CH512484A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer IndolderivateInfo
- Publication number
- CH512484A CH512484A CH1296769A CH1296769A CH512484A CH 512484 A CH512484 A CH 512484A CH 1296769 A CH1296769 A CH 1296769A CH 1296769 A CH1296769 A CH 1296769A CH 512484 A CH512484 A CH 512484A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- indole
- formula
- hexahydrobenz
- compounds
- acetyl
- Prior art date
Links
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 title description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 title description 2
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 alkane hydrocarbon Chemical class 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YFJALWHBKKXHQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCC2=CC=CC3=C2C1CN3C(=O)C YFJALWHBKKXHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WPCWSPFPBHJYAT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2a,3,4,5-tetrahydro-2H-benzo[cd]indol-1-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=C2C=3C(CN(C3C=C1)CC#N)CCC2 WPCWSPFPBHJYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole Chemical compound C1CCC2CNC3=CC=CC1=C32 MFVFAPQCEUCUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIZCUCSUNIHCV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2a,3,4,5-tetrahydro-2h-benzo[cd]indol-1-yl)ethanone Chemical compound C1CCC2=C3C1CN(C(=O)C)C3=CC=C2Br WXIZCUCSUNIHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPAHHIAMGEWQU-UHFFFAOYSA-N 2,2a,3,4-tetrahydro-1h-benzo[cd]indol-5-one Chemical compound C1NC2=CC=CC3=C2C1CCC3=O RBPAHHIAMGEWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQLMMHLMDOFBG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole Chemical compound N1CC2CCCC3=C2C1=CC=C3Br CMQLMMHLMDOFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQUPOWCXNXBBN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzo[cd]indole Chemical compound ClC1=C2C=3C(CNC3C=C1)CCC2 RLQUPOWCXNXBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZYHKYGEXMCJX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)C#N)CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)C#N)CCC2 SBZYHKYGEXMCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOKMMIYCSDAOKR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)C=O)CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)C=O)CCC2 AOKMMIYCSDAOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGMXUBYBUHXHX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)Cl)CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)Cl)CCC2 YDGMXUBYBUHXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJXLMIJTBMINL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)[N+](=O)[O-])CCC2 Chemical compound C(C)(=O)N1CC2C=3C(=C(C=CC13)[N+](=O)[O-])CCC2 BKJXLMIJTBMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UTCMYCAFVUUNBK-UHFFFAOYSA-N benzo[cd]indole Chemical compound C1=CC(C=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 UTCMYCAFVUUNBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009153 reflex inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe steht und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel II mit Äthylendiamin vermischt und Schwefelkohlenstoff zugibt. Das Diamin wird in äquimolarer Menge bzw. in geringem Überschuss eingesetzt.
Vorzugsweise beträgt das Verhältnis bei dieser Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel II und Äthylendiamin ca. 1:1 bis 1: 2, während die Menge Schwefelkohlenstoff ca. 0,1 bis 0,5 Mol, bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II, beträgt.
Das Gemisch wird gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, bei einer Badtemperatur von ca. 100 bis 1500 wäh rend ca. zu 1% bis 4 Stunden erhitzt.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist im allgemeinen nicht nötig.
Zur Aufarbeitung löst man z. B. das Reaktionsgemisch, nach Abdestillation eines allfälligen Lösungsmittels, durch Zugabe von Säure, z. B. äthanolischer Chlorwasserstofflösung, filtriert die erhaltene Lösung klar, z. B. mit Aktivkohle, und kristallisiert die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze, zum Beispiel durch Einengen des Filtrates aus.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z. B. durch Kristallisation aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Äthanol/Aceton, Äthanol/Äther usw.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen. welche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw. oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. stabile, meist wasserlösliche Salze bilden, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, kann man die Verbindungen der Formel III, worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder einer organischen Base z. B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat usw., in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Chloroform umsetzen.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss und dauert ca. 3 - 8 Stunden.
Die Verbindungen der Formel IIIa, worin X' Hal oder die Methylgruppe bedeutet, sind ebenfalls neu und können folgendermassen hergestellt werden:
1) 6-Chlor-l 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man l-Acetyl-l ,2,2a,3,4,5- -hexahydrobenz[cd]indol chloriert, z. B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von l-Acetyl-l.2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtemperatur, und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-chlor- 1 ,2.2a,3,4,5-hexahydrobenz[cdindol deacyliert z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eis- essig/kon. Salzsäure während ca. 1-2 Stunden.
