Procédé de fabrication de dérivés d'imidazole La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des composés dérivés d'imidazole, de formule
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et de leurs sels d'addition acide, formule dans laquelle R, R1 et R2 sont indépendamment de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieur, Ar représente un radical thiényle, halothiényle ou phényle substitué ou non par au moins un atome d'ha logène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieurs, R' est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R" est de l'hydrogène ou le radical méthyle, et X représente
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- <SEP> soit <SEP> un <SEP> radical <SEP> - <SEP> (CH2)
n <SEP> - <SEP> Ar' <SEP> où <SEP> n <SEP> est <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> et
<tb> Ar' <SEP> est <SEP> phényle <SEP> substitué <SEP> ou <SEP> non <SEP> par <SEP> au <SEP> moins <SEP> un
<tb> atome <SEP> d'halogène, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alcoyle <SEP> ou <SEP> alcoxy
<tb> inférieurs, <SEP> ou <SEP> un <SEP> groupe <SEP> cyano,
<tb> - <SEP> soit <SEP> un <SEP> radical <SEP> - <SEP> Ar" <SEP> où <SEP> Ar" <SEP> est <SEP> phényle <SEP> substitué
<tb> par <SEP> au <SEP> moins <SEP> un <SEP> groupe <SEP> nitro <SEP> ou <SEP> amino.
On entend de manière conventionnelle, par alcoyle inférieur et alcoxy inférieur , des radicaux univalents provenant des hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que, par exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, pentyle, hexyle, les radicaux alcoyle analo gues et respectivement les radicaux alcoxy correspon dants comme les groupements méthoxy, éthoxy, pro- poxy, isopropoxy, etc. Les radicaux alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs préférés sont les radicaux méthyle et méthoxy.
L'expression halo désigne des halogènes de poids atomique inférieur à 127, c'est-à-dire du fluor, de l'iode, du brome et du chlore. Les radicaux phényle substitués préférés désignés par le symbole Ar sont le groupement mono-halophényle, di-halophényle et tri- halophényle, le groupement alcoylphényle inférieur et alcoxyphényle inférieur, et pour le symbole Ar', le radi cal mono-halophényle, di-halophényle, et tri-halophé- nyle, le groupement mono-phényl-alcoyle inférieur et di-phényl-alcoyle inférieur, le radical alcoxy-phényle inférieur, cyanophényle, mono-nitrophényle,
di-nitrophé- nyl et amino-phényle.
Les éthers de formule (I) sont préparés, selon l'in- vçntion, par l'O-alcoylation d'un α-Ar-imidazole-1-étha- nol de formule (II) dans laquelle R, R1, R2, R', R" et Ar ont la même signification que mentionné ci-dessus, par la réaction de cet alcool (II) dont l'hydroxyde est transformé en un sel de métal alcalin, avec un halogénure de formule (III) où Y représente un radical halo, de pré férence le chlore ou le brome, Ar' et Ar" étant comme définis ci-dessus.
Des solvants appropriés pour le pro cessus d'O-alcoylation comprennent les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc., les dialcoylformamides tels que le diméthylforma- mide et le diéthylformamide, des éthers tels que le tétra- hydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc., et l'hexa- méthylphosphotriamide. On peut utiliser avantageuse ment des températures élevées pour accélérer la vitesse de la réaction.
Les éthers résultants peuvent être facile-
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Les éthers de formule (I) dans laquelle Ar' est un radical aminophényle, sont obtenus par réduction des éthers de nitrophényle correspondants de formule sui vant un processus classique pour réduire une fonction nitro en une fonction amino, par exemple, par hydro génation catalytique comme par contact avec de l'hy drogène et un catalyseur de palladium fixé sur du char bon de bois dans de l'éthanol ou par contact avec de l'hydrogène naissant tel qu'il est produit par l'action d'un métal approprié et d'un acide tel que le zinc et l'acide acétique, le fer et le chlorure d'ammonium aqueux, l'étain et l'acide chlorhydrique, etc.
Les alcools de départ (II) peuvent être obtenus à partir de plusieurs méthodes de synthèse comme dans les processus suivants dans lesquels les symboles R, RI, R2, Y, R', R" et Ar ont la définition donnée plus haut A. La fonction carbonyle des cétones de formule
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est réduite en fonction carbinol par contact avec un agent réducteur approprié, par exemple, le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, etc., dans un solvant convenable tel qu'un alcanol inférieur.
Ces cétones (IIa) peuvent être préparées par plusieurs procédés de synthèse. A titre d'exemple, les cétones (IIa) sont obtenues à partir des processus suivants dans les quels les symboles RI, R2, Y, R', R" et Ar ont la dési gnation donnée plus haut A. La matière connue, c'est-à-dire le N-acétyle- imidazole [voir W. Otting, Ber. 89, 1940 (1956)] est mise en contact avec un composé de formule Y-CH2-CO-Ar ment récupérés sous la forme de base libre ou d'un sel d'addition acide. Le processus d'O-alcoylation mention né ci-dessus peut être illustré par l'équation suivante dans un solvant organique, par exemple l'acétonitrile et, de préférence, sous des conditions de reflux pendant plusieurs heures.
Le solvant est ensuite chassé par éva poration et le résidu est dissous dans l'eau et filtré si cela est nécessaire. La solution aqueuse est traitée avec une base, par exemple, une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à environ pH 9 pour faire précipiter la cétone correspondante, à savoir: le 1-aroyl-méthyl-imi- dazole. Si on le désire, la cétone résultante peut être dissoute dans un solvant organique et reprécipitée comme sel d'addition acide par traitement classique avec un acide ; ou B. le 2-R'-4(5)-R''-imidazole et un halogénure de formule Y-CR1R2-CO-Ar sont mis en contact intime dans un solvant, par exemple, le diméthylformamide, un alcanol inférieur ou un com posé semblable et, de ce mélange, la cétone désirée est précipitée par addition d'eau.
A titre de variante, une cétone de formule HCR1R2 - CO - Ar est tout d'abord bromée avec du brome liquide confor mément à un procédé classique pour donner le composé: Br - CRI - R2 - CO - Ar qui réagit ensuite avec le 2-R'-4(5)-R''-imidazole ; C. la matière connue, à savoir le 4-carboxylate d'éthyl-5-méthyl-imidazole, sous la forme d'un sel de métal alcalin, de préférence le sodium, est mise en con tact intime sous des conditions de reflux avec un 2-bro- mo-méthyl-2-Ar-1,3-dioxolane de formule
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dans un solvant, par exemple le diméthylformamide, et en présence d'iodure de potassium.
Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire le 4-carboxylate d'éthyl-1(2-Ar-1,3- dioxolan-2-ylméthyl)-5-méthylimidazole de formule
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est ensuite extrait du mélange réactionnel avec un sol vant, par exemple l'éther, dont l'évaporation donne l'ester, ou, à titre de variante, l'ester peut être précipité en traitant l'extrait avec un acide tel que l'acide nitrique. Une hydrolyse classique de l'ester ou du sel d'ester obtenu donne le dérivé d'acide-4-carboxylique corres pondant qui est ensuite décarboxylé en utilisant un mode opératoire classique, par exemple, en chauffant à environ 250o C un mélange de l'acide dans un alcane jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique cesse.
Le 1-(2-Ar-1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-5-méthylimidazole ainsi obtenu, de formule
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qui peut être récupéré par extraction et précipitation analogues à l'ester de 4-carboxylate mentionné ci-dessus, est ensuite hydrolysé, de préférence sous des conditions acides, pour transformer la fonction dioxolane en fonc tion carbonyle et donner ainsi la 5-méthylcétone dési rée de formule (IIa)
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En raison des carbones asymétriques présents dans les composés (1), il est évident que leur existence sous la forme d'isomères stéréochimiques (énanthiomorphes) est possible.
Si on le désire, la résolution et l'isolation ou la production d'une forme particulière peuvent être réa lisées par application de principes généraux connus dans la technique. Ces énantiomorphes rentrent naturel lement dans le cadre de l'invention.
Suivant les conditions utilisées pendant le développe ment des réactions, les composés finaux sont obtenus
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B. Le 2-R'-4(5)-R''-imidazole, sous la forme d'un sel de métal alcalin, tel qu'il est obtenu par traitement avec du méthoxyde de sodium, est mis en contact avec un composé de formule Y - CR1R2 - CR(OH) - Ar dans un solvant organique, par exemple le diméthyl- formamide. L'addition subséquente d'eau au mélange réactionnel fait précipiter l'alcool désiré qui est ensuite isolé par un mode opératoire classique; ou C.
Le 2-R'-4(5)-R''-imidazole est mis en contact avec un composé de formule
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dans un solvant organique, par exemple un alcanol inférieur et en présence d'une petite quantité de base organique, comme la pyridine, pour donner, sous la forme d'un précipité, lors d'addition d'eau, l'alcool correspondant de formule (II) dans laquelle R, R1 et R, représentent tous de l'hydrogène.
Plusieurs des halogénures réactifs de formule (VII) ont déjà été mentionnés dans la littérature (Cf. Feugeas Cl., Bull. Soc. Chim, Fr. ; 1963 (Il), 2568 et Patel A.R., J. Pharm. Sc., 52 (6), 588-593, (1963)). Ces composés qui ne sont pas connus peuvent être facilement préparés en bromant tout d'abord une cétone de formule CH3 - CO - Ar dans laquelle Ar a la définition donnée plus haut sui vant un processus de bromation classique et en faisant réagir ensuite le bromure ainsi obtenu avec de l'éthylène glycol dans un solvant organique, par exemple un hydro carbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc., auquel on peut ajouter une petite quantité d'acide para-toluène sulfonique.
Le schéma suivant illustre les réactions mentionnées plus haut soit sous la forme de bases libres ou de leurs sels. Les sels peuvent être transformés en bases libres d'une ma nière classique, par exemple, par réaction avec une substance alcaline comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.
Les composés sous la forme de bases peuvent être transformés en sels d'addition acides utiles thérapeutiquement par réaction avec un acide comme, par exemple, un acide inorganique tel qu'un acide hydrohalogéné comme l'acide chlorhydri que, l'acide bromhydrique ou l'acide iodohydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide thiocyanique, l'acide phosphorique et un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique,
l'acide hydroxyéthane sulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide salicylique, l'acide p-amino-salicylique, l'acide 2-phénoxy benzoïque ou l'acide 2-acétoxy benzoïque.
Les composés de formule (I) mentionnés ci-dessus et leurs sels d'addition acides sont des agents utiles pour combattre les micro-organismes et les bactéries comme cela est démontré par leur large spectre d'action contre les micro-organismes et les bactéries. Les résultats expri ntés dans les tableaux suivants indiquent cette activité. Le procédé utilisé pour obtenir les résultats énoncés sous la forme de tableaux est celui de Vanbreuseghem et autres, Chemotherapia, 12, 107 (1967).
Les essais sur les micro-organismes sont exécutés en utilisant un milieu liquide de Sabouraud (1 g de néo- peptone Difco et 2 g de glucose Difco pour 100 ml d'eau distillée) dans des tubes à essai de 16 Y, 160 mm, contenant chacun 4,5 ml du milieu liquide et mis à l'autoclave à 120o C pendant 15 minutes. Le médica ment à tester est tout d'abord dissous dans de l'éthanol à 50 % à une concentration de 20 mg/ml et est ensuite dilué avec de l'eau distillée stérile en vue d'obtenir une concentration de 10 mg/ml. Les dilutions décimales suc cessives sont faites dans de l'eau distillée.
A chaque tube contenant 4,5 ml de milieu liquide de Sabouraud, on ajoute 0,5 ml d'une dilution du médicament pour obtenir 1000 y, 500 y,<B>100</B> y, 10 y et 1 y par ml de milieu (le symbole < y signifiant microgramme ). On pré pare un tube témoin en ajoutant 0,5 ml d'eau distillée à -1.5 ml du milieu. La concentration de l'éthanol dans les tubes témoins est la même que dans ceux contenant 1000 y et<I>500 y</I> par ml de médicament. Les micro-orga nismes filamenteux sont incubés à 251, C pendant 2 à 3 semaines. Un bloc carré de 2 mm de côté est découpé et inoculé dans le milieu liquide. Au bout de trois jours de culture, le milieu liquide de Sabouraud est utilisé pour des levures.
L'inoculation est de 0,05 ml par tube. Toutes les cultures sont faites en double et incubées à 250 C pendant 14 jours. Les premières lectures sont effectuées après 7 jours et les lectures finales après 14 jours (les résultats donnés aux tableaux I et II suivants représen tent les valeurs finales observées après 14 jours pour chaque composé à la concentration de 100 microgram- mes par millilitre de culture). La valeur est établie en supposant un maximum de croissance pour le tube témoin quia 4 comme valeur indiquée.
L'absence totale de croissance après 14 jours est indiquée par 0 tandis que des croissances égales à 1/4, 1/2 et 3/4 des témoins sont respectivement notées par 1, 2 et 3.
Les tests sur les bactéries sont réalisés sur un milieu à base de bouillon au phénol red dextron (Difco) et sur un milieu à base de bouillon trypton (Difco) en utilisant la même technique de dilution décimale que pour les essais sur les micro-organismes (100 y/ml et 10 y/ml). Les dimensions des inoculations sont de 0,1 ml pour une culture de 24 heures diluée avec un dixième d'eau distillée pour les souches Streptococcus pyogenes et de 0,05 ml pour les autres organismes.
Les résultats, après 72 heures, sont indiqués par -i- ou 0 en fonction de la présence ou de l'absence de croissance. Les résul tats donnés aux tableaux III ci-après illustrent cette action antibactérienne.
Il y a lieu de remarquer que les composés des tableaux suivants sont donnés pour illustrer les pro priétés utiles de tous les composés rentrant dans le cadre de la formule (I) y compris les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
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J Nitrate d'a-[1-(2,4-dichlorophényl)-2-(1-imidazolyl)-éthoxy]-p-tolunitrile K Nitrate de 1-[3,4-dichloro-p-(2,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole L Nitrate de 1-[3,4-dichloro-p-(2,6-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole M Nitrate de 1-[3,4-dichloro-3-(3,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole N Nitrate de 1-[2,4-dichloro-p-(3,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole O Nitrate de 1-[o-chloro-#-(3,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole p Nitrate de 1-[P-(3,4-dichlorobenzyloxy)-p-fluorophénéthyl]-imidazole Q Nitrate de 1-[3,4-dichloro-3-(p-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole R Nitrate de 1-[2,6-dichloro-3-(2,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole S Nitrate de 1-[2,6-dichloro-3-(2,6-dichlorobenzyloxy)
phénéthyl]-imidazole T Nitrate de 1-[2,6-dichloro-p-(p-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole U Nitrate de 1-[2,5-dichloro-p-(p-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole V Nitrate de 1-[2,5-dichloro-p-(2,6-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole W Nitrate de 1-[2,5-dichloro-#-(2,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole X Nitrate de 1-[2,5-dichloro-p-(2,5-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole Y Nitrate de 1-[(3-(p-tertio-butylbenzyloxy)-2,4-dichlorophénéthyl]-imidazole Z Nitrate de 1-[2,4-dichloro-3-(p-cuménylméthoxy)phénéthyl]-imidazole AA Nitrate de 1-[2,6-dichloro-3-(p-méthoxybenzyloxy)phénéthyl]-imidazole BB Nitrate de 1-[p-chloro-3-(2,6-dichlorobenzyloxy)-a,a-diméthylphénéthyl]-imidazole cc Nitrate de 1-[p-chloro-#-(p-fluorobenzyloxy)-a,
a-diméthylphénéthyl]-imidazole DD Nitrate de 1-[p-chloro-3-(2,4-dichlorobenzyloxy)-a,a-diméthylphénéthyl]-imidazole
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Activité <SEP> bactéricide
<tb> (valeur <SEP> finale <SEP> à <SEP> 10 <SEP> g/ml)
<tb> Composé <SEP> * <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> L <SEP> .................0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> M <SEP> ... <SEP> <B>---------- <SEP> ----</B> <SEP> + <SEP> + <SEP> 0
<tb> N <SEP> ..................... <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> O <SEP> <B>.... <SEP> .........</B> <SEP> ...... <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> P <SEP> ........ <SEP> <B>------</B> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
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<tb> U <SEP> <B>---- <SEP> ---------- <SEP> -----</B> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> V <SEP> <B>.....</B> <SEP> .<B>---------</B> <SEP> ..._ <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> W <SEP> .................. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> X <SEP> <B>...............</B> <SEP> ._... <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> Y <SEP> .................... <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Z <SEP> ................ <SEP> .... <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> AA <SEP> .................. <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0
<tb> BB <SEP> ................. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> DD <SEP> ............ <SEP> ..... <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0
<tb> * <SEP> Pour <SEP> le <SEP> nom <SEP> des <SEP> composés, <SEP> voir <SEP> le <SEP> tableau <SEP> II.
Pour leur utilisation comme pesticides, les composés peuvent être employés dans des solvants ou des diluants sous la forme d'émulsions, de suspensions, de dispersions ou de pommades sur des substances utilisées comme véhicules solides ou semi-solides, de savons ordinaires ou synthétiques, de détergents ou d'un milieu de dispersion et, au besoin, avec d'autres composés ayant des effets arachnicides, insecticides, germicides, fongicides et/ou bactéricides ou avec d'autres additifs non actifs.
Des substances solides utilisées comme véhicules qui peuvent être appropriées pour la préparation de com positions sous la forme de poudres, comprennent divers agents inertes poreux et pulvérulents de nature organique ou non organique, par exemple, le phosphate tricalci- que, le carbonate de calcium sous la forme de chaux pré parée ou de chaux broyée, le kaolin, le bol, la bentonite, le talc, le kieselguhr, l'acide borique, le liège en poudre, la sciure de bois et d'autres matières fines pulvérulentes d'origine végétale, constituent des substances appropriées utilisées comme véhicules.
L'ingrédient actif est mélangé avec ces substances utilisées comme véhicules, par exemple, en étant broyé avec elles, à titre de variante, la substance inerte utilisée comme véhicule est imprégnée avec une solution d'un constituant actif dans un solvant facilement volatil et le solvant est ensuite éliminé par chauffage ou par filtration avec aspiration sous une pression réduite. En ajoutant des agents de mouillage et/ou de dispersion, comme des préparations pulvérulentes qui peuvent également facile ment être humidifiées avec de l'eau, on peut obtenir de telles suspensions.
Les solvants inertes utilisés pour la production de préparations liquides ne doivent pas être, de préférence, facilement inflammables et, autant que possible, sans odeur et sans toxicité vis-à-vis d'animaux à sang chaud ou de plantes dans le milieu considéré. Des solvants utiles à cette fin sont des huiles à points d'ébullition supérieurs, par exemple, d'origine végétale et des sol vants à points d'ébullition inférieurs ayant un point éclair d'au moins 300 tels que, par exemple; l'isopropa- nol, le diméthylsulfoxyde, les naphtalènes hydrogénés et les naphtalènes alcoylés. Il est également possible natu rellement d'utiliser des mélanges de solvants.
Les solu tions peuvent être préparées de la façon classique et, au besoin, on peut ajouter une solution d'agents promo teurs. D'autres formes liquides qui peuvent être utilisées consistent en des émulsions ou des suspensions d'un composé actif dans l'eau ou de solvants inertes ou égale ment de concentrés pour préparer ces émulsions qui peu vent être réglées directement à la concentration désirée. A cette fin, l'ingrédient actif est, par exemple, mélangé avec un agent de dispersion ou d'émulsification. Le cons tituant actif peut également être dissous ou dispersé dans un solvant inerte et mélangé simultanément ou subséquemment avec un agent de dispersion ou d'émul- sification.
Il est également possible d'utiliser des substances semi-solides comme véhicules à base d'une pommade crémeuse, d'une pâte ou d'une nature cireuse, dans les quelles le constituant actif peut être incorporé, au besoin, avec l'aide d'une solution d'agents promoteurs et/ou d'émulsifiants. Des exemples sont représentés par de la vaseline ou d'autres crèmes de substances semi- solides utilisées comme véhicules.
En outre, il est également possible d'utiliser le consti tuant actif sous la forme d'aérosols. Pour cela, le- consti- tuant actif est dissous ou dispersé, si nécessaire, à l'aide de solvants inertes sous la forme de liquides, utilisés comme véhicules tels que le difluorodichlorométhane qui, à la pression atmosphérique, bout à une température inférieure à celle de la température ambiante ou dans d'autres solvants volatils. De cette façon, on obtient des solutions sous pression qui, lorsqu'elles sont pulvérisées, donnent des aérosols qui conviennent particulièrement bien pour combattre les micro-organismes et les bacté ries, par exemple, dans des chambres fermées et dans des chambres d'entreposage, et en vue d'une application à la végétation pour supprimer ou pour empêcher des infections dues à des micro-organismes ou des bactéries.
Les composés et les compositions mentionnés plus haut peuvent être appliqués par des procédés classiques. Par exemple, la croissance d'un micro-organisme, d'une bactérie ou d'une matière analogue, peut être traitée ou protégée contre l'attaque de micro-organismes ou de bactéries avec les composés et les compositions mention nées plus haut, par saupoudrage, aspersion, pulvérisa tion, brossage, plongeage, enduction, imprégnation ou d'autres moyens appropriés.
Lorsque les composés sont utilisés en combinaison avec des véhicules, par exemple, sous la forme de solu tions, de suspensions, de poussières, de poudres, de pom mades, d'émulsions et d'autres formes analogues, on observe une grande activité sur une très grande gamme de dilutions. Par exemple, des concentrations de l'ingré dient actif allant de 0,1 à 10% en poids, calculé sur le poids de la composition employée, se sont révélées effi caces pour combattre les micro-organismes ou les bacté ries. Naturellement, on peut employer également des concentrations supérieures comme cela est nécessaire pour une situation particulière.
L'invention est représentée aux exemples suivants. <I>Exemple 1</I> On chauffe au reflux (jusqu'à ce qu'une réaction exothermique se produise, ce qui nécessite un bain de glace) une solution de 140 parties d'imidazole, 240 par ties d'oxyde de 2-phényl-éthylène, 400 parties d'éthanol absolu dénaturé et 8 parties de pyridine. A la fin de la réaction exothermique (au bout d'environ 15 à 30 minu tes), le mélange est refroidi jusqu'à 500 C. Ensuite, on ajoute 240 parties d'éther diisopropylique et l'ensemble est versé dans 1000 parties d'eau.
Le produit brut est séparé par filtration après refroidissement, trituré dans de l'acétone refroidie dans de la glace, séparé de nouveau par filtration, lavé avec de l'acétone refroidie dans de la glace puis avec de l'éther pour donner le 1-(3-hydroxy- phénéthyl)-imidazole, ayant un point de fusion compris entre 149 et 1501, C.
On dissout 80 parties de 1-(3-hydroxyphénéthyl)-imi- dazole dans 250 parties d'hexaméthylphosphotriamide anhydre à environ 400 C, tandis qu'on ajoute un anti- moussant. Cette solution reçoit, après une durée d'une heure, 22 parties d'une dispersion d'hydrure de sodium dans 100 parties d'hexaméthylphosphotriamide anhydre tout en :refroidissant entre 5 et 15o C. A la fin, l'ensem ble est ramené à la température ambiante (au bout d'en viron 30 minutes). Après agitation pendant une heure.
entre 45 et 500 C, le mélange est refroidi jusqu'à 5o C et on ajoute, par portions, 80 parties de chlorure de para- chlorobenzyle tout en maintenant la température en dessous de 25o C. L'ensemble est agité pendant 30 minu tes à la température ambiante, chauffé de plus jusqu'à 450 C, puis ramené à la température ambiante (au bout d'environ une heure). Après l'addition de 1500 parties d'eau, l'éther, à savoir le 1-[S-(para-chlorobenzyloxy)- phénéthyl]-imidazole, est extrait trois fois avec de l'éther.
Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et on ajoute un excès d'acide nitrique. Après refroidissement, le nitrate précipité est séparé par filtration, trituré deux fois dans de l'éther, de l'acétone à 50% et séché sous vide, ce qui donne le nitrate de 1-[3-(para-chlorobenzyl- oxy)phénéthyl]-imidazole, ayant un point de fusion com pris entre 132 et 1340 C (composé XXIX).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant le 1-(P-hydroxyphénéthyl)-imidazole et le chlorure de para- chlorobenzyle par une quantité équivalente d'un alcool d'imidazole approprié et, respectivement, par une quan tité équivalente d'un halogénure de benzyle convenable, on prépare les composés suivants
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Exemple 11 On ajoute à une solution sous agitation et chauffée au reflux composée de 40 parties de benzène et de 35 parties de diméthylformamide (ces deux solvants étant séchés au préalable par voie azéotropique), 1,6 partie d'hydrure de sodium et 7,
7 parties d'a-(2,4-dichlorophé- nyl)-imidazole-1-éthanol (en refroidissant dans de la glace si cela est nécessaire). Après la fin de l'addition, on continue l'agitation et on chauffe au reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 7,8 parties de chlorure de 2,6-dichlorobenzyle et l'ensemble est agité au reflux pen dant encore 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit, c'est-à-dire le 1-[2,4-dichloro- 3-(2,6-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole est extrait avec du benzène. L'extrait est lavé deux fois à l'eau, séché, filtré et évaporé sous vide.
Le résidu est dissous dans un mélange d'acétone et d'éther diisopropylique et, à cette solution, on ajoute un excès d'une solution d'acide nitrique concentré. Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de 1-[2,4- dichloro -b - (2,6 - dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole ayant un point de fusion égal à 1791, C (composé XXXVII).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant Pût -(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol par une quantité équivalente d'un alcool d'imidazole approprié et l'alcool 2,6-dichlorobenzylique par une quantité équiva lente d'un halogénure de benzyle convenable, on obtient les composés suivants
EMI0010.0026
Exemple 111 On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures une suspension de 5 parties d'a-(para-chlorophényl)-imida- zole-1-éthanol et de 1,1 partie d'hydrure de sodium dans 27 parties de tétrahydrofuranne anhydre, après quoi le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute ensuite 30 par ties de diméthylformamide et 4,8 parties de chlorure de para-chlorobenzyle et l'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 2 heures.
Le tétrahydrofuranne est éva poré à la pression atmosphérique et la solution de dimé- thylformamide est versée dans de l'eau. Le produit est extrait avec du benzène. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché, filtré et évaporé sous vide. Le résidu est lavé avec de l'éther de pétrole. Ce dernier est décanté et à partir d'une base libre huileuse résiduelle, à savoir le 1-[para- chloro-a-(para-cldorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole, on prépare le nitrate de la manière usuelle à partir d'acide nitrique dans le 2-propanol.
Le sel solide brut est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de 2-pro- panol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de 1-[para-chloro-P-(para-chlorobenzyloxy)phénéthyl]- imidazole ayant un point de fusion égal à<B><I>1550</I></B> C (com posé XXX).
On répète ce procédé d'ortho-alcoylation, sauf qu'une quantité équivalente d'un alcool approprié et une quantité équivalente d'un halogénure convenable sont substituées comme matières de départ pour donner les éthers d'imi- dazole suivants
EMI0011.0000
EMI0011.0001
Point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> O <SEP> C
<tb> Point
<tb> d'ébullition
<tb> R <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> Ar <SEP> n <SEP> Ar' <SEP> (mm) <SEP> sel <SEP> Composé
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-F-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 123 <SEP> HN03 <SEP> XXXI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 142 <SEP> HN03 <SEP> XXXII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,
Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 127 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 170,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-F-Ph <SEP> 1 <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 120 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 130,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 139,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 129,5 <SEP> HNO3 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 121,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 129,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 110,
5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-MeO-Ph <SEP> 1 <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 132 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 147,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 179,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 147 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-CI-Ph <SEP> 142,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Me-Ph <SEP> 129,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 125 <SEP> HNO3 <SEP> XXXIV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-F-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 95,
5 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Me-Ph <SEP> 2 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> HNO3 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-MeO-Ph <SEP> 2 <SEP> p-Me-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> Me <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 2 <SEP> p-MeO-Ph <SEP> HNO3 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-F-Ph <SEP> 2 <SEP> o,
p-di-Cl-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-thiényle <SEP> 1 <SEP> p-Me-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXBI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2-thiényle <SEP> 2 <SEP> Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-C1-2-thiényle <SEP> 1 <SEP> o-F-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-C1-2-thiényle <SEP> 2 <SEP> p-MeO-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Me-Ph <SEP> 0 <SEP> p-N02-Ph <SEP> HN03 <SEP> XXXIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Br-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 159 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 124,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Me-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 142,
5 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-MeO-pH <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 156 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 141,5 <SEP> HNO3 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 151 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Br-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 124,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-C1-2-thiényle <SEP> 1 <SEP> o-Cl-Ph <SEP> 125 <SEP> HN03 <SEP> XXXVI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o-Me-Ph <SEP> 140,5 <SEP> HN03 <SEP> XXXIX
EMI0012.0000
Point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> O <SEP> C
<tb> Point
<tb> d'ébullition
<tb> R <SEP> R, <SEP> R.
<SEP> Ar <SEP> n <SEP> Ar' <SEP> (mm) <SEP> Sel <SEP> Composé
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 143 <SEP> HNO3 <SEP> XL
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Me-Ph <SEP> 134,5 <SEP> HCI,H2O <SEP> XLIII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> p-CI-Ph <SEP> (190-200/0,4) <SEP> base <SEP> XLVI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m,p-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-CI-Ph <SEP> 142,2 <SEP> HN03 <SEP> LXVII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m,p-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 158,2 <SEP> HN03 <SEP> LXVIII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m,p-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> m,p-di-CI-Ph <SEP> 149,9 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> m,p-di-Cl-Ph <SEP> 177,6 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> m,
p-di-CI-Ph <SEP> 140 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-F-PH <SEP> 1 <SEP> m,p-di-CI-Ph <SEP> 108 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m,p-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 138,1 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-CI-Ph <SEP> 148,7 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,6-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,4-di-CI-Ph <SEP> 178,7 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,6-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 144,6 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-CI-Ph <SEP> 79,4 <SEP> base <SEP> LXLA
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,5-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-CI-Ph <SEP> 178,5 <SEP> HNO3 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,5-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-CI-Ph <SEP> 203,6 <SEP> HNO3 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,
5-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 173,2 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,5-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,5-di-CI-Ph <SEP> 178,7 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-CI-Ph <SEP> 56,8 <SEP> base <SEP> LXI.B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-tert.- <SEP> Bu-Ph <SEP> 135,6 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,p-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-isoPr-Ph <SEP> 133,7 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,6-di-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-MeO-Ph <SEP> 144,8 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> p-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 172,3 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-F-Ph <SEP> 123,2 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 119,
6 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m-CI-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 179,2 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> m-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 116,6 <SEP> HN03 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-Cl-Ph <SEP> 101,1 <SEP> HNO3 <SEP> LXIX
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> op-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,m-p-tri-Cl-Ph <SEP> 000,5 <SEP> HN03 <SEP> LXXVI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 180,1 <SEP> HN03 <SEP> LXXVII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> 142,9 <SEP> HN03 <SEP> LXXI
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> 2,6-di-Cl-Ph <SEP> 180,3 <SEP> HN03 <SEP> LXXII-A
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,p-di-ClI-Ph <SEP> 1 <SEP> m,p-di-Me-Ph <SEP> 130,2 <SEP> HN03 <SEP> LXXII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,
p-di-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-I-Ph <SEP> 177,6 <SEP> HN03 <SEP> LXXIV
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> o,p-di-ClI-Ph <SEP> 1 <SEP> p-CN-Ph <SEP> 176,2 <SEP> HN03 <SEP> LXXV
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> o-Me-Ph <SEP> HCl <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> p-F-Ph <SEP> HN03 <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> o,p-di-Cl-Ph <SEP> HCI <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> p-MeO-Ph <SEP> ]ICI <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> Ph <SEP> HNO3 <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> Ph <SEP> HCl <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 0 <SEP> p-NO2-Ph <SEP> HN03 <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 0 <SEP> o,
p-di-NO2-Ph <SEP> HNO3 <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 2 <SEP> p-ClPh <SEP> HCI <SEP> XLVII
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> Pli <SEP> HNO3 <SEP> LXXII-B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> m-p-di-Me-Ph <SEP> HN03 <SEP> LXXII-B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> 1 <SEP> p-I-Ph <SEP> HNO3 <SEP> LXXII-B
<tb> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 2,4,6-tri-Cl-Ph <SEP> p-CN-Ph <SEP> HNO3 <SEP> LXXII-B <I>Exemple IV</I> On ajoute, par portions, 7,9 parties d'a-(para-chloro- phényl)-5-méthylimidazole-1-éthanol à 50ç' C à un mé lange chauffé et sous agitation de 1,66 partie d'hydrure de sodium à 50 % dans 45 parties de tétrahydrofuranne.
A la fin de cette opération, on continue l'agitation pen dant 3 heures à la température de reflux. On ajoute ensuite 7,3 parties de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle et on continue l'agitation et le chauffage au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi et on ajoute 240 parties d'éther. La phase éthérée est lavée quatre fois avec de l'eau, séchée et lors de l'addition d'un excès d'acide nitrique concentré, le sel précipite.
Il est séparé par filtration, trituré avec de l'éther-acétate et recristal- lisé dans un mélange de 2-propanol et d'éther diisopro- pylique (rapport = 1 : 9 en volume), ce qui donne le nitrate de 1-[para-chloro-p-(2,4-dichlorobenzyloxy)phéné- thyl]-5-méthylimidazole ayant un point de fusion égal à 150,7 C (composé XCIX-A).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'α-(para-chlorophényl)-5-méthylimidazole-1-éthanol par une quantité équivalente d'α-(para-chlorophényl)-2,4-di- méthylimidazole-1-éthanol ou de 2-éthyl-4(5)-méthylimi- dazole-1-éthanol (Cf.
Windaux et autres, Ber. 5513, 3706 [1922]), on obtient les composés suivants
EMI0013.0015
-- <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 1-[para-chloro-(3-(2,4-dichlorobenzyloxy) phénéthyl]-2,4-diméthylimidazole, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de
<tb> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 145,10 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> LXXXI-A) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 1- <SEP> [para <SEP> - <SEP> chloro <SEP> - <SEP> (3 <SEP> - <SEP> (2,4 <SEP> - <SEP> dichlorobenzyl oxy)phénéthyl]-2-éthyl-4-méthylimidazole <SEP> (composé
<tb> CIV) <SEP> ; <SEP> et
<tb> - <SEP> les <SEP> éthers <SEP> de <SEP> 5-méthylimidazole <SEP> correspondants <SEP> (com posé <SEP> XCIX-B, <SEP> ainsi <SEP> que <SEP> les <SEP> éthers <SEP> de <SEP> 2,4-diméthyl imidazole <SEP> (composé <SEP> LXXXI-B).
<I>Exemple V</I> On agite, tout en refroidissant dans de la glace (les solvants étant comme précédemment séchés par voie azéotropique), un mélange de 8,7 parties de chlorhydrate d'a- (2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol et de 3,4 parties d'hydrure de sodium dans 40 parties de benzène et 35 parties de diméthylformamide. On ajoute tout d'abord 3 parties de dioxyde de manganèse puis 8 par ties de para-nitrofluorobenzène et l'ensemble est agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mé lange réactionnel est filtré et on ajoute de l'eau. Le pro duit est extrait avec du benzène. L'extrait est séché, filtré et évaporé sous vide. A partir de la base libre résiduelle, le nitrate est préparé d'une manière classique dans l'acétone.
Le solide précipité est séparé par filtra tion et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de 1- [2,4- dichloro - (3- (para-nitrophénoxy)phénéthyl]-imida- zole, ayant un point de fusion égal à 167o C (composé XLI).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant le para-nitrofluorobenzène par une quantité équivalente de 2,4-dinitrochlorobenzène, on obtient le nitrate de 1-[2,4- dichloro - (3 - (2,4 - dinitrophénoxy)phénéthyl] - imidazole, ayant un point de fusion égal à 167,5 C (composé XLIV). <I>Exemple VI</I> On ajoute, par portions, 20 parties de nitrate de 1- [2,4-dichloro-(3-(para-nitrophénoxy).phénéthylj-imidazole à un mélange sous agitation et chauffé au reflux composé de 13,5 parties de fer, 10 parties de chlorure d'ammo nium et 150 parties d'eau, on chauffe l'ensemble au reflux tout en agitant encore pendant 6 heures.
Le mélange réactionnel est refroidi dans un bain de glace et du chlo rure de méthylène est ajouté. L'ensemble est filtré. A partir du filtrat, la couche de chlorure de méthylène est séparée, séchée, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est recristallisé dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne le 1-[(3 - (para-aminophénoxy) - 2,4 - dichlorophéné- thyl]-imidazole ayant un point de fusion égal à 941)C (composé XLV).
En remplaçant une quantité équivalente de 1-[para- chloro-(3-(para-nitrophénoxy)phénéthyl]-2-éthylimidazole dans le procédé de réduction du groupement nitro en amine, on obtient comme produit le 1-[para-chloro-#- (para-aminophénoxy)phénéthyl]-2-éthylimidazole (com posé LVIII).
On répète le processus de réduction du groupement nitro en amine en utilisant une quantité équivalente de chacun des deux dérivés nitro obtenus dans l'exemple III comme matières de départ à savoir le nitrate de 1-[(3- (para-nitrophénoxy)-a,a-diméthylphénéthyl]-imidazole et le nitrate de 1-[1-(ortho-para-dinitrophénoxy)-α,a-dimé- thylphénéthyl]-imidazole pour obtenir comme produits respectifs les dérivés de para-aminophénoxy et d'ortho- para-diaminophénoxy correspondants (composé XLVIII).
<I>Exemple VII</I> On ajoute, par portions, 2,1 parties d'hydrure de sodium à 50 % à un mélange sous agitation de 10,32 parties de (+)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-étha- nol dans 75 parties de tétrahydrofuranne et l'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 1 heure. On intro duit ensuite 44 parties de diméthylformamide suivi de l'addition de 8,7 parties de chlorure de 2,4-dichloroben- zyle dans 22 parties de diméthylformamide. A la fin de l'opération, on continue l'agitation à la température de reflux pendant 2 heures. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous vide et le résidu est versé dans 200 parties d'eau.
Le produit est extrait plusieurs fois avec du xylène (successivement 160, 80 et 40 parties), Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de ma gnésium, filtrés et évaporés. Le résidu est dissous dans 36 parties de tétrahydrofuranne et la solution est acidi fiée avec de l'acide nitrique concentré. Le nitrate cristal lise à la température ambiante. Il est séparé par filtration et séché, ce qui donne le nitrate de (+)-1-[2,4-dichloro- 3-(2,4-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole ayant un point de fusion égal à l35,3 C, [α]20 + 590 (c = 1, mé thanol) (composé CII).
<I>Exempte VIII</I> On ajoute, par portions, 2,1 parties d'hydrure de sodium à 50 % à un mélange sous agitation de 10,32 parties de (-)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol dans 75 parties de tétrahydrofuranne et l'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 1 heure. On introduit ensuite 44 parties de diméthylformamide suivi dc l'ad dition de 8,7 parties de chlorure de 2,4-dichlorob,#nzyle dans 22 parties de diméthylformamide. A la fin de l'opé ration, on continue l'agitation à la température de reflux pendant 2 heures. Le tétrahydrofuranne est chassé par distillation sous vide et le résidu est versé dans 200 par ties d'eau.
Le produit est extrait plusieurs fois avec du xylène (successivement 160, 80 et 40 parties). Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium, fil trés et évaporés. Le résidu est dissous dans 36 parties de tétrahydrofuranne et la solution est acidifiée avec de l'acide nitrique concentré. Le nitrate cristallise à la tem pérature ambiante lors de l'addition de 32 parties d'éther diisopropylique. Le sel est séparé par filtration et séché, ce qui donne le nitrate de (-)-1-[2,4-dichloro-(3-(2,4- dichlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole ayant un point de fusion de<B>1350</B> C ; [a]21 -58p (c = 1, méthanol) (com posé CIII).
<I>Exemple IX</I> Le procédé décrit à l'exemple III illustre un mode opératoire d'ortho-alcoylation général qui peut être uti lisé pour préparer les éthers de formule I. Ces éthers obtenus sous la forme de nitrates peuvent être traités avec une substance alcaline pour donner la base libre correspondante. En suivant ce procédé, sauf que des quantités équivalentes de réactifs appropriés sont utilisées initialement, on obtient les produits respectifs suivants
EMI0014.0005
A. On dissout 188 parties de dl-a-phényl-1-imidazol- éthanol dans 600 parties de 2-propanol. A cette solution, on ajoute une solution de 118 parties de monohydrate d'acide (+)-camphre-10-sulfonique dans 200 parties de 2-propanol.
Le précipité formé est séparé par filtration, ce qui donne le sulfonate brut (-)-α-phényl-2-imidazol- éthanol-(+)-camphre; [a]21 -11 (c= 1, méthanol). (On remarque que le filtrat contient le sulfonate de (+)-a- phényl-1-imidazoléthanol-(+)-camphre.) On recristallise 163 parties de sulfonate brut ()-α-phényl-1-imidazol- éthanol-(+)-camphre dans 1000 parties d'eau, ce qui donne le sulfonate pur de (-)-α-phényl-1-imidazoléthanol- (+)-camphre ; [α]20 -15p (c = 1, méthanol).
Ce dernier, c'est-à-dire le sulfonate de camphre pur, est dissous dans de l'eau et après alcalinisation avec de l'hydroxyde d'am monium la base libre précipitée est séparée par filtration, ce qui donne le (-)-α-phényl-1-imidazoléthanol ayant un point de fusion compris entre 147,8 et 152,20 C ; [α]20 -42p (c = 1, méthanol), composé CV-A).
B. On chauffe à 10p C un mélange de 5,5 parties d'hydrure de sodium et de 25 parties d'hexaméthyl- phosphoramide (séché comme précédemment sur de l'hy drure de sodium). On ajoute, tout en maintenant une température inférieure à<B><I>150</I></B> C, une solution de 20 parties de (-)-α-phényl-1-imidazoléthanol dans 65 parties d'hexa- méthylphosphoramide. A la fin de l'opération l'ensemble est agité, tout d'abord pendant 30 minutes à la tempé rature ambiante, puis pendant 1 heure à une température comprise entre 45 et 501, C.
Le mélange est de nouveau refroidi à<B><I>50</I></B> C et on ajoute 20 parties de chlorure de para-chlorobenzyle. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, le mélange est chauffé à 501, C et est refroidi de nouveau à la température ambiante tout en agitant. On additionne ensuite 500 parties d'eau et le produit est extrait trois fois avec du toluène (respective ment 240, 160 et 80 parties). Les extraits combinés sont lavés avec 250 parties d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Le résidu est introduit dans 40 parties de toluène et de l'acide nitrique concentré est ajouté.
Le nitrate précipité est séparé par aspiration et lavé avec de l'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de (-)-1-[3-(para-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imi- dazole ayant une rotation spécifique de [a]20 - 86 (c = 1, méthanol).
On recristallise un échantillon de 10 parties dans du benzène et on agite dans de l'éther diisopropylique, ce qui donne 9 parties de nitrate de (-)-1-[3-(para-chloro- benzyloxy)phénéthyl]-imidazole ayant un point de fusion égal à 78,1 C ; [α]D - 85p (composé CV-B).
<I>Exemple X</I> Des compositions pesticides sont utilisées sous des formes qui sont habituellement employées pour com battre les micro-organismes ou les bactéries c'est-à-dire, à titre d'exemple, sous la forme de suspensions, de pou dres pour saupoudrage, de solutions, de pommades, etc. Les énumérations suivantes illustrent l'invention, les par ties étant indiquées en poids sauf indication contraire. <I>(1) Suspension</I> 1 kg de 1-[3-(para-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imida- zole, 21 de xylène, 350 ml d' Atlox 4855 (agent tensio- actif de la Société Atlas Powder Co., Wilmington, Del.), eau dilution jusqu'à la concentration désirée de l'ingré dient actif.
Le 1- [(3 - (para-chlorobenzyloxy)phénéthyl]-imidazole forme une suspension aqueuse stable lorsqu'il est dissous dans le xylène et émulsifié au moyen d'un agent tensio- actif.
<I>(2) Poudre pour saupoudrage</I> On broie 20 parties de 1-[2,4-dichloro-p-(para-chloro- benzyloxy)phénéthyl]-imidazole avec 360 parties de talc dans un broyeur à billes puis on ajoute 8 parties d'oléine et on continue le broyage ; finalement le mélange est malaxé avec 4 parties de chaux. La poudre qui est for mée peut être pulvérisée avec soin et a une bonne adhé sion. On peut l'utiliser pour le saupoudrage ou pour la protection de plantes.
<I>(3) Solution</I> On dissout 5 parties de 1-[para-chloro-(3-(2,6-dichloro- benzyloxy)phénéthyl]-imidazole dans 95 parties de naph talène alcoylé et on l'utilise comme agent de pulvérisa- tion pour le traitement de sujets infectés par des micro organismes ou sur des murs, des sols ou d'autres objets afin d'empêcher l'infection par des micro-organismes.
Dans les exemples de préparation suivants, il est donné quelques indications comment les composés de départ (formule II) peuvent être préparés. Les prépara tions A à K se rapportent aux matières primaires néces saires pour obtenir les composés de formule II tandis que les préparations L à O concernent l'obtention de ces derniers composés. <I>Préparation A</I> On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 11 parties de N-acétylimidazole et de 19 parties de bromure de phénacyle dans 40 parties d'acétonitrile. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est introduit dans de l'eau chaude et la solution est refroidie et filtrée. On ajoute au filtrat aqueux une solu tion de carbonate de sodium dans l'eau jusqu'à pH 9 le produit précipite immédiatement.
Il est séparé par filtration et recristallisé deux fois : tout d'abord dans de l'eau chaude, puis dans un mélange d'éther diisopro- pylique et de 2-propanol, ce qui donne le 1-(benzoyl- méthyl)-imidazole, ayant un point de fusion compris entre 114 et 1170 C (composé I).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant le bromure de phénacyle par une quantité équivalente d'une cétone appropriée, on obtient les composés suivants
EMI0015.0004
- <SEP> le <SEP> 1-[(4-méthylbenzoyl)-méthyl]-imidazole, <SEP> ayant <SEP> un
<tb> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 133 <SEP> et <SEP> 134 <SEP> C <SEP> (com posé <SEP> II-A) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> 1-(4-méthylbenzoylméthyl)-imida zole, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 210,5 <SEP> et
<tb> 2160 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> II-B) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> 1-(4-chlorobenzoylméthyl)-imida zole, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 228 <SEP> et
<tb> 2290 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> III). <I>Préparation B</I> On ajoute, goutte à goutte, à une solution de 276 dans 40 parties de méthanol 23,3 parties de bromure d'orthochlorophénacyle et le tout est agité pendant 2 heures à 00 C. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est versé dans de l'eau. Le produit, à savoir la 2'-chloro- 2-(1-imidazolyl)-acétophénone, est extrait avec du chloro forme.
A partir de la base libre résiduelle, le chlorhydrate est préparé de la manière usuelle, ce qui donne, après deux recristallisations : tout d'abord à partir d'un mé lange de 2-propanol et d'éther diisopropylique, puis, à partir d'un mélange de méthanol et d'éther diisopropy- lique, le chlorhydrate de 2'-chloro-2-(1-imidazolyl)-acéto- phénone, ayant un point de fusion compris entre 186,5 et 1890 C (composé IV).
<I>Préparation C</I> On ajoute, goutte à goutte, à une solution de 276 parties de para-fluoroacétophénone dans 400 parties de dioxane et 640 parties d'éther anhydre 320 parties de brome, tout en refroidissant avec de la glace et en agi tant. Le mélange est alors amené à la température am biante et le solvant est éliminé sous vide jusqu'à ce qu'une température interne de 1100C soit obtenue. Le résidu est refroidi dans un bain de sel et de glace et on ajoute 640 parties d'acétone. A la température de 0 C, on ajoute une solution de 528 parties d'imidazole dans 640 parties de méthanol, tout en agitant. L'ensemble est encore agité pendant 3 heures tout en refroidissant. Le solvant est éliminé à la pression atmosphérique jusqu'à une température interne de 125 C.
On ajoute au résidu, après refroidissement, 750 parties de chloroforme et 500 parties d'eau. La couche de chloroforme est séparée, agitée pendant 30 minutes, lavée avec de l'eau, séchée, filtrée et évaporée. A partir du résidu contenant le 1 (para-fluorophénacyl)imidazole, le chlorhydrate est pré paré de la manière usuelle. Le sel brut est recristallisé deux fois dans un mélange de 2-propanol, de méthanol et d'éther diisopropylique.
La base libre est de nouveau libérée par traitement avec une quantité équivalente d'hy droxyde de sodium et, après recristallisation à partir d'un mélange de 2-propanol et d'éther diisopropylique, on obtient ainsi environ 178 parties de 1-(para-fluoro- phénacyle)-imidazole, ayant un point de fusion compris entre 149 et 1550 C (composé V).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant la para-fluoroacétophénone par une quantité équivalente d'une méthyl-aryl-cétone ou d'une 2-méthylpropiophé- none, appropriées, on obtient les composés suivants
EMI0015.0021
- <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 3'-chloro-2-(1-imidazolyl)-acétophénone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 179,7 <SEP> C <SEP> (composé
<tb> LXV1) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-bromo-2-(1-imidazolyl)-acétophénone, <SEP> ayant <SEP> un
<tb> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 1640 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> XI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 2',4'-dichloro-2-(1-imidazolyl)-acétophé none, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 164,50 <SEP> C <SEP> (com posé <SEP> VIII) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 2-(1-imidazolyl)-2'-méthylacétophénone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 165,5 <SEP> et
<tb> 167,) <SEP> C <SEP> (composé <SEP> VI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> 2-(1-imidazolyl)-2'-méthoxyacéto phénone, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 2080 <SEP> C
<tb> (composé <SEP> IX) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> (1- <SEP> imidazolylméthyl) <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> thiénylcétone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> <B>1360C</B> <SEP> (composé
<tb> VII) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 2-(1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 167,5 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> X). <I>Préparation D</I> On ajoute, par portions, à une boue, refroidie entre 5 et 150 C, composée de 120 parties d'imidazole dans 125 parties de diméthylformamide, 82 parties de bro mure de 2-(5-chloro-2-thiényl)-acétyle dans 125 parties de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, l'en semble est agité sur de la glace pendant 2 heures.
Le mélange réactionnel est introduit dans de l'eau, après quoi le produit, à savoir la (5-chloro-2-thiényl)-(1-imida- zolylméthyl)-cétone, est précipité. Il est séparé par filtra tion et introduit dans 750 parties de chloroforme, lavé avec de l'eau et le chloroforme est évaporé. Le résidu est trituré dans de l'éther et séparé par filtration, ce qui donne la base libre ayant un point de fusion compris entre 104 et 1060 C.
A partir de cette fraction, 4,4 parties sont transformées en nitrate, ce qui donne, après recristal- lisation du sel solide brut dans de l'éthanol, 3,7 parties de nitrate de (5-chloro-2-thiényl)-(1-imidazolylméthyl- cétone ayant un point de fusion égal à 161,5 C (com posé XII).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'imidazole par une quantité équivalente d'un imidazole approprié, lorsque cela est désiré, et le bromure de 2-(5- chloro-2-thiényl)-acétyle par une quantité équivalente d'une acétophénone ou d'une propiophénone convenable, on obtient les composés suivants
EMI0015.0032
- <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> de <SEP> 4'-chloro-2-(1-imidazolyl)-isobutyrophé none, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 178,20 <SEP> C <SEP> (com posé <SEP> LXVI1) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-chloro-2-(2-méthyl-1-imidazolyl)-acétophénone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 209,5 C <SEP> (composé
<tb> XLIX) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-chloro-2-(2-éthyl-1-imidazolyl)-acétophénone,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 1600 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> L) <SEP> ;
EMI0016.0000
- <SEP> la <SEP> 4'-chloro-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acétophé none, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 185,80 <SEP> C <SEP> (com posé <SEP> LXXIX-A) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-4'-dichloro-2-(2-méthyl-1-imidazolyl)-acétophé none <SEP> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-méthoxy-2-(2-méthyl-1-imidazolyl)-acétophénone
<tb> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> (5-chloro-2-thiényl)-(2-méthyl-1-imidazolylméthyl) cétone <SEP> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'- <SEP> bromo <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> (2 <SEP> - <SEP> éthyl <SEP> -1- <SEP> imidazolyl)-acétophénone
<tb> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2-(2-éthyl-1-imidazolyl)-2'-méthyl-acétophénone
<tb> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> (2- <SEP> éthyl <SEP> -1- <SEP> imidazolylméthyl) <SEP> - <SEP> (2- <SEP> thiényl) <SEP> -cétone
<tb> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2-(2-éthyl-1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone
<tb> (composé <SEP> LI) <SEP> ;
<tb> --- <SEP> la <SEP> 2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acétophénone <SEP> (com posé <SEP> LXXIX-B) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-méthyl-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acétophé none <SEP> (composé <SEP> LXXIX-B) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-méthoxy-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acétophé none <SEP> (composé <SEP> LXXIX-B) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2',4'-dichloro-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acéto phénone <SEP> (composé <SEP> LXXIX-B) <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2',4',6'-trichloro-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acé tophénone <SEP> (composé <SEP> LXXIX-B). <I>Préparation E</I> On ajoute, goutte à goutte, à une solution sous agita tion et chaude (60 à 801) C) de 155 parties de para-chloro- acétophénone dans 250 parties de propylène glycol, 160 parties de brome et l'ensemble est agité encore toute une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans une solution d'hydroxyde de sodium diluée et le produit est extrait avec du benzène.
L'extrait est séché et évaporé sous vide. Le résidu huileux est distillé, ce qui donne 220 parties de 2-(bromométhyl)-2-(para-chlorophényl)-4-méthyl -1,3- dioxolane huileux, ayant un point d'ébullition compris entre 131 et 133 C sous une pression de 1,25 mm. Lors de la trituration du distillat dans 400 parties de 2-pro- panol, tout en refroidissant, l'huile se solidifie.
Elle est séparée par filtration et recristallisée dans du 2-propa- nol, ce qui donne le 2-(bromométhyl)-2-(para-chlorophé- nyl)-4-méthyl-1,3-dioxolane, ayant un point de fusion égal à 71,1 C (composé LXXXIII).
En suivant ce mode opératoire et en remplaçant l'acétophénone et le glycol utilisés par une quantité équivalente d'une cétone appropriée et d'un glycol con venable, on obtient les composés suivants
EMI0016.0013
- <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-ortho-tolyl-1,3-dioxolane. <SEP> ayant
<tb> un <SEP> point <SEP> d'ébullition <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 113 <SEP> et <SEP> 115o <SEP> C
<tb> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> de <SEP> 0,8 <SEP> mm <SEP> (composé <SEP> LXXXVI) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-para-tolyl-1,3-dioxolane, <SEP> ayant
<tb> un <SEP> point <SEP> d'ébullition <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 135 <SEP> et <SEP> 137o <SEP> C
<tb> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> de <SEP> 2,5 <SEP> mm <SEP> (composé <SEP> LXXXVII) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-(2,5-dichlorophényl) <SEP> -1,3-dioxo lane, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 61,5() <SEP> C <SEP> (com posé <SEP> LXXXIX) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-méta-tolyl-1,3-dioxolane, <SEP> ayant
<tb> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 591, <SEP> C <SEP> (composé <SEP> XC) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-(ortho-méthoxyphényl)-1,3-di oxolane, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> compris <SEP> entre <SEP> 99
<tb> et <SEP> 1003 <SEP> C <SEP> (composé <SEP> XCII) <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(bromométhyl)-2-(para-fluorophényl)-1,3-dioxo lane, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 50,1 <SEP> C <SEP> (XCIV).
<I>Préparation</I> T On brome 37,8 parties de méthyl-2-thiényl-cétone avec 48 parties de brome dans 48 parties de dioxane et 96 parties d'éther anhydre tout en refroidissant et en agitant. Le solvant est éliminé sous vide. On ajoute au résidu 60 parties d'éthylène glycol dans 160 parties de toluène et quelques cristaux d'acide para-toluène sulfo- nique. L'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 15 heures dans un appareil équipé d'un piège à eau. Le mélange réactionnel est refroidi et la couche de toluène est séparée, lavée une fois avec une solution de carbo nate de potassium et une fois avec de l'eau, séchée, fil trée et évaporée sous vide.
Le résidu huileux est distillé sous vide à partir de carbonate de potassium, ce qui donne le 2-(bromométhyl)-2-(2-thiényl)-1,3-dioxolane, ayant un point d'ébullition égal à 95 C sous une pression de 0,6 mm (composé LXXXIV).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'acétophénone et le glycol utilisés par une quantité équi valente d'une cétone appropriée et d'un glycol conve nable, on prépare les dioxolanes suivants
EMI0016.0018
<I>Préparation G</I> On ajoute, à une solution de 23 parties de sodium dans 600 parties d'éthanol, 154 parties de 4-carboxylate d'éthyl-5-méthylimidazole. On chasse ensuite par évapo ration 440 parties d'éthanol et on ajoute au résidu chauffé 1600 parties d'éther-2-diisopropylique. Lors du refroidis sement, le sel de sodium est précipité. II est séparé par filtration, ce qui donne le sel de sodium du 4-carboxylate d'éthyl-5-méthylimidazole (composé XCV1).
On agite et on chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de 17,7 parties de 4-carboxylate d'éthyl-5- méthylimidazole, sel de sodium, 35 parties de 2-bromo- méthyl-2-(para-chlorophényl)-1,3-dioxolane [décrit dans Patel A.R., J. Pharm, Sci., 52 (6), 588-592 (1963)], 22,5 parties d'iodure de potassium, 30 parties de diméthyl- formamide et 4 parties de toluène. Le mélange réac tionnel est refroidi et on ajoute 400 parties d'éther. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau, séchée, et un excès d'acide nitrique concentré est ajouté.
Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de 40 parties d'éthanol absolu et de 400 parties d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate- 4-carboxylate d'éthyl-1-[2-(para-chlorophényl)- 1,3-dioxolan-2-ylméthyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 130,3 C (composé XCV2).
On agite et on chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange de 2 parties de nitrate-4-carboxylate d'éthyl- 1- [2 - (para-chlorophényl)-1,3-dioxolan-2-ylmétliyl]-5-iné- thylimidazole et 7,5 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N.
On ajoute ensuite 20 parties d'eau suivies de 4,5 parties d'acide acétique, après quoi le produit est précipité. Il est séparé par filtration et recris- tallisé dans 80 parties d'éthanol, ce qui donne l'acide 4-carboxylique 1-[2-(para-chlorophényl)-1,3-dioxolan-2- ylméthyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 258,3C (composé XCV3).
On ajoute, par portions, à 2500C, 40 parties d'une huile paraffinique, 25 parties d'acide 4-carboxylique 1-[2- (parachlor ophényl) -1,3 - dioxolan - 2 - ylméthyl] - 5-méthyl- imidazole. Le mélange est chauffé à 2701) C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz carbonique. Le mélange réactionnel est refroidi et 240 parties d'éther sont ajoutées. La solution est filtrée et on ajoute au fil trat un excès d'une solution d'acide nitrique concentré.
Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristal- lisé à partir d'un mélange de 120 parties d'éthanol et de 340 parties d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de 1-[2-(para-clorophényl)-1,3-dioxolan-2-ylmé- thyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 153,60 C (composé XCV4).
On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 13 parties de 1-[2-(para-chlorophényl)- 1,3-dioxolan-2-ylméthyl]-5-méthylimidazole, 100 parties d'acide acétique et 50 parties d'acide chlorhydrique dilué. Les solvants sont chassés par évaporation et on ajoute au résidu successivement 100 parties d'eau et un excès d'hydroxyde de sodium, après quoi le produit, à savoir la 4'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)-acétophénone, est précipité.
II est séparé par filtration et recristallisé dans 10 % (50 parties) de diméthylformamide, ce qui donne 6,5 parties de 4'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)-acéto- phénone, ayant un point de fusion égal à 123 C (com posé XCV5). <I>Préparation</I> H Le mode opératoire de la préparation G montre un procédé de fabrication de 5-méthylimidazolyl-cétones.
En répétant ce procédé, sauf qu'une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane obtenus selon E et F est substituée par le 2-bromométhyl-2-(para-chlorophényl)- 1,3-dioxolane utilisé à la préparation G, on obtient les cétones suivantes comme produits respectifs
EMI0017.0027
- <SEP> la <SEP> (1-imidazolylméthyl)-2-thiénylcétone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-méthyl-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 3'-méthoxy-2-(5-méthyl-1-imidazolyl) acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2',5'-dichloro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl) acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 3'-méthyl-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2',3',4'-trichloro-(5-méthyl-1-imidazolyl) acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 2'-méthoxy-2-(5-méthyl-1-imidazolyl) acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 3'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl acétophénone <SEP> ; <SEP> et
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-fluoro-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone
<tb> (composé <SEP> XCVI).
Préparation <I>J</I> On répète le mode opératoire de la préparation G sauf qu'on substitue une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane connus suivants, à savoir
EMI0017.0029
- <SEP> le <SEP> 2-bromométhyl-2-phényl-1,3-dioxolane <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-bromométhyl-2-(p-bromophényl)-1,3 dioxolane <SEP> ;
<SEP> et
EMI0017.0030
- <SEP> le <SEP> 2-bromométhyl-2-(p-méthoxyphényl)-1,3 dioxolane <SEP> ;
<tb> - <SEP> le <SEP> 2-(2-bromoisopropyl)-2-phényl-1,3-dioxolane par le 2-bromométhyl-2-(para-chlorophényl) -1,3 -dioxo- lane utilisé dans l'invention pour donner les 5-méthyl- imidazolyl-cétores respectives suivantes, de formule (Il), c'est-à-dire
EMI0017.0035
- <SEP> la <SEP> 2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4'-bromo-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone <SEP> ;
<tb> - <SEP> la <SEP> 4-méthoxy-2-(5-méthyl-1-imidazolyl) acétophénone <SEP> ;
<SEP> et
<tb> - <SEP> la <SEP> 2-(5-méthyl-1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone
<tb> (composé <SEP> XCVII). <I>Préparation K</I> On ajoute 0,3 partie de borohydrure de sodium à une suspension sous agitation et refroidie (50C) de 6 par ties de 2-bromo-2',4',b'-trichloroacétophénone dans 24 parties de méthanol. A la fin de cette opération, l'en semble est agité pendant une heure sur un bain de glace, puis on continue pendant 2 heures l'agitation à la tempé rature ambiante. Le mélange est refroidi encore, à 5 C, et une autre portion de 0,3 partie de borohydrure de sodium est ajoutée par fractions.
Après cette opération, l'agitation est continuée tout d'abord pendant une heure dans un bain de glace, puis pendant une heure à la tem pérature ambiante. Finalement, on ajoute, par portions, à 51) C, une troisième fraction de 0,3 partie de borohy- drure de sodium et le mélange est agité pendant 30 mi nutes dans un bain de glace et pendant 30 minutes, à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'acide chlor hydrique jusqu'à pH 3 et le mélange est évaporé. Le résidu est introduit dans 200 parties d'eau bouillante et, après refroidissement, la solution est extraite avec du tétrachlorométhane.
La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée, ce qui donne l'alcool α-(bromométhyl)-2,4,6-trichloro- benzylique (composé LXX1). <I>Préparation L</I> On ajoute, à une suspension de 40 parties de 1-(para- chlorobenzoylméthyl)-imidazole dans 120 parties de mé thanol, 4 parties de borohydrure de sodium tout en refroi dissant dans de la glace et en agitant. Au bout de 30 mi nutes, le mélange réactionnel est agité et chauffé au reflux pendant une heure et<B>100</B> parties d'eau sont ajoutées. Le méthanol est éliminé à la pression atmosphérique.
Ensuite, on ajoute 16 parties d'une solution d'acide chlorhydrique concentré et l'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 5 minutes. Après refroidissement au bain de glace, on ajoute un excès d'une solution d'hy droxyde d'ammonium, après quoi le produit, qui est un alcool, est précipité. Il est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et recristallisé dans un mélange de diméthyl- formamide et d'eau, ce qui donne de l'r-(para-chloro- phényl)-imidazole-1-éthanol, ayant un point de fusion égal à 1800 C (composé XIII).
On répète ce mode opératoire, sauf qu'une quantité équivalente d'une cétone de départ appropriée est substi tuée pour donner comme produits respectifs les alcools suivants dont certains sont transformés en sels d'addition acides par traitement d'une manière classique avec l'acide approprié
EMI0017.0058
- <SEP> le <SEP> nitrate <SEP> d'a-(ortho-chlorophényl) <SEP> - <SEP> imidazole-1- <SEP> étha nol, <SEP> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 143m <SEP> C <SEP> (composé
<tb> XIV);
EMI0018.0000
Préparation M On ajoute successivement 27,2 parties d'imidazole et 100 parties de diméthylformamide à une solution de méthoxyde de sodium préparée à partir de 9,2 parties de sodium dans 140 parties de méthanol.
Le solvant est éliminé à la pression atmosphérique tout en agitant. On ajoute à une température interne de 130o C (tout le méthanol étant retiré) 47 parties d'alcool α-chlorométhyl- α-méthylbenzylique. L'ensemble est agité à 130o C pen dant une heure. Après l'addition de 500 parties d'eau, l'alcool est cristallisé. Il est séparé par filtration et recris tallisé dans du toluène, ce qui donne l'α-méthyl-α-phényl- imidazole-1-éthanol, ayant un point de fusion égal à 119,5o C (composé XVII).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'alcool α-chlorométhyl-a-méthylbenzylique par une quantité équivalente d'alcool α-chlorométhyl-α-méthyl- para-chlorobenzylique on obtient le composé suivant, à savoir
EMI0018.0010
- <SEP> l'α-(para-chlorophényl)-α-méthylimidazole-1-éthanol,
<tb> ayant <SEP> un <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> égal <SEP> à <SEP> 1400C <SEP> (composé
<tb> XVIII). <I>Préparation N</I> On ajoute 2 parties d'imidazole à une suspension de 4,5 parties d'une solution à 30 % de méthoxyde de sodium dans 15 parties de diméthylformamide et 16 par ties de benzène. Le solvant est chassé par distillation jusqu'à ce qu'on obtienne une température interne de 130 C.
On ajoute ensuite une solution de 5,4 parties d'alcool a - (bromométhyl) - 3,4 - dichlorobenzylique dans 5,5 parties de benzène (température = 130 à 115 C) et le solvant est chassé par distillation. La température est de nouveau portée à 130 C et on refroidit lentement ensuite jusqu'à 400 C. On ajoute 32 parties d'éther diiso- propylique puis 50 parties d'eau et, lors du refroidisse ment, le produit est cristallisé. II est séparé par filtration, lavé avec de l'éther et soumis à une ébullition pendant quelques minutes dans un mélange de 25 parties de dimé- thylformamide et 5 parties d'eau.
Le produit est cristal lisé à la température ambiante et séparé, ce qui donne l'a -(3,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol ayant un point de fusion égal à 148,70 C (composé LXII).
En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'alcool α-(bromométhyl)-3,4-dichlorobenzylique par une quantité équivalente d'un alcool de départ approprié, on obtient les composés suivants - l'α-(2,5-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol, ayant un point de fusion égal à 145,3o C (composé LXIV) ; - l'α-(2,6-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol, ayant un point de fusion égal à 131,6 C (composé LXIII) ; - l'α-(2,4,6-trichlorophényl)-imidazole-1-éthanol, ayant un point de fusion égal à 151,8o C (composé LXX2). <I>Préparation O</I> Cette préparation démontre la résolution d'un alcool de formule typique (V) en ses isomères optiques.
On met en suspension 154,8 parties d'α-(2,4-dichloro- phényl)-imidazole-1-éthanol (obtenu selon L) dans 960 parties d'acétone à<B><I>500</I></B> C. On ajoute 107,4 parties d'acide dibenzoyl-d-tartrique dissous dans 120 parties d'acétone, ce qui donne un système à une phase. Cette solution est filtrée à<B>500</B> C. La température tombe jusqu'à 200 C en 2 heures et le produit est éliminé par filtration (filtrat A). Il est lavé avec 400 parties d'acétone.
Le produit consiste en le sel diastéréoisomère du (+)-α-(2,4-dichloro- phényl)-imidazole-1-éthanol avec l'acide dibenzoyl-d-tar- trique. Le composé est un produit d'addition car à l'ana lyse il répond à la structure suivante
EMI0018.0025
Le rendement de l'acide dibenzoyl-d-tartrique avec le composé (+)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol (1 : 1) s'élève à<B>101</B> parties (54,3 0/0) ; [ ]D -20o (c= 1, méthanol).
La libération de la base libre correspondante par un traitement classique du sel avec une substance alcaline forte donne 33,5 parties de (+)-α-(2,4-dichloro- phényl)-imidazole-1-éthanol ayant un point de fusion compris entre 112 et 115,20 C. Ce composé est un énan- thiomorphe à rotation à droite ayant pour rotation spé cifique la valeur de: [α]20 + 100 (c =1, méthanol).
La liqueur-mère initiale (filtrat A) contient 34,8 par ties de (+)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol, 77,4 parties de (-)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1- éthanol et 49 parties d'acide dibenzoyl-d-tartrique. L'aci- dification avec du 2-propanol et de l'acide chlorhydrique provoque un dépôt de chlorhydrates de (+)-α-(2,4-di- chlorophényl) - imidazole -1- éthanol et de (-) - a - (2,4-di- chlorophényl)-imidazole-1-éthanol. Le rendement s'élève à 84 parties et la matière a une rotation spécifique d'[α]D -18o (c =1, méthanol) :
par conséquent, un excès de la forme (-) par rapport à la forme (+) est indiqué.
Néanmoins, une partie de ( )-α-(2,4-dichlorophényl)- imidazole-1-éthanol reste en solution car après la filtra tion du chlorhydrate, il est possible d'isoler du filtrat quatorze autres parties de ( )-α-(2,4-dichlorophényl)- imidazole-1-éthanol. Ce dernier est filtré, le filtrat est évaporé et le résidu est dissous dans l'eau. Cette solution aqueuse est alcalinisée et extraite avec du chloroforme.
Le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé dans de l'acétone, ce qui donne 14 parties de ( )-α-(2,4-dichloro- phényl)-imidazole-1-éthanol. La rotation spécifique de ce dernier composé est<B>:</B> [a]20 - 80o (c =1, méthanol). Ceci signifie que ces 14 parties consistent en 10<B>%</B> de (+)-a- (2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol et 90% de (-)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol (en sup posant que -1000 est la rotation spécifique d;, l'énanthio- morphe pur).
Les manipulations suivantes décrivent la purification optique de cette fraction (-) enrichie. L'addition de 3 par ties d'acide dibenzoyl-d-tartrique à une solution de 11 parties (prises à partir des 14 parties mentionnées plus haut) dans 80 parties d'acétone provoque un dépôt d'un sel cristallin qui est constitué d'un sel d'acide dibenzoyl- d-tartrique de () - a- (2,4 - dichlorophényl) - imidazole-1- éthanol (1 : 2). La rotation spécifique est : [a]20 -1000 (c =1, méthanol).
Ce sel correspond à l'analyse à la structure suivante
EMI0019.0032
Un échantillon de 7 parties de ce sel diastéréoisomère donne, après libération de la base libre, 3 parties de (-)-α-(2,4-dichlorophényl)-imidazole-1-éthanol ayant un point de fusion compris entre 111,4 et 113,4 C avec une rotation spécifique de: [a]20 -99o (c=1, méthanol) (composé CI).