CH518932A

CH518932A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate

Info

Publication number: CH518932A
Application number: CH1904569A
Authority: CH
Inventors: Wilkens Heinrich
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1972-02-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und entweder X- für Wasserstoff, Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze, wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Säure der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, acyliert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit einem Uberschuss Ester der Formel ma, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R1' niederes Alkyl bedeutet, während etwa 20 - 100 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man erhält dabei die Verbindungen der Formel 1, neben unveränderten Verbindungen der Formel II, praktisch als einziges Reaktionsprodukt.

Zu Verbindungen der Formel Ia, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R1" niederes Alkyl bedeutet, kann man auch gelangen, indem man ein Säurehalogenid der Formel III b, worin Hal für Halogen steht und R1,, obige Bedeutung besitzt, oder ein Säureanhydrid der Formel Ille, worin R1" obige Bedeutung besitzt, einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw., in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat usw., zutropfen
Vorzugsweise arbeitet man mit einer äquimolaren Menge bzw.

einem geringen Überschuss einer Verbindung der Formel III b bzw. III c, beispielsweise etwa 1 bis 1,2 Mol Verbindung der Formel III b bzw. III c bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II, bei einer Temperatur von ca. 0 bis 200. Bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 00 kann auch ein grösserer Überschuss obiger Verbindung der Formel III b bzw. III c, bis zu ungefähr 3 Mol bezogen auf 1 Mol Verbindung der Formel II, eingesetzt werden.

Bei diesen Verfahrensvarianten entstehen jedoch neben Verbindungen der Formel I auch polyacylierte Nebenprodukte, weshalb die Estervariante das bevorzugte Verfahren ist.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze auf übliche Weise, z.B. durch Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des erhaltenen Filtrats isoliert werden. Die erhaltenen rohen Verfahrensprodukte können nach bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Adsorptionschromatographie, durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel usw.

Durch Behandlung mit Alkali oder mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.

Die neuen Substanzen bewirken an der hypertonen Grollmannratte eine antihypertensive Wirkung und kön nen daher zur Therapie von Hypertonie jeglicher Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Am narkotisierten Hund zeigen sie beim Kreislaufversuch eine bradykarde sowie eine sympathomimetische Wirkung bei gleichzeitiger Hemmung von zentralen Kreislaufreflexen und können aufgrund dieser Wirkungen zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetriere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch, wie aus dem Diurese-Versuch und entzündungshemmend, wie aus dem Carrageen-ödem-Rattenpfoten-Test hervorgeht und können daher als Salidiuretica resp. Antiphlogistica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in gegeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw. können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.

enthalten.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel II kann man z.B. Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V, worin R3 und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, umsetzen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäure durchgeführt, wobei jedoch stets mindestens eine der beiden Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll.

Beispielsweise setzt man eine Verbindung der Formel IV mit einem mineralsauren Salz einer Verbindung der Formel V, z.B. mit 1-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid, um. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Methylenchlorid usw., vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, und dauert ca. 1 - 5 Stunden.

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel VI, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 350.

Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.

Die Verbindungen der Formel IV können falls nötig dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolisiert.

Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.

so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel VII in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.

Auch die Verbindungen der Formel VIIa, worin entweder X' für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe und Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, sind ebenfalls neu und können folgendermassen hergestellt werden:

:
1) Die Verbindungen der Formel VIIa', worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2, 6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdGindol nitriert, z.B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträglicher Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydrobenzEcd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 - 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel VIIa' deacetyliert.

Die Verbindungen der Formel VIIa' können auch durch Umsetzung des 1-Acetyl-5-amino-1 ,2,6,7,8,8a-hexa- hydrobenz[ed]indols mit einer Lösung eines komplexen
Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stick stoffmonoxid in einer Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den Reakionsbedingungen inerten organi schen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes hergestellt werden.

Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organi schen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.

Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.

Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.

2) Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VIIa", worin entweder X" für die Methoxygruppe und Y" und Z" für Wasserstoff stehen oder X", Y" und Z" sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X" und Z" für die Methylgruppe und Y" für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VIII, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N Bromsuecinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon Verbindung, z.B. nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1 ,2,6,7-Tetrahydrobenz[odjindol-2-on-Verbin dungen der Formel IX, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel X, worin X", Y" und Z" obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel VIIa", beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.

Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralonen zu den Verbindungen der Formel Ix kann entweder direkt, z.B.

durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VIIa" können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel X, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel X können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel VIIa" getrennt werden.

3) 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man l-Acetyl-5-amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, zB. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 - 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum l-Acetyl-5-cyan-l, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das l-Acetyl-5 - formyl - l,2,6,7,8,8a - hexahydrobenz[cdjindol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.

Das I-Acetyl-5 -formyl-1,2,6,T,8,8a-hexahydrobenz- fedjindol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Essigester/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 - 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIIa können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.

Der durch R1 symbolisierte Alkylrest in der Formel I enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
EMI4.1

RlCOOH m R1--COOR1' R1"--COHal IIIb R1"--CO--OCO--R1" mc
EMI4.2

EMI5.1

EMI5.2

Beispiel I
1-(2-Acetylguanidino)-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrn b8nz[ciflinds
Eine Mischung aus 16,7 g l-Guanidino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz[cd]indol und 480 ml Essigester wird ca.

110 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Ausgefal lenes 1- Guanidino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdJindol- -acetat wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit wenig eiskaltem Benzol und dann mit Petroläther gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum 15 Stunden bei 600, erhält man l-(2-Acetylguani dino)-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdRindol vom Smp. 1531550.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Guanidino-l,- 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjindol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1,87 g Quecksilber-II-chlorid, 604 ml Wasser, 147 g Zink-Staub und 128 g pulverisiertem 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-nitrosobenz[cd]indol wird während 105 Minuten bei 50 - 550 gerührt. Hierauf lässt man bei 45 - 50 unter Kühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten 302 g 86%ige Ameisensäure zutropfen, rührt noch bis zum vollständigen Verschwinden der Nitrosoverbindung weiter, filtriert hierauf, bevor ein Niederschlag auszufallen beginnt, bei ca. 300 vom überschüssigen Zink ab und wäscht den Filterrückstand zuerst mit Wasser und hierauf mit wenig 2 N Salzsäure nach.

Das klare Filtrat wird unter Kühlung und unter Stickstoffatmosphäre bis zur stark alkalischen Reaktion mit Natriumhydroxid versetzt und viermal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei rohes l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahy- drobenz[cdAindol als langsam kristallisierendes dunkel gefärbtes Produkt zurückbleibt. Das erhaltene Rohprodukt kann direkt weiter mit l-Pyrazolcarboxamidin umgesetzt oder auch - wie folgt gereinigt werden:
Eine siedende Lösung von 6S g des obigen Rohproduktes in 375 ml Äthanol wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 35 Minuten in einer Lösung von 39,5 g Benzaldehyd in 188 ml Äthanol versetzt.

Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf 0 abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und am Hochvakuum während 15 Stunden bei 600 getrocknet; man erhält l-Benzylidenamino-1,2,6,7,8 8a-hexahydrobenz[cdjindol vom Smp. 100 - 1020.

Man suspendiert 36,7 g l-Benzylidenamino-1,2,6,7,8,- 8a-hexahydrobenz[cd]indol in 1000 ml ausgekochter 15%iger Schwefelsäure und unterwirft die Suspension einer 3stündigen Wasserdampfdestillation. Hierauf wird die schwefelsaure Lösung unter Kühlen und unter Stickstoff durch Zugabe von 165 g Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert.

Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei kristallines 1-Amino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz[odjindol als Rückstand verbleibt. Die Verbindung zeigt einen Sdp. von 150 - 1550/12 mm Hg und einen Smp. von 60 - 620 (nach Kristallisation aus Petroläther); ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer ChlorwasserstofflöS sung und schmilzt dann bei 1900 unter Zersetzung.

20 g rohes I-Amino-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzlcdlin- dol werden in 190 ml Chloroform gelöst. In die entstandene klare Lösung werden unter Rühren rasch 16,8 g l-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid eingetragen. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann im Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 150 ml Petroläther versetzt, wobei ein Niederschlag ausfällt, welcher abfiltriert wird. Nach Kristallisation aus Isopropanol unter Zusatz von Aktivkohle und Trocknung am Hochvakuum zuerst bei 400 und dann bei 800 schmilzt das erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung bei 235 - 2370 unter Zersetzung.

Zur weiteren Reinigung kann das Produkt auch aus Wasser umkristallisiert werden.

Beispiel 2
1-(2-Acetylguanidino)-1 ,2,6,7,8,8a4texahydrnbenz fcd] indol
Zu einer Mischung aus 0,432 g 1-Guanidino-1,2,6,7,8,- 8a-hexahydrobenzlCdlindol, 10 ml Chloroform und 1,06 g Natriumkarbonat in einem Sulfierkolben lässt man unter Rühren bei 0 - 50 innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 0,142 ml Acetylchlorid in 10 ml Chloroform zutropfen.

Man rührt noch eine Stunde bei 0 - 50 um und filtriert von der Natriumkarbonat ab. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in wenig Benzol unter Erwärmen gelöst. Dabei fällt unreagiertes l-Guanidino-1,2,6,7,- 8,8a-hexahydrobenz[cdjindol als Hydrochlorid aus. Dieses wird durch Filtration entfernt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Benzol-Äthanol (5:2) chromatographiert; man erhält 1-(2-Acetylguanidino)-l,- 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol vom Smp. 153 - 1550C (nach Kristallisation aus Benzol und Trocknen am Hochvakuum 18 Stunden bei 800).

Beispiel 3
1-(2-A cetylguanidino)-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrnbenz- fcd\indol
Zu einer Mischung aus 0,432 g 1-Guanidino-1,2,6,7,- 8,8a-hexahydrobenz[cdjindol, 10 ml Chloroform und
1,06 g Natriumkarbonat in einem Sulfierkolben lässt man unter Rühren bei 0 - 5 innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 0,188 ml Acetanhydrid in 10 ml Chloroform zutropfen. Man rührt noch 1 Stunde bei 0 - 5 um und fil- triert vom Natriumkarbonat ab. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Benzol-Äthanol (5:2) chromatographiert; man erhält l-(2-Acetylgua- nidino)-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol vom Smp.

153 - 1550 (nach Kristallisation aus Benzol und Trocknen am Hochvakuum während 18 Stunden bei 800).

Beispiel 4
I ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1-(2-isobutyrylguanidino)- - benrfcd\Indol
Eine Mischung aus 1,08 g 1-Guanidino-1, g 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a -hexahydrobenz[cd]indol und 50 ml Isobuttersäureäthylester wird mindestens 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand, der noch Ausgangsmaterial enthalten kann, auf einer Kie selgel-Säule mit Benzol-Alkohol (5:2) chromatographiert.

Das so erhaltene Rohprodukt wird in Benzol mit Kohle aufgekocht. Nach Entfernen der Kohle durch Filtration wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Zusatz von wässriger 1,5-Naphthalindisul fonsäure kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, aus Alkohol-Wasser umkristallisiert und am Hochvakuum
16 Stunden bei 800 getrocknet; man erhält Bis-{1,2,6,7,8,- 8a - hexahydro -1- (2-isobutyrylguanidino)benzCcdlindol)- -1,5-naphthalindisulfonat vom Smp. 2410 Zers.

Beispiel 5
1 -(2-Formylguanidioo)-1 ,2,6,7,8,8a4iexahydiiohenz- [cdjindol
Eine Mischung aus 1,08 g 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a -hexahydrobenz[cdjindol und 25 ml Ameisensäureäthylester wird ca. 10 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum 22 Stunden bei 1000 erhält man 1-(2-Formylguanidino)-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd]indol vom Smp. 1910 Zers.

Beispiel 6
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1-(2-pivaloyiguanidino-benz [cd]indol
Eine Mischung aus 1,08 g wasserfreies 1-Guanidino - 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjindol und 50 ml Pivalinsäuremethylester wird mindestens 24 Stunden in einem Autoklav mit Hilfe eines Ölbades von 1200 erhitzt. Der abgekühlte Inhalt wird am Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der noch Ausgangsmaterial enthalten kann, wird auf einer Kieselgel-Säule mit Benzol-Äthanol (5 : 2) chromatographiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert.

Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und abs. Äther neutral gewaschen und am Hochvakuum 16 Stunden bei 800 getrocknet; man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1 -(2-pivaloyl guanidino)benz[cdjindol-hydrochlorid vom Smp. 1990 Zers.

Beispiel 7
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-1-(2-propionylguanidino)-benz fcdjindol
Eine Mischung aus 1,08 g 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenzUcd]indol und 50 ml Propionsäureäthylester wird ca. 60 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen nimmt man den Rückstand in warmen Benzol auf und lässt kristallisieren. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert und aus Benzol unter Kohlebehandlung umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum 60 Stunden bei 800 erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro 1- (2-propionylguanidino)benz[odin dol vom Smp. 154 - 1550.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 für Waserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und entweder X für Wasserstoff, Halogen die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasser stoff stehen oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygrup pe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Säure der Formel m, worin R1 obige Bedeutung besitzt, acyliert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.