2) Zur Herstellung des 6-Brom-l ,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indols kann man l-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-he- xahydrobenzdindol bromieren und das so erhaltene 1 -Acetyl-6-brom- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z.B. durch Eintrop fen von Brom in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Eisessig, bei ca.
10-15 in Gegenwart einer katalytischen Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter Verfahren 1) zur Herstellung von 6-Chlor- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenzkd]- indol beschrieben, durchgeführt werden.
3) 6-Fluor-l .7,2a,3,4.5-hexahydrocd]indol und o-Jod- - 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol werden z.B. hergestellt, indem man 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydro benz- [cd]indol nitriert, z.B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 100, das entstandene 1 -Acetyl-6-nitro- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert, die erhaltene Aminoverbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zu den entsprechenden Halogenverbindungen umsetzt und diese z.B. wie unter Verfahren 1) zur Herstellung von 6-Chlor - 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, deacetyliert.
4) Das 1 ,2.2a,3,4.5-Hehaxydro-6-methylbenz[cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man das unter Verfahren 3) beschriebene Diazoniumsalz nach Sandmeyer zum l-Acetyl-6-cyan-l,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenzkd]indol umsetzt, das erhaltene 1-Acetyl-6-cyan-1,2,2a,3 ,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol in das 1-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5- -hexahydrobenzd]indol überführt und die Verbindung z.B. nach Huang-Minlon reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Die Reduktion der Nitro-Verbindung erfolgt z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel und wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50-600, durchgeführt. l-Acetyl-6-formyl-1,2, 2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende 6-Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit, bei einer Temperatur von etwa 10-50 . rührt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion. Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit Ein zeldosen von 1 bis 10 ug/kg Körpergewicht erhalten. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis
1000 ug. Für lokale Applikationen werden Dosen von etwa 0,3 bis 300 llg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln verwendet.
Zudem zeigen sie am narkotisierten Hund beim Kreislaufversuch eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung bei gleichzeitiger Carotisocclusionsreflexhemmung und können aufgrund dieser Wirkung zur Stabilisierung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel I
1 ,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-ümdazolln-2-yhiielliyl)- benz[cd]indol
13,4 g 1-Cyanmethyl-l ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol und 5,9 ml Äthylendiamin werden mit 1,26 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 1 Std. und 45 Min. auf 1200 Badtemperatur erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in 33,8 ml 2 N äthanolischer Salzsäure, filtriert die Lösung mit etwas Aktivkohle klar und erhält beim Einengen des Filtrates das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung, welches aus Äthanol/Aceton in
Prismen vom Smp. 235-2380 auskristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 1-Cyanmethyl- -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man wie folgt:
Durch Reduktion von 1,2,2a,3-Tetrahydrobenz[cd] indol-5(4H)-on nach Huang-Minlon gelangt man zum 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol (aus Äther/Petrol äther Prismen vom Smp. 57-590). Hieraus erhält man in siedendem Benzol mit Chloracetonitril in Gegenwart von Triäthylamin das 1 -Cyanmethyl- 1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol; Smp. 74-750 (aus Äther/Petrol äther).
Beispiel 2
1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-1 -(2-imidazolin-2-ylmethyl)- -6-methylbenzcdlii?dol
13,8 g 1-Cyanmethyl-1,2,2a,3,4,5 - hexahydro-6-me thylbenz[cd]indol und 5,7 ml Äthylendiamin werden mit 1,16 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 1 Stunde und 45 Minuten auf 1200 Badtemperatur erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in 38 ml 2 N methanolischer Salzsäure, filtriert die Lösung mit etwas Aktivkohle klar und erhält beim Einengen des Filtrates das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung, welches aus Methanol/Äther in Prismen von Smp. 237-2390 auskristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 1-Cyanmethyl- - 1 ,2,2a,3,4,5.hexahydro.6.methylbenz[cdjindol erhält man wie folgt:
1 -Acetyl- 1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird bei
100 in Eisessig mit rauchender Salpetersäure nitriert. Das hierbei erhaltene 1 -Acetyl- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydro-6-nitro- benz[cdindol (Smp. 174-1750, aus Methylenchlorid/ Äther) reduziert man in Methanol bei 50-600 mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel zum 1-Acetyl -6-amino- 1 ,2,2a,3,4,5.hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 1471490, aus Methylenchlorid/Petroläther).
Die Aminoverbindung wird in schwefelsaurer Lösung bei 0-50 mittels Natriumnitrit diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz nach Sandmeyer mit Kupfercyanür bei 600 in das 1-Acetyl - 6 - cyan-1, 2, 2a, 3,4,5 - hexahydrobenz[cd] indol überführt (Smp. 169-1710, aus Methylenchlorid/ Petrol- äther). Hieraus erhält man durch 20stündiges Rühren mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser bei Raumtemperatur das 1-Acetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- lcd]indol (Smp. 145-1470, aus Methylenchlorid/Petrol.
