nach dem Kri- stallisieren aus Methanol bei 320-3220.
Beispiel 4
Das Gemisch aus 10 g 9-Methylamino-methyl- 9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen, 4 cm3 30% Der wässriger Formaldehydlösung und 50 cm3 Ameisensäure wird während 5 Stunden auf 900 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2n Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene Ö1 extrahiert man mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt ein. Es verbleibt das
9-Dimethylamino-methyl-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen der Formel
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das nach -Kristallisation aus Äthanol bei 78-80 schmilzt; F. Hydrochlorid 233-2340.
In analoger Weise erhält man aus dem nach Beispiel 2 erhaltenen
9-(n-Butylamino-methyl)-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen das
9-(n-Methyl-N-n-butylamino-methyl)-9, 10 dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid vom F. 2570.
In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von der 4-ss-FonnyI-äthyl-verbindung über die ss-Methyl- aminopropyl-verbindung, das 9-γ-Dimethyl-amino-propyl-9,10-dihydro-9,10- äthano-(1,2)-anthrazen, das nach Sublimation bei 88-90 schmilzt (F. Hy- drochlorid 205-206 ) und, ausgehend von
1,5-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthrazen-(9)-aldehyd, das
1,5-Dichlor-9-dimethylamino-methyl-9,10 dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen hydrochlorid vom F. 158-1620.
Beispiel 5
N-Acetyl-9-methylamino-methyl-9,10-dihydro9,10-äthano-(1,2)-anthrazen wird durch Acetylierung von 9-Methylamino-9, 10-dihydro-9,10-äthano-(l ,2)- anthrazen mit Acetylchlorid in Pyridin hergestellt.
Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 1280.
Eine Lösung von 17,8 g N-Acetyb9-methylamino- methyl-9, 1Sdihydro-9, 10=äthano-(1, 2)-anthrazen in
50 cm3 Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 4 g Lithium-aluminiurnhydrid in 100 cm3 Tetrahydrofuran getropft und das Gemisch anschliessend noch
2 Stunden bei 500 weiter gerührt. Die Mischung versetzt man hierauf mit 4 cm3 Wasser, 4 cm3 15% ihrer Natronlauge und 12 cm3 Wasser, nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Es verbleibt das 9-(Methyl-äthylamino-methyl)-9, 1 0-dihydro 9,1 0-äthano-( 1 ,2)-anthrazen der Formel
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das nach Kristallisation aus Methanol bei 77-790 schmilzt; F.
Hydrochlorid 235-2360.
In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend von der N-Athylaminomethylwverbindung, das
9-Diäthylamino-methyl-9,10-dihydro-9,10 äthano-(1 ,2)-anthrazen, das nach Unikristallisieren aus Alkohol bei 112 bis 1150 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 243 bis 2450.
Beispiel 6
10 g 9-Cyano-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2) anthracen werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt und dann nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 700 unter einem Druck von 70 Atmosphären hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dmapft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 2n Salzsäure, wobei das Hydrochlorid des
9-Aminomethyl-9, 10-dihydro-9, 10-äthano (1,2)-anthrazens der Formel
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in Kristallen vom F. 313-315 ausfällt.
Beispiel 7
Eine Lösung von 14,0 g 2- oder 3-Chloranthrazen-(9)-aldehyd in 200 cm3 Dimethylform- amid sättigt man mit Äthylen und erhitzt sie anschliessend im Autoklaven 24 Stunden auf 1700.
Das Dimethylformamid wird hierauf im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt ein zähes Öl, das in 100 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Monomethylamin im Bombenrohr während 4 Stunden auf 900 erwärmt wird. Die Lösung dampft man anschliessend zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 200 cm3 Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel bei 5 atü hydriert. Nach dem Abfütrieren des Katalysators wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kocht man mit 100 cm3 2n Salzsäure aus und trennt die salzsaure Lösung ab. Beim Abkühlen derselben scheidet sich ein Ö1 aus, das nach einigem Stehen kristallisiert.
Man erhält das 2- oder 3-CElor-9-methylamino-methyl-9, 10-dihydro-
9,10-äthanol-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
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in weissen Kristallen, die nach dem Kristallisieren aus Wasser bei 223-226 schmelzen.
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 2- oder 3-Chlor-anthrazen-(9)-aldehyd kann man wie folgt herstellen:
Eine Mischung von 42 g 2-Chlor-anthrazen, 54 g N-Methyl-formamid, 60 g Phosphoroxychlorid und 40 cm3 Dichlorbenzol wird unter Rühren während 2 Stunden auf 90-950 erwärmt. Anschliessend gibt man eine Lösung von 280 g Natriumacetat (krist.) in 500 cm3 Wasser zu. Es fällt ein Niederschlag aus, den man abfiltriert und mit Äthanol auskocht.
Die heisse Äthanollösung wird filíriert. Beim Abkühlen des Filtrates scheidet sich der 2- oder 3-Chloranthrazen-(9)-aldehyd in gelben Nadeln aus, die nach Umkristallisation aus Eisessig bei 148-150 schmelzen.