CH542876A - Verfahren zur Herstellung von thiazacyclischen Hydroxyverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von thiazacyclischen Hydroxyverbindungen

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CH542876A
CH542876A CH1099868A CH1099868A CH542876A CH 542876 A CH542876 A CH 542876A CH 1099868 A CH1099868 A CH 1099868A CH 1099868 A CH1099868 A CH 1099868A CH 542876 A CH542876 A CH 542876A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Hertellung    von   2-Hydfl)x -3      3-dimetbvl-6-N-Ac-amino-4-      thia- I -azahicaclo      I3.7,01    heptan-7-onen (Konfiguration der 6   Aminopenicillans.iure)    der Formel
EMI1.1     
 worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH darstellt. worin   gegehenenfnlls    vorhandene, unter den   Reaktionsbedingungen    reaktionsfiihige, funktionelle Gruppen   geschützt    sind, sowie von Estern von solchen Verbindungen.



   Ein Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH ist   insbesondere    der Acylrest eines   Kohlensäurehalhderivats    oder einer   gegehenenfalls substituierten    aliphatischen. cycloaliphatischen. cycloaliphatisch-aliphatischen aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen   Carbonsäure.   



   Der Acylrest eines   Kohlensäurehalbderivates    ist   vor1ugsweise    der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, wie eines gegebenenfalls substituierten aliphatischen Halbesters. in erster Linie eines gegebenenfalls substituierten   Niederalkylhalbesters    der Kohlensäure. d.h. eine im Niederalkylrest gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppe.



   Eine aliphatische Carbonsäure ist insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Alkan-, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-. sowie Niederalken- oder Niederalkincarbonsäure. die z.B. bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.



   Eine cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Carbonsäure ist eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkanoder Cycloalkencarbonsäure, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure.



   Eine aromatische Carbonsäure ist in erster Linie eine gegebenenfalls substituierte monocyclische, sowie bicyclische aromatische Carbonsäure.



   Eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine monocyclische, sowie bicyclische araliphatische Carbonsäure, insbesondere eine Phenyl-niederalkan- oder   Phenyl-niederalkencarhonsäuret    worin ein Phenylrest und der aliphatische Teil gegebenenfalls substituiert sein können.



   Eine heterocyclische Carbonsäure ist insbesondere eine solche aromatischen Charakters, in welcher der heterocyclische Rest monocyclisch, sowie bicyclisch sein kann und in erster Linie   fiir    einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen, sowie bicyclischen,   aza-.    oxa-, thia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest steht.



   In einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil   z.B.    wie in einer araliphatischen Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituierten Nieder   alkyl-,    sowie Niederalkenylrest steht.



   Aliphatische Reste von aliphatischen Carbonsäuren sind in erster Linie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch Niederalkinylreste, die gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-,   Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls    substituierte Phenyloxy- oder   Phenyl-niederalkoxy-,    Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder   Phenyl-niederal kylmercaptogruppen,      Nieder-    alkoxy-carhonyloxy oder Niederalkanoyloxy, sowie Halogenatome. ferner durch Nitrogruppen. freie oder substituierte Aminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-.

  gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl- und/oder Cyangruppen, monodi- oder polysubstituiert sein können.



   Cycloaliphatische bzw. cycloaliphatisch-aliphatische Reste in entsprechenden Carbonsäuren sind cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B.



  Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten. während Cycloalkenylreste z.B.   5-X.   



  vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome. sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu   7.    vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. den obigen gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen substituiert sein.



   Der aromatische Rest einer aromatischen Carbonsäure ist ein monocyclischer, sowie bicyclischer aromatischer   Kohlen-    wasserstoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine   1-oder    2-Naphthylgruppe, die gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, substituiert sein können.



   In einer araliphatischen Carbonsäure ist der araliphatische Rest ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein z.B. bis drei gegebenenfalls substituierte, monocyclische.



  sowie bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender, gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. Er stellt in erster Linie einen Phenylniederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenylniederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und aliphatischen Teil substituiert sein können.



   Der heterocyclische Rest einer heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure ist in erster Linie ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters mit Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Ringgliedern, insbesondere monocyclische, sowie bicyclische monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxazaoder thiazacyclische Reste aromatischen Charakters. Diese heterocyclischen bzw. heterocyclisch-aliphatischen Reste können gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im heterocyclischen, sowie aliphatischen Teil substituiert sein.

 

   Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine   Carbomethoxy-.   



  Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy- oder   Carbo-tert.-butyloxygruppe.   



   Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-, Aethyl-, in-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, und eine Cycloalkenylgruppe z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein     Cycloalkyl-niederalkyl-    oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe. während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B.



  eine   1-2-    oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder   3-Cycloheptenylmethyl-,-äthyl-,    -propyl-, vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist   z.B.    ein Benzyl-,   1-oder2-Phenyläthyl-,    1-, 2- oder 3 Phenylpropyl-, Diphenylmethyl- oder   -äthyl-.    Trityl-, 1-oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Heterocyclische Reste in Acylgruppen von heterocyclischen und heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren sind u.a.



  Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl-, Pyrimidyl-, z.B. 2- oder 4-Pyrimidyl   Oxazolyl-,    z.B. 2-Oxazolyl-, Thiazolyl-, z.B. 2-Thiazolyl-, oder Chinolyl-, z.B. 2- oder 4-Chinolylreste. Aliphatische Reste in heterocyclisch-aliphatischen Gruppen sind in erster Linie Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl-, z.B. Methyl-, Aethyl   Propyl-    oder Vinylreste.



   Unter den als Substituenten der obgenannten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Reste erwähnten verätherten Hydroxy- und Mercaptogruppen sind Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-,    Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Iso-    butyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxygruppen, z.B. Methylenoder Aethylendioxygruppen, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen, Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, sowie Acylreste sind. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B.



  durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methylpiperazino-gruppen, sowie Carbo-niederalkoxyamino-, z.B.



  Carbomethoxyamino-, Carbäthoxyamino- oder Carbo-tert.butyloxyaminogruppen, wobei der Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogen-, z.B. Chloratome, z.B. wie im Carbo2,2,2-trichloräthoxy- aminorest, oder durch Phenylgruppen z.B. wie im Carbobenzyloxyaminorest substituiert sein kann.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Aethyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylgruppen.



   Ester von Verbindungen der Formel I sind solche mit organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, beispielsweise Methan- oder Aethansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure, ferner mit organischen Carbonsäuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäuren, welche die   obgennnten    Acylreste enthalten, wie Niederalkancarbonsäuren, die gegebenenfalls wie angegeben, z.B.



  durch Halogenatome, substituiert sein können, wie Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure oder Chloressigsäure, Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclopentanoder   Cyclohexan- carbonsäure,    Cycloalkyl-niederalkancarbonsäuren, wie Cyclohexylessigsäure, aromatische und araliphatische Carbonsäuren, die gegebenenfalls im aromatischen Rest wie angegeben, z.B. durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, Halogenatome, Nitro-, Carbamoyl- oder Nitrilgruppen substituiert sein können, z.B. Benzoesäure, Naphthoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure oder Zimtsäure, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste enthaltende Carbonsäuren, z.B. Pyridin-, Furan-   oderThio-    phencarbonsäuren, 2-Pyridylessigsäure, 3- (2-Furyl)propionsäure.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.



   Die neuen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen dienen.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin Ac' eine Carbo-niederalkoxygruppe, die im Niederalkylrest gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein kann, insbesondere den Carbo-tert.-butyloxyrest, oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acyl-amino-penicillansäure oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäure, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähige, funktionelle Gruppen geschützt sind, wie den Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylglycyl-, 2-Thienylacetyl-, Cyanacetyl- oder 3-Chloropropionylrest, bedeutet.

 

   Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin   Ro    einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt, worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat, mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung die Hydroxygruppe in 2-Stellung acyliert, und/oder, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Rest   Aco    diese Gruppen in die freien funktionellen Gruppen übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.  



   Im obigen Ausgangsmaterial sind freie funktionelle Gruppen im Acylrest Ac,   die      wiihrend    der Reaktion   geschützt      werden    in erster Linie freie Hydroxy-. Mercapto- und Amino-, sowie   Carhoxygruppen.    Letztere werden z.B. durch   Über-    fiihren in einen. z.B. unter sauren Bedingungen, leicht spaltbaren   Ester,    wie einen durch gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste   polysllbstittliertell      Níethylester.    wie den tert.-Butylester, oder in einen z.B. reduktiv spaltbaren Ester. wie einen 2-Halogenniederalkyl-.

   insbesondere den   2.2,2-Trifluorithylester,    die anderen   z.B.    durch   Überföhren    in leicht spaltbare Acylderivate. wie unter sauren Bedingungen spaltbare Carbo   niederalkox-.      z.B.      Carbo-tert.-butyloxyden.vate,    oder reduktiv spaltbare Carbo-2-halogen-niederalkoxy-, wie Carbo-2,2,2   trichloriithosqderivate. geschiitot.   



   Im Ausgangsmaterial ist in einem 2-Halogen-niederalkylrest das Halogenatom ein Brom- oder Jod-. insbesondere ein Chloratom. und der Rest stellt vorzugsweise einen 2-Polychlor   niederalkyl-.    wie einen 2-Polychloräthylrest. in erster Linie den   2.2.'-Trichloriithylrest    dar. kann aber auch z.B. einen 2-Jodniederalkylrest.   z.B    den   2-Jodäthylrest    bedeuten.



   Die Behandlung des Ausgangsmaterials mit dem chemischen Reduktionsmittel wird unter milden Bedingungen.



  meist bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen, durchgeführt.



  Geeignete Reduktionsmittel sind insbesondere nascierender Wasserstoff. erhalten z.B. durch Einwirkung von Metallen,   Nletalllegierungen    oder -amalgamen auf wasserstoffahgebende   Mittel.    wie Zink. Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam in Gegenwart von   Säuren,    wie organischen   CarhonsiiLlren.    wie   Niederalkanearbonsäure.    z.B. Essigsäure, unter Zusatz von Wasser. oder von Alkoholen, wie Niederalka   noxen,    z.B. Methanol oder Aethanol, unter Zusatz von Wasser, sowie von Alkalimetallamalgamen, wie Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam auf feuchte Lösungsmittel, wie Aether oder Niederalkanole.



   Man kann ebenfalls stark reduzierende Metallsalze, wie   Chrom-ll-verbindungen.    z.B.   Chrom-ll-chlorid    oder Chrom   ll-acetat,    vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare. organische Lösungsmittel, wie   Niederalkanole.    Niederalkancarbonsäuren oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan. Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol   dimethylither    als chemische Reduktionsmittel verwenden.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann die Hydroxygruppe in 2-Stellung, wenn erwünscht, in an sich   hekannter    Weise acyliert werden. Man verwendet zu diesem Zweck die üblichen Acylierungsmittel, wie Säuren oder deren reaktionsfähigen Derivate, jene z.B. in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B.



  Dicyclohexylcarbodiimid, und diese, wenn notwendig, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen   tertiären    Base, z.B. Triäthylamin oder Pyridin. Reaktionsfähige Derivate von Säuren sind Anhydride, inkl. innere Anhydride, wie Ketene, Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte, insbesondere mit Halogenameisensäureestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester herstellbare Anhydride, ferner Halogenide in erster Linie Chloride, oder reaktionsfähige Ester, wie Ester von Säuren mit elektronenanziehende Gruppierungen enthaltenden Alkoholen oder Phenolen, sowie mit N Hydroxyverbindungen, z.B. Cyanmethanol, p-Nitrophenol oder N-Hydroxysuccinimid.

  Die Acylierungsreaktion kann in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wenn notwendig, unter Kühlen oder   Erwärmen,    in einem geschlossenen Gefäss unter Druck   undloder in    einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt werden.



   Im Acylrest Ac einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung können geschützte funktionelle Gruppen, z. B. eine durch Behandeln mit   Säure    oder reduktiv spaltbare Carbo niederalkoxyamino-, wie die   Carho-tert.-butyloxyamino-    oder    Carho-2,2,2-trichlorathoxyaminogruppe,    in die entsprechen den freien Gruppen umgewandelt werden, diese z.B. durch
Behandeln mit den obgenannten chemischen Reduktionsmit teln (wobei die Abspaltung eines solchen Restes auch gleichzeitig mit der verfahrensmässigen Reaktion erfolgen kann). jene z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure.



   Nach den obigen Verfahren erhältliche Gemische von
Isomeren können nach an sich bekannten Methoden. z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie  (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z.B.



   durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des
Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmit    teln,    in die Antipoden getrennt werden.



   Die obigen Verfahren umfassen auch diejenigen Aus führungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktions gemisches eingesetzt werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Verfahrensgemäss verwendete Ausgangsstoffe sind in erster
Linie die Verbindungen der Formel
EMI3.1     
 worin   RO    einen 2-Halogenäthyl-, insbesondere einen 2 Polychloräthyl- und in erster Linie einen 2,2,2-Trichloräthylrest darstellt.



   Man kann diese Ausgangsstoffe herstellen, wenn man eine 3,3-Dimethyl-6-N-Ac-amino- 7-oxo-4-thia-1-aza- 2-bicyclo [3,2,0] heptancarbonsäure (z.B. eine 6-N-Ac-aminopenicillansäureverbindung) oder ein geeignetes Salz, insbesondere ein Ammoniumsalz davon in ein gemischtes Anhydrid, z.B. durch Behandeln mit einem Halogen   ameisensäure--niederalkylester,    wie   Chlorameisensäureäthyl    ester, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin, überführt und das so gebildete reaktionsfähige Derivat mit einem Metallazid, wie Natriumazid, oder einem Ammoniumazid, z.B., Benzyltrimethylammoniumazid, umsetzt. Das so erhältliche 3,3-Dimethyl- 6-N-Ac-amino- 7-oxo-   4-thia- 1-aza-    2- bicyclo [3,2,0] heptancarbonsäureazid wird mit einem der 2 Halogen-niederalkylgruppe entsprechenden 2-Halogenniederalkanol behandelt.

 

   Die Reaktion mit einem 2-Halogen-niederalkanol, insbesondere einem 2-Halogenäthanol, z.B. mit 2,2,2 Trichloräthanol, wird gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid,  oder einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chlorbenzol, vorzugsweise unter Erwärmen vorgenommen. Dabei zerfällt das Azid unter Stickstoffentwicklung und lagert sich zu der üblicherweise nicht isolierten   2-Isocyanato-3,    3-dimethyl-6-N- Ac-amino- 4-thia- 1 -azabicyclo   [3,2,0]    heptan-7-on-verbindung um, die dann mit dem 2-Halogenniederalkanol in Reaktion tritt.



   Wie oben erwähnt. können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen, entweder als pharmakologisch aktive oder als Zwischenprodukte verwendbare   Verbindungen    verwendet werden.



   So können sie z.B. zur Herstellung von   l-Formyl-2-    (2-R,carbonyloxy-2-propylmercapto) -3-N-Ac-amino- azetidin-4on-verbindungen der Formel
EMI4.1     
 worin Ac die oben gegebene Bedeutung hat und R1 einen organischen Rest darstellt, dienen.



   Ein organischer Rest   R <     ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest.



   Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.



   Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein monocyclischer aromatischer   Kohlenwasserstoffrest,    wie ein Phenyl- oder ein durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Phenyl-, insbesondere Niederalkylphenylrest, z.B. 2-, 3- oder 4-Methyl-phenylrest, -äthylphenylrest oder isopropylphenylrest, kann aber auch ein bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein Naphthyl- oder ein durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste substituierter Naphthylrest sein. Diese aromatischen Reste können gegebenenfalls z.B. durch verätherte und veresterte Hydroxyoder Mercaptogruppen, oder Aminogruppen der obgenannten Art, Trifluormethyl- und/oder Nitrogruppen substituiert sein.



   Die Verbindungen der obigen Art können in Form von Gemischen von Isomeren oder von reinen Isomeren vorliegen.



   Diese Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu   (),Ot %    wirksam sowohl gegen gram-positive Bakterien. wie Staphylococcus aureus, als auch gegen gram-negative Bakterien, wie Proteus vulgaris, und können deshalb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden. Sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B.



  pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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 worin Ac' die oben gegebene Bedeutung hat und R,   fiir    einen Niederalkyl-, insbesondere den Methylrest. steht.



   Die obigen Verbindungen der Formel III werden erhalten, wenn man eine   2-Hydroxy-3    3-dimethyl-6-N-Ac-amino- 4   thia- 1 -azabicyclo      [3,7.01    heptan-7-on-verhindung der Formel
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 mit einem, die Acyloxygruppe der Formel -O-C(=O)-R1 abgebenden Oxydationsmittel behandelt, und, wenn erwünscht.



  in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Rest Ac diese Gruppe freisetzt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomeren gemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   Als Acyloxygruppen abgebende Oxydationsmittel sind vorzugsweise oxydierende Schwermetallcarboxylate, vorzugsweise Blei-IV-carboxylate, wie Blei-lV-alkanoate, in erster Linie Bleitetraacetat, sowie Bleitetrapropionat oder Bleitetrastearat, sowie gegebenenfalls substituierte Bleitetrabenzoate, z.B. Bleitetrabenzoat oder Bleitetra-3-brombenzoat. sowie   Thallium-lil-carboxylate,    z.B.   Thallium-lil-acetate,    oder Quecksilber-II-carboxylate, wie   Quecksilber-lil-acetat,    zu nennen. Diese Oxydationsmittel können auch in situ, z. B. durch Reaktion von Bleidioxyd oder   Quecksilber-ll-oxyd    mit einer organischen Carbonsäure. wie Essigsäure, gebildet werden.



  Vorteilhafterweise verwendet man diese Schwermetallcarboxylate, insbesondere die entsprechenden Blei-IV-verbindungen, in Gegenwart einer Lichtquelle, wobei man z.B. mit ultraviolettem oder längerwelligem, wie sichtbarem Licht, gegebenenfalls unter Zusatz geeigneter Sensibilisatoren arbeitet. Dabei hat UV-Licht vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich von über 280   nn,u,    in erster Linie von etwa 300   mI <     bis etwa 350   zur    dieser kann z.B. durch geeignetes Filtrieren des ultravioletten Lichtes durch ein entsprechendes Filter, z.B. Glasfilter. oder durch geeignete Lösungen, wie Salzlösungen, oder andere, kurzweiliges Licht adsorbierende Flüssigkeiten, wie Benzol oder Toluol, erzielt werden. Das ultraviolette Licht wird vorzugsweise mittels einer Hochdruck Quecksilberdampflampe erzeugt.



   Die obige Reaktion kann z.B. so durchgeführt werden, dass man den Ausgangsstoff mit der notwendigen Menge des eine Acyloxygruppe-abgebenden Oxydationsmittels, üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie Benzol, Acetonitril oder Essigsäure. wenn notwendig, unter Kühlen oder unter Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre behandelt.



   In einer erhaltenen Verbindung können in der oben gezeigten Weise geschützte funktionelle Gruppen einer Ac NH-Gruppierung freigesetzt werden.



   Wie erwähnt, können die obgenannten 1-Formyl-2-   (2-RI-    carbonyloxy-2-propylmercapto) -3-N-Ac-amino-azetidin- 4on-verbindungen der Formel III ebenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen, insbesondere von   l-R2-2-R3-Mercapto-3-N-    Ac-amino-azetidin- 4-on-verbindungen der Formel  
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 worin R Wasserstoff oder den Acylrest Ac bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Formylgruppe darstellt, und R3 einen gegebenenfalls einfach ungesättigten Isopropylrest darstellt, mit der Massgabe, dass R einen Acylrest Ac bedeutet.



  wenn R3 für den Isopropenylrest steht, verwendet werden.



   Die Verbindungen der obigen Art können in Form von Gemischen von Isomeren oder von reinen Isomeren vorliegen.



   Verbindungen der Formel IV. worin R für einen Acylrest steht. zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere sind sie in Verdünnungen bis zu   0,01%    sowohl gegen gram-positive Bakterien. wie Staphylococcus aureus, wie auch gegen gram-negative Bakterien, wie Proteus vulgaris, wirksam und können deshalb als antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden. Sie dienen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen, z.B. pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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 worin Ac' die früher gegebene Bedeutung hat.



   Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, wenn man Verbindungen der Formel
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 worin Ac und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, thermisch zersetzt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Doppelbindung im Isopropenylrest sättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die Formylgruppe abspaltet. und/oder. wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung. in welcher R3 den Isopropylrest darstellt, eine Ac-NH-Gruppierung spaltet. und, wenn erwünscht. die freigesetzte Aminogruppe acyliert, und/oder.



  wenn   erwünscht.    in einer erhaltenen Verbindung mit einem   geschützte    funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt. und/oder. wenn erwünscht, ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt.



   Die thermische Zersetzung des Ausgangsmaterials wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, insbesondere eines geeigneten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie hochsiedendem Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 50   9C    bis etwa 150   qC,    vorzugsweise von etwa   70"bis    etwa   170"vorgenommen.    Dabei kann man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-. wie Stickstoffatmosphäre, arbeiten.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IV, worin   R3    für den Isopropenylrest steht, kann dieser reduktiv, vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, enthaltend z.B. Palladium oder Platin, wenn notwendig, unter erhöhtem Druck und/oder unter Erwärmen, in den Isopropylrest übergeführt werden.



   In einer erhältlichen Verbindung, in welcher R2   fiir    einen Formylrest steht, kann dieser durch Decarbonylierung, z.B.



  durch Behandeln mit einer komplexen   Übergangsmetallver-    bindung, die zusammen mit Kohlenmonoxyd einen stabilen Komplex zu bilden vermag, wie einem trisubstituierten Trisphosphin-rhodiumhalogenid, wie   Tris.triphenylphosphinrho-    diumchlorid, abgespalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z.B. in Benzol, vorgenommen. wobei man, wenn erwünscht, in einer Inertgas-. z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet. Dabei kann die Decarbonylierungsreaktion, welche vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen wird, auch direkt auf das Ausgangsmaterial der Formel III angewendet werden; unter diesen Bedingungen tritt thermische Zersetzung unter Bildung des Isopropenylrestes ein und die Formylgruppe wird gleichzeitig abgespalten.



   In Verbindungen der Formel IV, in welchen R2 für den Formylrest steht, kann dieser auch durch Hydrolyse.



  Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Hydrolyse kann z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxyd oder -carbonat, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxy oder   -carhonat.    sowie einem   Alkalimetall-hydrogencarbonat,    z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, in wässrigem Medium durchgeführt werden. Die Alkoholyse mit Alkoholen, wie Niederalkanolen.



  z.B. Methanol oder Aethanol, sowie Mercaptanen, wird vorzugsweise in Gegenwart von entsprechenden Alkoholaten   oderThiolaten,    wie Alkalimetall-niederalkanolaten. z.B.



  Natriummethylat   oder -äthylat,    sowie schwach basischen Acylaten, wie   Alkalimetall-niederalkanoaten.    z.B. Natriumacetat, vorgenommen.



   Die Ammonolyse mit Ammoniak, sowie mit quaternären Ammonium hydroxyden, z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxyd oder Tetrabutylammoniumhydroxyd, führt ebenfalls zur Entfernung einer Formylgruppe R2. Bei Verwendung von Ammoniak arbeitet man z.B. in einem zweiphasigen System; dabei gelangt der Ammoniak, den man vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung einsetzt, in schwacher Konzentration in die organische Phase und bewirkt die Abspaltung der Formylgruppe. Aminolyse kann mit Aminen. insbesondere primären oder sekundären, in erster Linie aliphatischen oder aromatischen Aminen, z.B. Aethylamin, Diäthylamin. Pyrrolidin oder Anilin, durchgeführt werden.



   In einer so erhältlichen Verbindung der Formel IV   kann.   



  wenn erwünscht, eine geeignete Acylaminogruppierung. z.B.



  eine durch Behandeln mit Säure oder reduktiv spaltbare Carboniederalkoxyamino-, wie die Carbo-tert.-butyloxyamino- oder   Carbo-2,2,2-trichloräthoxyaminogruppe,    gespalten werden, diese z.B. durch Behandeln mit den obgenannten chemischen Reduktionsmitteln, jene z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure. Wenn erwünscht, kann eine so gebildete freie Aminogruppe z.B. wie die obgenannte Hydroxylgruppe acyliert werden; geschützte funktionelle Gruppen können wie angegeben freigesetzt werden. Diese Zusatzmassnahmen werden an Verbindungen durchgeführt, in welchen   R3    den Isopropylrest bedeutet.

 

   Verbindungen der Formel IV, worin R3 für den Isopropenylrest steht, in erster Linie solche, in welchen Ac einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest, wie einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, z.B. einen gegebenenfalls im Niederalkylteil, vorzugsweise in dessen a-Stellung, substituierten Carbo  niederalkoxyrest, sowie einen, gegebenenfalls im Nieder   allenyl-,    Cycloalkyl-. Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Carbo-niederalkenyloxy-, Carbocycloalkyl-.



  Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenylniederalkoxyrest, oder einen im   Niederalkylteil,    vorzugsweise in   a-Stellung,    eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters aufweisender   Car'oo-niederalkoxyrest    darstellt, und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich zudem in Verbindungen der Formel
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 insbesondere in solche, in welchen R die oben gegebene Bedeutung hat, umwandeln; Verbindungen dieses Typs sind bekannt, z.B. als wertvolle Zwischenprodukte in der synthetischen Herstellung von 7-Acylamino-cephalosporansäureverbindungen; siehe z.B. österreichische Patente Nr. 263 768 und   264    537.



   Sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel IV, worin R3 für den   Bsopropenylrest    steht und Ac vorzugsweise einen der obgenannten. leicht abspaltbaren Rest darstellt, und   R2    für ein Wasserstoff steht, mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel   V    mit einem unsubstituierten Stickstoffatom in 3-Stellung dieses acyliert.



   Der Ringschluss kann durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen. sauerstoffhaltigen Säure, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste, vorzugsweise durch Halogenatome substituierten Niederalkancarbonsäure. wie einer n-Halogen-essig- oder   ou-Halogen-propionsäure,    worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet. in erster Linie Trifluoressigsäure bewirkt werden, wobei man in Aboder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln. und, wenn notwendig, unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa    -300bis    etwa + 10    C,    und/oder in einer Inertgas-. z.B.



  Stickstoffatmosphäre, arbeitet.



   Acylierung eines unsubstituierten Stickstoffatoms in einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. wie oben beschrieben, wenn erwünscht, stufenweise durchgeführt werden.



   Ferner können die Verbindungen der Formel I zur Herstellung von 2-   (2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto)    -3aminoazetidin-2-on- verbindungen der Formel
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 worin R die obige Bedeutung hat, und O-Estern von solchen Verbindungen verwendet   werden.   



   Ester sind in erster Linie solche mit den oben erwähnten organischen Carbonsäuren.



   Verbindungen der Formel   VI.    in welchen R den Acylrest darstellt, wobei gegebenenfalls im Rest Ac vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise geschützt sind, sind wertvolle Zwischenprodukte. So können sie u. a. verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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 in welchen jede der Gruppen Ac, und Ac2 den Rest einer organischen Carbonsäure bedeutet. insbesondere von Verbindungen der Formel
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 worin Ac' die oben gegebene Bedeutung hat und jeder der Reste   Ac',    und Ac'2 für einen Niederalkanoylrest steht.

  Diese Produkte sind wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. insbesondere gegen Staphylococcus aureus und Proteus   vulgaris.    und können entsprechend als antibakteriell wirksame Stoffe verwendet werden: sie werden erhalten, wenn man Verbindungen der Formel V. worin R den Acylrest Ac darstellt, oder Ester mit Carbonsäuren davon unter erhöhter Temperatur acyliert. Man verwendet als Acylierungsmittel Anhydride oder Halogenide. wie Chloride, von organischen Carbonsäuren, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 40   "C    bis etwa 150   "C.    insbesondere in einem Temperaturintervall von etwa 60   "C    bis etwa 120   "C    und in Gegenwart einer geeigneten organischen. insbesondere tertiären Base, wie Pyridin.



   Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind Verbindungen der Formel
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 worin Ac' die oben gegebene Bedeutung hat, und Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren.



   Die obigen Verbindungen können erhalten werden, indem man eine 2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- N-Ac-amino- 4-thia-1azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on-verbindung der Formel I mit einem Amidgruppen nicht reduzierenden Hydrid-Reduktionsmittel behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen   Verbindung die Hydroxygruppe verestert, und/oder, wenn erwünscht. in einer erhaltenen Verbindung mit einer Ac-NH Gruppierung diese spaltet und, wenn erwünscht, die freigesetzte Aminogruppe acyliert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einem geschützte funktionelle Gruppen aufweisenden Acylrest diese Gruppen freisetzt,   undloder,    wenn erwünscht. ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspaltet.



   Amidgruppierungen nicht reduzierende Hydrid Reduktionsmittel sind in erster Linie Bor-haltige Hydride, wie z.B. Diboran, in erster Linie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride, in erster Linie Natriumborhydrid. Komplexe organische Aluminiumhydride, wie Alkalimetall -triniederalkoxyaluminiumhydride, z. B. Lithium-tri-tert.-butyloxy-aluminiumhydrid. können ebenfalls verwendet werden.



   Diese Reduktionsmittel werden vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln oder Gemischen davon verwendet, Alkalimetallborhydride in Gegenwart von Hydroxy- oder   Aethergruppierungen-aufweisenden    Lösungsmitteln. wie Niederalkanolen, z.B. Methanol oder Aethanol, sowie Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen.



   In einer so erhältlichen Verbindung kann z.B. nach den oben beschriebenen Verfahren die freie Hydroxygruppe verestert und/oder die Acylaminogruppe gespalten und, wenn   erwünscht,    wieder acyliert werden; geschützte funktionelle Gruppen können, wie angegeben, freigesetzt werden.



   Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
Eine Lösung von 3 g kristallinem 2- (N-Carbo-2,2,2trichloräthoxy-amino)-3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxy-acetylamino) -4-thia-l-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on in 65 ml   90^.iger    wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der Überschuss an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt. mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45 g siiuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man erluiert mit 100 ml Benzol und   10O    ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält apolare Produkte.

  Mit 100 ml eines   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren 500 ml des   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester. und mit 200 ml eines   2:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 2-Hydroxy-3, 3-dimethyl6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia- 1 -azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der   6-Aminopenicillansäure)    der
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   das    als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren mit   wassergesättigtem    Aether unscharf im Bereich von 62-85 schmilzt.



   Verwendet man chromatographiertes, aber nichtkristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei 62-70 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf= 0,35 im   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester;   lnfrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,93I.      3,091.    5.65 , 5.96 , 6.29 , 6.65 , 6,75 , 8.57 , 9,27 , 10.00  und   11,95se.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 2,625 g Penicillin-V in 30 ml Tetrahydro   furan wird unter Rühren und Kühlen auf - 1 O0mit 5,31 ml    einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer   10    ml-Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei   - l00zugegeben    und nach vollendeter Zugabe   während    90 Minuten   bei - l00bis      -5 geriihrt.   



   Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0.51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei O bis -- 5  gerührt und mit 150 ml Eiswasser verdünnt.



  Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 25 und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches   Öl;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04, 4,70u, 5,61u, 5,82    (Schulter),   5,93,u,6,26,u,6,61,et,6,71,u,8,50,u    und   9,40,u.   



   Eine Lösung von 2,468 g des Penicillin-V-azids in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf   70 erhitzt.    Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine   2- Isocyanato-3,3-dimethyl-6-    (N-phenyloxyacetylamino) -4-thia- 1 -azabicyclo [3,2,01 heptan-7-on erhalten.



  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,03,u,4,46H,5,59,u,5,93H,6,26y,6,6',u,      6,70,u,7,53y,8,28ju,8,53jr,9,24,u    und   9,M) .   



   Die obige Lösung des 2-Isocyanato-3, 3-dimethyl-6- (Nphenyloxyacetyl-amino) -4-thia- 1 -azabicyclo   [3,2,0]    heptan7-ons wird mit 3,4 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml   2,2.2-    Trichloräthanol in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei   70"gehalten.    Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines   19:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2- (N-Carbo-2, 2, 2-trichloräthoxy-amino) 3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4- thia- 1 -azabi- cyclo [3,2,0] heptan-7-on der Formel
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 mit 960 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäure äthylester. 

  Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei 169-171 (mit Zersetzen)   [o]    20 =   +83"(c=    1,015 in Chloroform); Dünn
D schichtchromatogramm (Silicagel): Rf= 0,5 im   l:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester: Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei     3,05 , 5,62 , , , , , 6,27 , 6,62 , 6,70 , 8,30 , 9,23     und   9,50 .   



   Die letzten, mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen enthalten eine kleine Menge des mit der obigen Verbindung in 2-Stellung isomeren Produkts.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 2,49 g   2-(N-Carbo-2, 2, 2-trichloräthoxy-    amino) -3,3-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino)   -4-thia- 1-    azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on in 50 ml Dimethylformamid, 25 ml Essigsäure und 5 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur zubereitet, dann auf 00 abgekühlt und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten in Portionen mit total 25 g Zinkstaub versetzt.



  Es wird während 20 Minuten bei 0gerührt, dann das Gemisch in eine Vorlage von 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung filtriert und der Filterrückstand mit 25 ml Essigsäure ausgewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert; die organischen Extrakte werden mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 45 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Fraktionen von je 100 ml werden entnommen, wobei man mit 300 ml Benzol, 300 ml eines 9:1-, 500 ml eines   4:1-,    600 ml eines 2:1und 200 ml eines   1:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester und 100 ml Essigsäureäthylester auswäscht.



  Fraktionen 8 und 9 enthalten kristallines Ausgangsmaterial, während man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6- (N-phenylacetylamino) -4-thia-1-aza-bicyclo [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) der Formel
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 aus den Fraktionen 11-15 als farbloses Öl erhält; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,90,u,3,05,,5,64y,5,99,u,6,70,u    und 9,28 .



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Man führt 15 ml eines Sulfonsäuretyp-Ionenaustauschers   (11+Form)    durch Behandeln mit einer Lösung von 5 ml Tri äthylamin in 100 ml Wasser in die Triäthylammoniumsalz Form über, wäscht die Kolone mit 300 ml Wasser neutral und behandelt mit einer Lösung von 2 g des Natriumsalzes von Penicillin-G in 10 ml Wasser und eluiert darauf mit Wasser. Ein Volumen von 45 ml wird entnommen und bei einem Druck von 0,01 mm Hg Iyophilisiert. Das so erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz des Penicillin-G wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.



     Eine    Lösung des so erhältlichen Penicillin-G-triäthylammo- niumsalzes in einem Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -   abgekühlt    und langsam unter Rühren mit 2,9 ml einer 10   mol lösung    von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt während 90 Minuten   bei bis      0 ,    versetzt dann mit einer Lösung von 0,395 g Natriumazid in 4 ml Wasser und rührt das Gemisch während 30 Minuten   bei -5"bis      0 .    Man verdünnt mit 100 ml Eiswasser und extrahiert dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das amorphe Penicillin-G-azid, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05 , 4,71 , 5,62 ,    5,80 ,5,94 ,6,69 , und   8,50 .   



   Eine Lösung von 1,72 g des Penicillin-G-azids in 30 ml Benzol wird mit 1,5 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt und während 25 Stunden bei   70"gerührt.    Während den ersten 15 Minuten wird eine regelmässige Entwicklung von Stickstoff festgestellt und nach einigen Stunden scheidet sich das Produkt von der Lösung ab. Man verdünnt unter Rühren mit 60 ml Hexan, kühlt und filtirert nach 15 Minuten. Der Filterrückstand wird mit einem   2:1-Gemisch    von Benzol und Hexan und mit kaltem Aether gewaschen.

  Man erhält so das reine 2 (N-Carbo-2, 2, 2,-trichloräthoxy-amino)- 3,3-dimethyl-6- (Nphenylacetylamino)   -4-thia- 1-azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on der Formel
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    20 das bei 223-223,5"schmilzt; [lx] D = + 1720 (c= 1,018 in   
Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04,ce,5,61,u,5,77,u,6,57,u,6,70,u,       8,30 , 9,17 , 9,62  und 11,85 .   



   Man kann das Produkt auch erhalten, indem man 0,03 g des
Penicillin-G-azids in 2 ml Benzol während 20 Minuten auf   70"    erwärmt, durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck das 2-Isocyanato-3,3-dimethyl-6- (N phenylacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri stische Banden bei   3,06 , 4,48 , 5,62 , 5,96     und 6,70 ; erhält und dieses nach dem im Beispiel 1 gezeigten Verfahren durch Umsetzen mit   2,2,2-Trichloräthanol    in das gewünschte 2- (N    Carbo-2, 2, 2-trichloräthoxy-amino)    -3,3-dimethyl-6- (N phenylacetyl-amino)   -4-thia- 1-azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on  überführt.



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,5 g 2-(N-Carbo-2, 2, 2-trichloräthoxy amino) -3,3-dimethyl-6- (N-carbo-tert.-butyloxy-amino) -4 thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der 6    Amino-penicillansäure)    in 5 ml tert.-Butanol wird mit 4 ml
Essigsäure und 1 ml Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten
5 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Man rührt während weiteren 30 Minuten bei   00und    filtriert dann in eine Vorlage von 70 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung.



  Der Rückstand wird mit Methylenchlorid nachgewaschen und die wässrige Phase des Filtrats mit dem gleichen Lösungsmittel extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene
Rohprodukt kann durch Chromatographieren an 10 g säurege waschenem Silicagel gereinigt werden, wobei man zuerst mit  einem   9:l-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester vorwäscht und dann mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch und einem   4:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester das   2-Hydroxy-3.3-dimethyi-6-      (N-carho-tert.-butyloxy-    amino)   -4-thia- I-azahicyclo    [3,2,01 -heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
EMI9.1     
 als farbloses Öl eluiert.

  Diese kristallisiert aus einem Gemisch    von Aether und Pentan. F. 106-1 1O"(Sintern ab 10() ); [al 20 + 1150:::: 1  (c=0.858 in Chloroform); Dünnschicht
D    chromatogramm (Silikagel): Rf 0,53 im   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester;   lnfrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,91 .   



  3,04, m   5,64 , 5,84 , 6,68 , 7,33     und 8,60.



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 0.5 g roher 6-Amino-penicillansäure in 4 ml Chloroform (frisch über Phosphorpentoxyd destilliert) wird mit 1 ml Hexamethyldisilazan der Formel [(CH3)3Si]2NH und 1 ml über Phosphorpentoxyd getrocknetem Chloroform behandelt; das Reaktionsgemisch wird während   2 &    Stunden unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit am Rückfluss gekocht, dann auf   O"abgekühlt    und nach Zugabe von 1,7 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Chloroform mit 0,385 g destilliertem Fluorameisensäure-tert.- butylester behandelt.



  Das Gemisch wird während 30 Minuten bei   09C,    dann während 90 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und mit kaltem Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit kalter wässriger 10 %iger Zitronensäure und Wasser gewaschen, wobei die wässrigen Waschflüssigkeiten mit kaltem Methylenchlorid zurückgewaschen werden. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und sofort nach dem Abtrennen in Gegenwart von Methylenchlorid und bei   O"mit    Zitronensäure angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft; man erhält so die reine amorphe 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino) penicillansäure.

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,04 , 5,63 , 5,82 ,   6,67 ,    7,32  un   8,60 .   



   Die erhaltene 6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino )penicillansäure wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,43 ml einer 10 ml-Lösung von 2 ml Triäthylamin in Methylenchlorid behandelt. Beim Eindampfen erhält man als amorphen Rückstand das 6-   (N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)    penicillansäure-   triäthylammoniumsalz;    Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05 , 5,67 ,      5,86 , 6,17 ,      6,67 , 7,32     und   8,53 .   