äther), das nach dem Huang-Minlon-Verfahren unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe in das 1,2, 2a, 3,4,5- Hexahydro -6- methylbenzdjindol überführt wird (Smp. 86.880, aus Methanol/Wasser). Hieraus erhält man in siedendem Benzol mit Chloracetonitril in Gegenwart von Triäthylamin das 1-Cyanmethyl-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro.6.methylbenz[cd3indol (Smp. 95-97, aus Äther/Petroläther).
Beispiel 3
6-Chlor-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydro-!-(2-imidazolln- -2-ylmethyl)nz[cd ]ind ol
12 g 6-Chlor-1-cyanmethyl-l, 2a, 3,4,5-hexahydro- benz[cdGindol und 4,48 ml Äthylendiamin werden mit 0,91 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 1 Stunde und 45 Minuten auf 1200 Badtemperatur erhitzt. Man löst das Reaktionsgemisch in Äthanol, filtriert die Lösung klar mit etwas Aktivkohle und verdampft das Filtrat zur Trockne. Die als Eindampfrückstand erhaltene Rohbase der im Titel genannten Verbindung überführt man mit Maleinsäure direkt in ihr Hydrogenmaleinat (Smp. 148 bis 1500, aus Methanol/Äther).
Das als Ausgangsmaterial benutzte 6-Chlor-1-cyan- methyl- 1 ,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man folgt: 1-Acetyl-1,2, 2a, 3,4,5- hexahydrobenz [cd] indol wird bei Raumtemperatur in Tetrachlorkohlenstoff mit der berechneten Menge Chlor chloriert. Das hierbei erhaltene 1-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]in- dol (Smp. 141-1530, aus Methylenchlorid/Petroläther), verseift man durch 1 14stündiges Kochen in konz. Salzsäure/Eisessig zum 6-Chlor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz- kd]indol (Smp. 109-1110, aus Äther/Petroläther).
Hieraus erhält man in siedendem Benzol mit Chloracetonitril in Gegenwart von Triäthylamin das 6-Chlor- 1 -cyanme- thyl-1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol (Smp. 105 bis 1070, aus Methylenchlorid/ Petroläther).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin X für Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Schwefelkohlenstoff mit Äthylendiamin umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.Sandoz AG Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. S1 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE755270D BE755270A (fr) | 1969-08-27 | Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives | |
| CH1296769A CH512484A (de) | 1969-08-27 | 1969-08-27 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| US65281A US3671541A (en) | 1969-08-27 | 1970-08-19 | 1,2,2A,3,4,5-HEXAHYDRO-1-(2-IMIDAZOLIN-2-YLMETHYL)BENZ{8 cd{9 INDOLES |
| DE19702041868 DE2041868A1 (de) | 1969-08-27 | 1970-08-24 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| FR7031013A FR2068520B1 (de) | 1969-08-27 | 1970-08-25 | |
| AU19220/70A AU1922070A (en) | 1969-08-27 | 1970-08-26 | Improvements in or relating to organic compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1296769A CH512484A (de) | 1969-08-27 | 1969-08-27 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH512484A true CH512484A (de) | 1971-09-15 |
Family
ID=4388065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1296769A CH512484A (de) | 1969-08-27 | 1969-08-27 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH512484A (de) |
-
1969
- 1969-08-27 CH CH1296769A patent/CH512484A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3885357T2 (de) | Anellierte Indolderivate. | |
| WO1980000152A1 (fr) | Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation | |
| EP0386628B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolcarbonsäurederivaten | |
| DE3145678A1 (de) | Dibenzazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2041868A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| DE68918257T2 (de) | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate und ihre Herstellung. | |
| EP0155903B1 (de) | Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| CH617698A5 (de) | ||
| DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH517732A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen | |
| CH512484A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2347325A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| CH461489A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten | |
| DE1914981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
| CH526562A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)-indole | |
| CH529702A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benz(cd)indole | |
| CH526564A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)indole | |
| DE1280878B (de) | 3-Aminoindazole | |
| CH517733A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen | |
| CH517730A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen | |
| AT276383B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen | |
| CH517757A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolin- Verbindungen | |
| AT313895B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolinderivate und ihrer Salze | |
| CH518932A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate | |
| CH526565A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 6, 7, 8, 8a-Hexahydrobenz(cd)indole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |