CH523231A

CH523231A - Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen

Info

Publication number: CH523231A
Application number: CH416471A
Authority: CH
Inventors: Bernard Bream John; Wolfgang Dr Picard Claud
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1969-02-20
Filing date: 1969-02-20
Publication date: 1972-05-31
Also published as: AT309415B; CH511815A; CH526550A; CS158265B2; SU457219A3; SU401047A3; BR7016868D0; ZA701134B

Description

Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenacetylguanidine der Formel:
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt; R2 Chlor oder Methyl bedeutet; R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Hydroxyalkyl oder höchstens 6 C Atome enthaltendes Alkoxyalkyl bedeuten; R4 und R5 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; wobei zumindest einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist; sowie von Säure-Additionssalzen davon.

Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
worin Ro, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, und R eine reaktive, mit Wasserstoff von Ammoniak, Aminen oder Diaminen abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak, einem Amin der Formel HNRsR6 oder einem Diamin der Formel H2N-R4-Rs-NH2 umsetzt, wobei von den Resten R3, R4, R5 und R6 stets zumindest einer von Wasserstoff verschieden ist.

Beim beschriebenen Verfahren eignet sich als reaktive Gruppe R insbesondere eine niedrige Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylthiogruppe, oder eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthio- gruppe.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Ammoniak, dem Amin oder Diamin wird hierbei vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Man löst die Verbindungen der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol, und fügt der erhaltenen Lösung eine wässerige konzentrierte Ammoniaklösung oder das Amin oder Diamin zu. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend bis zur Vervollständigung der Reaktion während 1 bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur gehalten, wobei vorteilhafterweise gerührt wird.

Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, z.B.

durch Umkristallisation, gereinigt.

Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen.

Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel II, worin R für eine niedrige Alkoxy- oder Alkylthiogruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylthiogruppe steht, kann man gelangen, indem man Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide von Verbindungen der Formeln:
EMI2.1
worin R1 und R2 die bekannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formeln:
EMI2.2
worin Alk eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und Aralk eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, z. B. die p-Nitrobenzylthiogruppe darstellt, und die Reste Rs und R4 die genannte Bedeutung haben, umsetzt.

Diejenigen Verbindungen der Formel II, worin der Rest R eine andere Bedeutung besitzt als die einer niedrigen Alkoxyoder Alkylmercaptogruppe bzw. einer gegebenenfalls substituierten Aralkylthiogruppe. können in analoger Weise hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III bzw. deren Halogenide sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säure-Additionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl. F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381-388 (1956) j.

Als besonders wirksam haben sich das erfindungsgemässe 2- [2-(2,6-Dichlorphenyl) -acetylimino]-imidazolidin, 2-[2 (2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidin, 2 [2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-methyl-guanidin, 2-[2 (2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-äthyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Di chlorphenyl)-acetyl]-1 -propyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlor phenyl) -acetyl]-l-isopropyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlor phenyl)-acetyl]- 1,1-dimethyl-guanidin, 2-[2-(2,6-Dichlor phenyl)-acetyl]- 1,3 -dimethyl-guanidin, 2- [2-(2,6-Dichlor phenyl)-acetyl]-1-(3-hydroxypropyl)-guanidin sowie deren Säure-Additionssalze erwiesen.

Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 5 bis 20 mg zu verabreichen.

Eine günstige Einzeldosis soll 5 bis 10 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säure-Additionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Dragees, oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.

Beispiel 1
2,8 g (0,01 Mol) S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)isothioharnstoff werden zu 0,6 g Äthylendiamin gegeben, wobei eine leichte Erwärmung eintritt und Methylmercaptan entweicht. Der nach Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit 20 ml Äthylendiamin gerührt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 mol verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Suspension wird zur Abtrennung von Ausgangsmaterial filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgeschiedene Base wird abgetrennt, gewaschen und mit Isopropanol behandelt, wobei man 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)acetylimino]-imidazolidin in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 234-237"C erhält.

Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 5,6 g (0,025 Mol) 2,6-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 10 ml Aceton wird langsam zu einer Lösung von 4,7 g (0,052 Mol) S-Methyl-isothioharnstoff in
120 ml Aceton gegeben. Das ausgefallene S-Methylisothiouroniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

Der Rückstand wird zweimal aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man S-Methyl-N-(2,6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff in Form von weissen Rhomben vom Schmelzpunkt 125-127"C erhält.

Beispiel 2
Eine Lösung von 1,3 g desselben Ausgangsmaterials wie in Beispiel 1 in 100 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur mit trockenem Methylamin-Gas behandelt. Die gesättigte Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf pH2 angesäuert. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther verdünnt, das ausgeschiedene kristalline Produkt ab getrennt und aus heissem Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2- [2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1 -methyl-guanidin Hydrochlorid in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 248-252" C.

Bei analogem Vorgehen wie in den Beispielen 1 und 2 erhält man ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen die in der nachfolgenden Tabelle erwähnten Produkte.

In der Tabelle bedeuten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die entsprechenden Substituenten gemäss allgemeiner Formel I.

Tabelle Beispiel RX R2 R3 R4 R5 R6 physikalische
Konstanten
3 -Cl -Cl H -(CH2)3- H Hydrochlorid Smp. 285-287 C.

4 -Cl -Cl -CH3 -CH3 H H Sulfat:
Smp. 201-2040C (Zers.)
5 -Cl -Cl -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 Sulfat:
Smp. 173-175 C.

6 -Cl -Cl -C2Hs H H H Hydrochlorid:
Smp. 228-231 C.

7 -Cl H H -(CH2)2- H Base: Smp. 238-240 C (Zers.)
8 -Cl -Cl -i-C3H7 H H H Hydrochlorid:
Smp. 236-238 C.

9 -Cl -Cl -n-C3H7 H H H Hydrochlorid:
Smp. 224-225 C.

10 -CH3 -CH3 H -(CH2)2- H Base:
Smp. 205-2060C.

11 -Cl -Cl -CH3 H -CH3 H Hydrochlorid:
Smp. 247-249 C.

12 -Cl -Cl -CH3 -CH3 -CH3 H Hydrochlorid:
Smp. 214-216"C.

13 -Cl -Cl -(CH2)3-OH H H H Hydrochlorid:
Smp. 164-166 C.

14 -Cl H H -(CH2)3- H Hydrochlorid: Smp. 233-235 C.

15 -Cl -Cl -(CH2)3-OCH3 H H H Sulfat:
Smp. 182-1850C.

16 -Cl -Cl -(CH2)2-OCH3 H H H Sulfat:
Smp. 179-1800C.

17 -Cl -Cl -(CH2)2-OH H H H Sulfat:
Smp. 178-180" C.

18 -Cl -Cl -C2Hs H -C2H5 H Hydrochlorid:
Smp. 200-202 C.

19 -Cl Cl -(CH2)3-OH H H H Hydrochlorid:
Smp. 178-1800 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Phenacetylguanidinen der Formel: EMI3.1 worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt; R2 Chlor oder Methyl bedeutet; R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Hydroxyalkyl oder höchstens 6 C Atome enthaltendes Alkoxyalkyl bedeuten;

R4 und R5 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; wobei zumindest einer der Reste R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist; sowie von Säure-Additionssalzen davon; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI3.2 mit Ammoniak, einem Amin der Formel HNRsR6 oder einem DiaminderFormel H2N-R4-RNH umsetzt, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die genannte Bedeutung haben, von den Resten R3, R4, R5 und R6 zumindest einer von Wasserstoff verschieden ist, und R eine reaktive, mit Wasserstoff von Ammoniak, Aminen oder Diaminen abspaltbare Gruppe bedeutet, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert.