Verfahren zur Herstellung von Azetidinothiazolidinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azetidinothiazolidinverbindungen, in erster Linie von 4,4-Dimethyl-3-R-azetidino[3,2-d] thiazolidin-2-onen der formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder den Acylrest Ac einer organischen Säure darstellt.
Eine Gruppe Ac stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure, sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.
Der aliphatische Rest einer aliphatischen Carbonsäure, unter welchen Begriff auch die Ameisensäure fällt, ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl; insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.
B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalky lendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen, mono-, di oder polysubstituiert sein.
Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. eine mono-, bi- oder polycylische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyloder -niederalkenylgruppe, worin ein Cycloalkylrest z. B.
bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während ein Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z. B.
bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B.
durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z. B. die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.
Der araliphatische Rest in einer araliphatischen Carbonsäure ist z. B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufwelsender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste z. B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen un dloder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Heterocyclische Reste in heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder polycyclische, aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono; di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der organische Rest des Hydroxyteils einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocylisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrest eines gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung, substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-Stellung, substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure (d. h. ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw.
Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z. B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Solche Acylreste sind im Niederalkylteil und in der heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.
Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl; sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenylgruppe und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyloder 2-Butinylgruppe sein kann.
Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1; 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z. B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.
Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylylgruppe z. B. einen 4-Biphenylylrest darstellt
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrestiist z. B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naph thylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.
Heterocyclische Reste sind z. B. monocyclische, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-Pyridyl-, 3-Pyridyloder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazycyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B.
2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. I-lsochinolinylreste, oder monocyclische, thiaza- oder oxazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Reste, insbesobgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Nieder alkenylreste.
Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-,
Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichlor-äthoxy- oder 2-Jodathoxygruppen, ferner Niederalkeny loxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methylen- oder Athylendioxygruppen, Cycloalkoxy-, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, Phenyl-niederalkoxy-, z. B.
Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monot hiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substitu ierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z. B. Furfuryloxy-, oder Thienyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu verste hen.
Als verätherte Mercaptogruppen sind Niederalkylmer capto-, z. B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogrup pen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmer capto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu nennen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halo gen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyfoxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxy gruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubsti tuierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in er ster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloa liphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste darstellen. Solche
Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder
Diniederalkyl-amino-, z. B. Methylamino-, Äthylamino-, Di methylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenen falls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.
B. durch Niederalkylgruppen, substitu ierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenamino gruppen, wie Pyrrolidino; Piperidino-, Morpholino-, Thio morpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, sowie Acy lamino-, insbesondere Niederalkanoylamino., wie Acetyla mino- oder Propionylaminogruppen.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbometho xy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.
Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl., wie
N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N, N-Diäthylcar bamylgruppen.
Ein Carbo-niederalkenylrest ist z. B. die Carbovinyloxy gruppe, während Carbo-cycloalkoxy- und Carbo-phenyl niederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw.
Phenylniederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z. B. Carboadamantyloxy- oder Carbo-benzyloxygruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen enthält, sind z. B. Carbo-furylniederalkoxy-, wie Carbofurfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-, z. B. Carbo-2-thenyloxygruppen.
Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel sind bekannt, z. B. als wertvolle Zwischenprodukte in der synthetischen Herstellung von 7-N-Acyl-amino-cephalosporansäureverbindungen; siehe z. B. österreichische Patente Nr. 263 768 und 264 537. Mit dem neuen Verfahren der vorliegenden Erfindung können sie im Vergleich zur bekannten Herstellungsart leichter und auf billigere Weise zugänglich gemacht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R' ein Wasserstoffatom darstellt oder für den Acylrest Ac' steht, der einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure Acylrest darstellt, wie z. B.
den Rest der Formel 57Y-(CmH2m)-CO-, worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten Alkylenrestes der Formel -(CmH2m)-, gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin Y einen gegebenenfalls im Kern, z.
B. wie der obige Alkylenrest, sowie durch Sulfo- oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, oder eine durch einen aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, z.
B. eine 2,6-Dimethoxy benzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Athoxy-naphthoyl-, Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxyphenylacetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl a-Methoxy-3,4-dichlorphenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl--,Benzylthioacetyl-, Benzylt hiopropionyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, Cyclopentanoyl-, a-Amino-cyclopentanoyl- oder a-Amino-cyclohexa- noyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl-, a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-,
2-Phenyl-5-methyl-isoxazolyl-carbonyl- oder 2-(2-Chlor-phenyl)-5-methyl-isoxazolyl- carbonylgruppe bedeutet, oder einen Rest der Formel C"HBI, + ICO- oder CnH2n - 1CO- darstellt, worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen oder z. B. durch Halogenatome, Trifluormethyl-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Cyan-, freie oder substituierte Aminooder Nitrogruppen substituiert sein kann, z.
B. eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Butylmercapto-acetyl-, Acrylyl-, Crotonyl-, 2-Pentenoyl-, Allylmercapto-acetyl-, Chloracetyl-, 3-Chlor-propionyl-, 3-Brompropionyl-, Aminoacetyl-, 2-Carboxypropionyl-, Cy anacetyl- oder 2-Cyan-3 -dimethyl-acrylylgruppe, oder einen Rest der Formel Z-NH-CO- darstellt, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen durch Niederalkoxygruppen und/ oder Halogenatome substituierten Niederalkylrest bedeuten, in erster Linie aber einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere den Rest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Carboniederalkoxy, z. B. Carbotert.-butyloxy-, Carbo-tert.-pentyloxy- oder Carbo2,2,2-trichloräthoxyrest, einen Carbocyclolakoxy-, z. B.
Carbo-adamantyloxyrest, einen Carbophenylniederalkoxy-, z. B. Carbo-diphenylmethoxyrest, oder einen Carbo-furylniederalkoxy-, z. B. Carbofurfuryloxyrest, darstellt.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergesteltt, indem man eine l-R2-2a-Iso- propenylmercapto-3 a-N-Aco-amino-azetidin-4-on verbindung der Formel
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worin Ac" einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest darstellt, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung das unsubstituierte Stickstoffatom in 3-Stellung acyliert werden.
Ein unter sauren Bedingungen abspaltbarer Acylrest Ac" ist in erster Linie ein geeigneter Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie ein vorzugsweise im Niederalkylteil, insbesondere in a-Stellung substiutierter, z. B. verzweigter Carbo-niederalkoxyrest, in erster Linie der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie der Carbo-tert.-pentyloxyrest, sowie ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil, vorzugsweise in anstellung substituierter, z. B. verzweigter Carbo-niederalkenyloxy-, z. B. Carbo-vinyloxyrest, Carbo-cycloalkoxy-, z. B. Carbo-adamantyloxyrest, Carbo-phenyloxyrest oder Carbo-phenylniederalkoxy-, z. B.
Carbo-diphenylmethoxy -oder Carbo-a-biphenylyl-isopropyloxyrest, ferner ein im Niederalkylteil, vorzugsweise in a-Stellung eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisender Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbo-furfuryloxyrest.
Der Ringschluss kann durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen, sauerstoffhaltigen Säure, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste, vorzugsweise durch Halogenatome, substituierten Niederalkancarbonsäre, wie einer a-Halogen-essig- oder a-Halogen-propionsäure, worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluoressigsäure, bewirkt werden, wobei man in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln und, wenn notwendig, unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwn - 30 "C bis etwa +10 "C, und/oder in einer Inertgas-, z. B.
Stickstoffatmosphäre, arbeitet. Gleichzeitig wird eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Gruppe Ac" abgespalten.
In einer nach der obigen Art erhältlichen Verbindung lässt sich das wasserstofftragende Ringstickstoffatom in üblicher Weise, z. B. wie untenstehend für die Hydroxygruppe beschrieben, acylieren, z. B. durch Behandeln mit einer freien organischen Säure, insbesondere Carbonsäure, oder einem reatkionsfähigen funktionell abgewandelten Derivat davon, z. B. mit einem Säurechlorid oder -anhydrid, wobei die freie Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B.
Dicyclohexylcarbodiimids, und ein funktionelles Derivat gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, verwendet wird. Dabei kann man die Acylgruppe auch stufenweise einführen; so erhält man beim
Umsetzen einer 3-unsubstituierten Verbindung der Formel I mit Phosgen zuerst das Chlorcarbonylderivat, das beim Behandeln mit einem Alkohol, wie Niederalkohol, das entsprechende N-Acylderivat mit einem
Kohlensäurehalbester ergibt.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe können hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin Rt einen organischen Rest darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe darstellt, thermisch zersetzt, und in einer erhaltenen Verbindung die Formylgruppe abspaltet, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung geschützte funktionelle Gruppen in einem Acylrest freisetzt.
Die thermische Zersetzung einer Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, insbesondere eines geeigneten Kohlenwasserstoffs, wie eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. hochsiedenem ePtroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 50 OC bis etwa 150 "C, vorzugsweise von etwa 70 "C bis etwa 120 OC, vorgenommen. Dabei kann man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, arbeiten. Die thermische Zersetzung kann unter geeigneten Bedingungen gleichzeitig bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III erfolgen.
In einem so erhältlichen Ausgangsmaterial der Formel II kann eine Formylgruppe R2, z. B. durch Hydrolyse, Alkokolyse, Ammonolyse oder Aminolyse, sowie durch Behandeln mit einem eigentlichen Decarbonylierungsmittel, durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Hydrolyse kann.z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat, z. B.
Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxyd oder -carbonat, sowie einem Alkalimetallhydrogencarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in wässrigem Medium durchgeführt werden. Die Alkoholyse mit Alkoholen, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol oder Äthanol, sowie Mercaptanen, wird vorzugsweise in Gegenwart von entsprechenden Alkoholaten oder Thiolaten, wie Alkalimetall-niederalkanolaten, z. B. Natriummethylat oder -äthylat, sowie schwach basischen Acylaten, wie Alkalimetaii-niederalkanolaten, z. B. Natriumacetat, vorgenommen.
Die Ammonolyse mit Ammoniak, sowie mit quaternären Ammoniumhydroxyden, z. B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder Tetrabutylammoniumhydroxyd, führt ebenfalls zur Entfernung einer Formylgruppe R2. Bei Verwendung von Ammoniak arbeitet man z. B. in einem zweiphasigen System; dabei gelangt der Ammoniak, den man vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung einsetzt ,in schwacher Konzentration in die organische Phase mit der Formylverbindung und bewirkt so die Abspaltung der Formylgruppe. Aminolyse kann mit Aminen, insbesondere primären oder sekundären, in erster Linie aliphatischen oder aromatischen Aminen, z. B. Äthyl- amin, Diäthylamin, Pyrrolidin oder Anilin. durchgeführt werden.
Eigentliche Carbo-furylniederalkoxy-, sind z. B. komplexe Übergangsmetallverbindungen, die zusammen mit Kohlenmonoxyd einen stabilen Komplex zu bilden vermögen, wie trisubstituierte Tris-phosphin-rhodiumhalogenide, z. B. Tris-(triphenyl)-phosphin-rhodiumchlorid Sie werden vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, oder Lösungsmittelgemisch verwendet, wobei man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner können in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung geschützte funktionelle Gruppen in einem Acylrest, z. B. wie oben angegeben, freigesetzt werden.
Zwischenprodukte der Formel ein in welchen R2 für eine Formylgruppe steht, können z. B. hergestellt werden, wenn man ein 2-I socyanato3,3-dimethvI-6-N-Ac,-amino4 thia-1 -azabicyclo[3 ,2,0]heptan-7n (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) der Formel
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worin Aco die Bedeutung eines Acylrestes Ac hat, in welchem gegebenenfalls im Acylrest vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sind, mit einem 2-Halogenniederalkanol der Formel Ro-OH, worin Ro einen 2-Hab- gen-niederalkylrest darstellt, in welchem Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat, eine so erhältliche Verbindung der Formel
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(Konfigutarion der 6-Amino-penicillansäure) mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt,
ein so erhältliches 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6 N-AcO-amino- 4-thia-1 -azabicyclo[3,2,O]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-pennicillansäure) der Formel
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mit einem, eine Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-Rl abgebenden Oxydationsmittel, worin Rl einen organischen Rest darstellt, behandelt und in einer so erhältlichen 1-Formyl-2a-(2-Rl-carbonyloxy-2-propylmer- capto)- 3a-N-AcOamino-azetidin4-on-verbindung der Formel
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wenn erwünscht, in einem, geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt.
Freie funktionelle Gruppen im Acylrest Ac,, die während der Reaktion, z. B. in an sich bekannter Weise, geschützt werden müssen, sind in erster Linie freie Hydroxy-, Mercapto- und Amino-, sowie Carboxygruppen. Letztere können z. B. durch Überführen in einen, z. B. unter sauren Bedingungen leicht spaltbaren Ester, wie einen durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylester, wie den tert;Butylester, oder reduktiv leicht spaltbaren Ester, wie einen 2-Halogen-niederalkyl-, insbesondere den 2,2,2-Trichloräthylester, jene z. B. durch Überführen in ein leicht spaltbares Acylderivat, wie ein unter sauren Bedingungen spaltbares Carbo-niederalkoxyderivat, in welchem der Niederalkylrest in a-Stellung vorzugsweise verzweigt oder z.
B. durch gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffreste substituiert ist, z. B.
das Carbo-tert.-butyloxyderivat, oder in ein reduktiv leicht spaltbares Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, wie Carbo-2,2,2trichlor-äthoxyderivat, geschützt werden.
Ein 2-Halogen-niederalkanol der Formel R,-OH kann ein, zwei oder mehrere Halogenatome enthalten, wobei Halogen z. B für Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor steht. Der Rest Ro stellt insbesondere einen 2-Polychlor niederalkyl-, wie 2-Polychloräthylrest, in erster Linie den 2,2,2-Trichlor-äthylrest, dar, kann aber auch z. B. einen 2-Jod-niederalkyl-, z. B. den 2-Jodäthylrest, bedeuten.
Die Reaktion mit dem 2-Halogen-niederalkanol, insbesondere einem 2-Halogenäthanol, z. B. mit 2,2,2-Trichloräthanol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, oder in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen vorgenommen.
Dabei kann man von Vorläufern von Verbindungen der Formel IV ausgehen, letztere unter den Reaktionsbedingungen bilden und so direkt zu den erwünschten Zwischenprodukten gelangen. Verwendet man z. B. ein ent sprechendes 3,3-Dimethyl-6-N-Ac,-amino-7-oxoi4-thia-
1 -aza-2-bicyclo [3 ,2,0]heptan-carbonsäureazid (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), das man z. B.
durch Überführen einer 3,3-Dimethyl-6-N-AcO-amino- 7-oxo-4-thia-1 -aza-2-bicyclo[3,2,0]heptan-carbonsäure (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure), z. B. einer 6-N-AcO-Amino-penicillansäure, oder eines geeigneten Salzes, insbesondere eines Ammoniumsalzes davon, in ein gemischtes Anhydrid (z. B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, wie Chlorameisensäureäthylester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin) und Behandeln eines solchen mit einem Metallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z. B. Benzyltrimethylammoniumazid, erhalten kann, so zerfällt dieses unter Stickstoffentwicklung in Ab- oder Anwesenheit des 2-Halogen-niederalkanols unter den Reaktionsbedingungen, z.
B. beim Erwärmen, in die gewünschte Isocyanatoverbindung der Formel IV, die üblicherweise nicht isoliert zu werden braucht und sich in Gegenwart des 2-Halogen-niederalkanols direkt in das gewünschte Zwischenprodukt überführen lässt.
Die Behandlung eines Zwischenprodukts der Formel V mit dem chemischen Reduktionsmittel wird unter milden Bedingungen, meist bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen, durchgeführt.
Geeignete chemische Reduktionsmittel sind insbesondere nascierender Wasserstoff, erhalten z. B. durch Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam auf Säuren, wie organische Carbonsäuren, in erster Linie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, vorzugsweise unter Zusatz von Wasser, sowie auf Alkohole, wie Niederalkanole, z. B.
Methanol, Athanol oder Isopropanol, die gegebenenfalls zusammen mit einer organischen Carbonsäure u4d/oder Zusatz von Wasser verwendet werden können, ferner durch Einwirkung von Alknlimetallamalgamen, wie Natrium- oder
Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam auf feuchte
Lösungsmittel, wie Äther oder Niederalkanole.
Chrom-II-verbindungen, z. B. Chrom-II-chlorid oder ChromlI-acetat,vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäuren oder Äther, z. B. Methanol,Äthanol, Essigsäure, Tetrahy drofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyl-äther, als chemische Reduktionsmittel verwenden.
In Acyloxygruppen der Formel -O-C(=O)-R1 ist ein organischer Rest Rl z. B. ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer
Kohlenwasserstoffrest, wie einer der obengenannten entsprechenden Reste, insbesondere ein Niederalkyl-, wie Methylrest, oder ein monocyclischer aromatischer
Kohlenwasserstoff-, insbesondere ein gegebenenfalls, z. B. wie oben angegbenen, substituierter Phenylrest.
Schwermetallcarboxylate, vorzugsweise Blei-lV-carboxy- late, wie Blei-IV-alkanoate, insbesondere -niederalkanoate und in erster Linie Bleitetraacetat, ferner Bleitetrapropio- nat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substitu ierte Bleitetrabenzoate, z. B. Bleitetrabenzoat oder Bleite tra-3-brombenzoat, ferner Thallium-III-carboxylate, z. B.
Thallium-III-acetate, oder Quecksilber-II-carboxylate, wie
Quecksilber-II-acetat. Wenn erwünscht, können diese Oxy dationsmittel in situ, z. B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder Quecksilber-II-oxyd mit einer organischen Carbon säure, wie Essigsäure, gebildet werden.
Vorteilhafterweise verwendet man die obigen Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IV-verbindungen, in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man vorzugsweise mit ultraviolettem, sowie längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet.
Dabei hat UV-Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 280 m, bis etwa 350 m,u; dieser kann z. B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichts durch ein entsprechendes Filter, z. B. Glasfilter, oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kurzwelliges Licht absorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe erzeugt.
führt werden, dass man ein Zwischenprodukt der Formel VI mit 53der notwendigen Menge des, eine Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-Rl abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure, wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen undloder in einer Inertgasatmosphäre unter Beleuchten mit ultraviolettem Licht behandelt.
In einer so erhältlichen Verbindung der Formel IIIA können geschützte funktionelle Gruppen in einem Acylrest, z. B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Zwischenprodukte der Formel III, in welchen R2 für ein Wasserstoffatom steht, können z. B. hergestellt werden, wenn man ein 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-N-AcO-amino- Sthia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan (Konfiguration der 6-Amino-penicillan-säure) der Formel VI mit einem, gegenüber Amidgruppen inerten Hydrid-Reduktionsmittel behandelt, wenn erwünscht, in einer erhaltenen 2a-(2-Hydroxy-met hyl-2-propylmercaptof 3cc-amino-azetidin-2-on-verbindung der Formel
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die Hydroxygruppe verestert und eine Verbindung der Formel VII oder einen O-Ester davon mit einem, eine Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-R, abgebenden Oxydationsmittel behandelt,und,wenn erwünscht, in einer so erhältlichen Verbindung der Formel
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geschützte funktionelle Gruppen freisetzt.
Eine Amidgruppierung nicht reduzierende Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie borhaltige Hydride, wie z. B Diboran und in erster Linie Alkalimetall- oder Erdalka limetallborhydride, insbesondere Natriumborhydrid. Komplexe organischer Aluminiumhydride, wie Alkalimetalltri-nieder-alkoxy-aluminiumhydride, z. B. - Lithium-tritert.-butyloxy-aluminiumhydrid, können ebenfalls verwendet werden.
Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkalimetallborhydride z. B. in Gegenwart von Hydroxy- oder Äther gruppierungen-aufweisenden Lösungsmitteln, wie Niederalkanolen, z. B. Methanol oder Methanol, sowie Isopropanol, ferner Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.
In einer so erhältlichen Verbindung kann, wenn erwünscht, die freie Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise acyliert werden. Man verwendet zu diesem Zweck die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren oder deren reaktionsfähigen Cerivate, jene z. B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen tertiären Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z. B.
Chlorameisensäureäthylester, herstellbare Anhydride, ferner Halogenide, in erster LinieChloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit, elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N-Hydroxyverbindungen, z. B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid. Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss unter Druck undloder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.
Als Acyloxygruppen der Formel -O-C(=O)-R1 abgebende Oxydationsmittel verwendet man in erster Linie die obgenannten oxydierenden Schwermetall-carboxylate, insbesondere Blei-lV-alkonoate und vorzugsweise Bleitetraacetat, wobei man, wie angegeben, vorteilhafterweise in Gegenwart einer Lichtquelle, in erster Linie von ultraviolettem Licht und eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels arbeitet.
In einer erhaltenen Verbindung der Formel Illb kön nen geschützte funktionelle Gruppen in an sich bekannter
Weise, z. B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Nach den obigen Verfahren erhältliche Gemische von
Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromato graphie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate mit salzbildenden Gruppen, in die in üblicher Weise im Hinblick auf die Racematspaltung durch geeignete Substituenten vorübergehend eingeführt werden können, können, wie gewohnt, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemischen verwendet werden.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
In den nachfolgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Eine Lösung von 2a-lsopropenylmercapto-30C-(N-carbo- tert. -butyloxy-amino)-azetidin-4-on in 0,5 ml kalter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0 gehalten; die Lösung verfärbt sich leicht gelblich und wird dann mit einer Lösung von 1 g kristallinem Natriumacetat in 2 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid; die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; die Essigsäure wird bei 0,001 mm Hg entfernt.
Man erhält so als farbloses Öl das 4,4-Dimethyl-azetidi no[3,2-dlthiazolidin-2-on der Formel
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das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und nach Umkristallisieren aus Benzol bei 114-116 schmilzt; lag020 = +8 +1 (c = 0,845 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel; System: l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,13; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristsiche Banden bei 2,95u, 5,68po (Kaliumbromid) und 5,781l.
Beispiel 2:
Eine Lösung von 0,15 g 4,4-Dimethyl-azetidino [3,2-d]thiazolidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (frisch durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd, Aktivität 1, filtriert) wird auf 0 gekühlt. Durch die kalte Lösung wird während 5 Minuten Phosgen durchgeleitet und das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt; der anfänglich auftretende Niederschlag löst sich wieder auf. Man dampft dann ein und chromatographiert den Rückstand an 3 g säuregewaschenem Silicagel. Das erwünschte 3-Chlorcarbonyl4,4-dimethyl-azetidino[3,2-dl thiazolidin2-on der Formel
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wird mit Benzol und einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und kristallisiert spontan.
Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 178-180 (Transformation bei 140-160 ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04,u, 5,62, 5,74,u, 7,48so, 8,28u und 11,84,u.
Eine Lösung von 0,1 g 3-Chlorcarbonyl4,4-dimethyl- azetidino 13,2-dlthiazolidin-2-on in 10 ml tert;Butanol wird mit 0,2 g Calciumcarbonat versetzt und während 2'k Tagen bei 90" Badtemperatur und unter Rühren in einem geschlossenen Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert ,der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Man löst den Rückstand nochmals in Benzol und chromatographiert an 1 g säuregewaschenem Silicagel. Mit 9:1- und 4: 1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylcnester wird das 3-Carbo-tert.-butyloxy-4,4-diemethyl- azetidino [3,2-dlthiazolidin-2-on der Formel
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eluiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, F. 117-120 (analytisches Präparat:
120,5 [a]D20 = -274 OC (c = 0,522 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System: l:l-Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester):
Rf = 0,15; Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95btu, 5,62ru, 5,90u, 7,25u, 7,35dgl, 7,75p,198,65R, 9,36 10,60A, 1 1,65und 12,30so.
Das im Beispiel 1 verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 3:
Eine Suspension von 0,5 g roher 6-Aminopenicillansäure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethyldisilazan der Formel [(CHS)3Si]2NH und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 21/2 Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf 0 abgekühlt und nach Zugabe von 1,7 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0,385 g destilliertem Fluorameisensäure-tert.-butylester behandelt.
Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 0 , dann während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und mit kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit kalter wässriger 10%iger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Methylenchlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenchlorid und bei 0 mit Zitronensäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillan- säure.
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,63,t1, 5,82 , 6,67 , 7,32 und 8,60 .
Die erhaltene 6-(N-Carbo-tert. -butyloxy-amino)- penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,43 ml einer 10-ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Niederschlag das 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-penicillansäure- triäthylammoniumsalz; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakterische Banden bei 3,05 , 5,67 , 5,86 , 6,17y, 6,67, 7,32 und 8,53.
Eine Lösung von 0,218 g des 6-(N-Carbo-tert.-butyl-oxyamino)-penicillansäure -triäthylammoniumsalzes in Tetrahydrofuran wird bei -10" mit 0,26 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei -5" bis -10" wird mit einer Lösung von 0,04 g Natriumazid in 0,4 ml Wasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei -5" bis 0 , dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter 250 unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand das rohe 6-(N-Carbotert.-buty- loxy-amino)-penicillansäure-azid; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,70H 5,62 u, 5,83 , 6,16, 7,32F, 8,60u und 9,40u.
Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 70 und verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels; It. Infrarotspektrum (in Methylenchlorid; charakteristische Banden bei 3,03u, 4,48 5,61,u, 5,83,u, 6,67u, 7,31,u, 7,55u und 8,62 ) ist die Umlagerung in das 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6-(N-carbo- tert.-butyloxy-amino) 4thia-1-azabicyclo[3,2,01heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) vollständig.
Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml 2,2,2-Trichloräthanol versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90Minuten bei 70 und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält so als kristallines Produkt das 2AN-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)-3,3-dimet- hyl -6-(N-carbo-tert;butyloxy-amino)4- thia-t-azabicy- clo[3,2,0]heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillan säure) der Formel
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das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 165-167 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04,u, 5,63u, 5,81 5,84u, 6,69p, 7,34u, 8,6511, 9,16 und
9,5911-
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z.
B. wie folgt als Ausgangsstoffe verwendet werden:
Beispiel 4:
Eine Lösung von 0,5 g 2-(N-Carbo-2;2,2-trichlor-äthoxy- aminof3,3-dimethyl -6-(N-carbo-tert;-butyloxy-amino > 4- thia-1 - azabicyclo[3,2,01heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml tert-Butanol wird mit 4 ml Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten 5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 30 Minuten bei 0 und filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung.
Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und die wässrige Phase des Filtrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt kann durch C h romatographieren an 10 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit einem 9:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-carbo-tert.-butyloxy-ami- no)4- thia-l-azabicyclo[3,2,0lheptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
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als farbloses Öl eluiert.
Dieses kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Pentan, F. 106-110 (Sintern ab 100 ); [alD20 = f1150 +10 (c=0,858 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf 0,53 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91 3,04 , 5,64,u, 5,8411, 6,68 7,33u und 8,60p.
Beispiel 5:
Eine Lösung von 0,3 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-car bo-tert.-butyloxy-aminoS4-thia -1 -azabicyclo[3,2,0]heptan7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 g vakuumgetrocknetem Bleitetraacetat und 0,09 ml Pyridin versetzt und das Gemisch bei etwa 12-15 mit einer Hochdruckquecksilberdampflampe (Hanau; Typ Q 81; 80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man es mittels Durchleiten eines sauerstoffreien Stickstoffatoms in Bewegung hält. Dabei bildet sich ein weisser Niederschlag von Bleidiacetat; eine kleine Menge eines gummiartigen schwarzen Produkts, das sehr wahrscheinlich metallisches Blei enthält, schlägt sich am Pyrexglasmantel nieder und wird von Zeit zu Zeit abgekratzt.
Nach einer Stunde ist die gesamte Menge Bleitetraacetat aufgebraucht; das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so das rohe 1-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propyl- mercapto) -3α-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das als amorphes Produkt erhalten und ohne zu reinigen weiterverarbeitet wird; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04, 5,56 > 1, 5,88,1, 6,70p, 7,33 und 8,7011o
Beispiel 6:
Das nach dem Verfahren des Beispiels 5 erhältliche Rohprodukt, enthaltend das 1-Formyl-2a-(2-acetyloxy-2- propyl-mercapto) -3a-(N-carbo-tert-butyloxy-amino)-azeti- din-4-on wird in 15 ml Toluol gelöst und während 17 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 90O erhitzt.
Man verdampft unter vermindertem Druck und erhält so das rohe 1-Formyl-2α-isopropenylmercapto-2-α(N-carbo- tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI9.2
als amorphes Produkt, das im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden aufweist: 3,0311, 5,55 , 5,85, 6,69, und 7,32.
Beispiel 7:
Das nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältliche rohe 1-Formyl-2α-isopropenylmercapto-3α-(N-carbo- tert.- butyloxy-aminopazetidin-4-on wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 10 Tropfen konzentriertem wässrigem Ammoniak behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt und dann in die beiden Schichten getrennt; die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 15 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform eluiert.
Im Vorlauf werden zuerst weniger polare Nebenprodukte eluiert, dann erhält man das gewünschte 2a-Isopropenylmercapto-3a-(N-carbo- tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
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das nach Kristallisieren aus kaltem Äther bei 141O und nach Sublimieren (128-132 /0,001 mm Hg) bei 142-144 schmilzt; [alD = -26" +1 (c = 0,883 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax = 223 mW (8 = 4840);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlo- rid): charakteristische Banden bei 3,0311, 5,631l, 5,84)1, 6,221l, 6,67u, 7,3211, 7,57,u, 8,6411, 9,45, und 11,65 .
Beispiel 8:
Eine Lösung von 0,08 g 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(Ncarbo-tert.-butyloxy- amino)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hep- tan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 mit 0,13 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird an 0,5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit je 5 ml Benzol, sowie 9:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte auswäscht und mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 5 ml Essigsäureäthylester das amorphe 2a-(2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)- 3 a-(N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on der Formel
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eluiert;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03,u, 5,63,u, 5,83t,1, 6,631l, 7,31 , 8,60 und 9,4311-
Beleuchtet man ein Gemisch des 2aX2-Hydroxymet- hyl-2-propylmercapto)-3α
;-(N-carbo-tert. -butyloxy-amino)azetidin4-on und Bleitetraacetat in wasserfreiem Benzol mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel, so erhält man das 202(2-Acetyloxy-2-propylmercaptop3a4N-carbo-tert. -buty loxy-aminokazetidin4-on, das beim Erwärmen auf etwa 100" in einem inerten Lösungsmittel in das 2a-Isoprope nylmercapto-3a-(N-carbo- tert.-butyloxy-amino)-azetidin- 4-on übergeführt werden kann.
PATENTANSPRUCH 1:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI10.1
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI10.2
worin Ac" einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest darstellt, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt
UNTERANSPRÜCHE:
Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter sauren Bedingungen abspaltbarer Acylrest AcO einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt.
2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein im Niederalkylteil in a-Stellung substituierter Carbo-niederalkoxyrest den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt
3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Carbo-tert.-butyloxyrest den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt
4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierter Carbo-nieder-alkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbophenylniederalkoxyrest den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt
5.
Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein im Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisender Carboniederalkoxyrest den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke anorganische oder organische, sauerstoffhaltige Säure verwendet.
7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke organische Carbon- oder Sulfonsäure verwendet.
8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine starke, gegebenenfalls durch Heteroreste substituierte Niederalkancarbonsäure verwendet.
9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Halogen-essig- oder a-Halogen- propionsäure verwendet, worin Halogen Fluor oder Chlor bedeutet
10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Trifluoressigsäure verwendet.
11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen arbeitet.
12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Temperaturen von -30 "C bis +10 OC arbeitet.
13. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet dass man Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet.
PATENTANSPRUCH II:
Verwendung der nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI10.3
worin R den Acylrest Ac einer organischen Säure darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung entsprechend acyliert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.