   Eine Lösung von 0,226 g des 6-(N-Carbo-tert.-butyloxyamino) -penicillansäure- triäthylammoniumsalzes in 5 ml Tetrahydrofuran wird   bei - lO0mit    0,26 ml einer 10 ml Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 90-minütigem Rühren   bei -S0bis - 10    wird mit einer Lösung von 0,04 g Natriumazid in 0,4 ml Wasser behandelt. Man rührt das Gemisch während weiteren 30 Minuten bei - 5 bis   0,,    dann verdünnt man mit 20 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid.

  Der organische Extrakt wird getrocknet und bei einer Temperatur unter   25      unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält so als Rückstand des rohe   6-(N-Carbo-tert.-butyloxy-amino)-      penicillansäure-azid;      lnfrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 4,70 , 5,62 ,   .3 , 6,16 , 7,32 , 8,60     und   9,40,lt.   



   Man löst das oben erhaltene Rohprodukt in 5 ml Benzol, rührt während 5 Minuten bei 70  und verdampft eine kleine Menge des Lösungsmittels;   It.    Infrarotspektrum (in Methylenchlorid; charakteristische Banden bei 3,03 , 4,48 , 5,61 , 5,83 , 6,67 , 7,31 ,   7,55Xt    und 8,62 ) ist die Umlagerung in das   2-lsocyanato-3,3-dimethyl-6-    (N-carbo-tert.-butyloxyamino)   -4-thia-1-azabicyclo      [3,2,0]    heptan-7-on vollständig.



  Die warme Benzollösung wird mit 0,2 ml   2,2,2-Trichloräthanol    versetzt; man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 90 Minuten bei   70"    und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Man erhält so als kristallines Produkt das   2-(N-Carbo-2, 2,    2-trichloräthoxy-amino) -3,3-dimethyl-6- (N-carbo-tert.butyloxy-amino) -4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0] heptan-7-on der
Formel
EMI9.2     
 das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan bei   165-167   schmilzt;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04 ,    5,63 , 5,81 , 5,84 , 6,69 , 7,34 , 8,65 , 9,16  und   9,59,u.   



   Beispiel 4
Eine Lösung von 1,04 g 2-(N-Carbo-2-jodäthoxy-amino) 3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on in 6 ml Tetrahydrofuran wird mit 60 ml   90 %iger    wässriger Essigsäure versetzt, auf   0     abgekühlt und mit 8 g Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten bei   00in    ein Ultraschallbad gestellt und dann durch ein Diatomeenerdepräparat (Celit) filtriert und mit 100 ml Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid und etwa 70 ml einer 0,5-m., mit Natriumchlorid gesättigter Dikaliumhydrogenphosphatlösung aufgenommen. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. 

  Die organischen Extrakte werden mit je 50 ml der 0,5-m., mit Natriumchlorid gesättigten Dikaliumhydrogenphosphatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol lyophilisiert; man erhält das farblose 2-Hydroxy-3, 3dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1-azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der   6-Amino-penicillan-     säure), das als Hydrat nach Triturieren mit wassergesättigtem Aether unscharf im Bereich von 62-85 schmilzt; das wasserfreie Produkt schmilzt bei   62-70 .   



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 16 g Penicillin-V-azid in 160 ml absolutem Benzol wird mit 3,3 ml frisch destilliertem 2 Bromäthanol versetzt und während 40 Minuten auf   60-65     erwärmt, dann innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 390 g Silikagel chromatographiert.

  Mit 19:1- und 9:1-Gemischen von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester wird das 2-(N-Carbo-2-bromäthoxyamino)- 3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia-1azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on der Formel
EMI10.1     
 eluiert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und   20    Cyclohexan kristallisiert, F. 128,5-129 (korr.); [&alpha;] 20/   D   =    +90  #      1 (c=0,933   in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silikagel):

  Rf = 0,41 (System Toluol/Aceton 3:1), Rf =0,70 (System Toluol/Aceton 1:1), und Rf=0,52 (System Toluol/Essigsäureäthylester 1:1), Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   #max   262   m       (e=940),    268   m, (±= 1260)    und 275   m  (# = 1060),   und Amin   246247      m       (8=445), 264      m       (e= 930)    und 270   m       (r=810);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

   charakteristische Banden bei 2,98 , 5,62 , 5,82 , 5,93 , 6,24 , 6,48 ,   6,64 ,    6,90 , 7,61 , 8,00 , 8,10 , 8,28 , 8,49 , 11,80 , 13,28 ,   14,59     und   15,04,u.   



   Man übergiesst 7,56 g 2-(N-Carbo-2-bromäthoxy-amino) 3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on mit einer Lösung von 9,6 g Natriumjodid in 48 ml absolutem Aceton und erwärmt die klare Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden auf   35  ;    schon nach 5 Minuten beginnt ein weisser, feinkörniger Niederschlag auszufallen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand   mit j0-inl    Wasser und 350 ml Essigsäureäthylester geschüttelt. Die organische Lösung wird dreimal mit Wasser gewaschen; die wässrigen Phasen werden mit je 70 ml Essigsäureäthylester nachgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.

  Die konzentrierte Lösung wird zusammen mit etwa 70 ml Methylenchlorid leicht erwärmt, dann mit etwa 400 ml Cyclohexan versetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag (lange farblose Nadeln) abfiltriert, mit einem   1:4-Gemisch    von Aether und Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

  Man erhält so das 2-(N-Carbo-2-jodäthoxyamino)-3,3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1-    azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on der Formel
EMI10.2     
 das nach Kristallisieren aus einem Gemisch Methylenchlorid und Cyclohexan bei   154-155"schmilzt; f80"+1"    (c= 1,031 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf=0,35 (System Toluol/Aether 1:1), Rf = 0,65 (System Toluol/Aceton   4:l)r    Rf=0,81 (System Toluol/Aceton 1:1), und Rf = 0,66 (System Toluol/Essigsäureäthylester   1:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   man    260   m,et      (8=1440), 267 m  1690) und 274 m  (8=1350), und imin 242 m,u (8=970), 263 m  (# 1380) und 271 m, (8=1100);    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2,90 , 5,57 , 5,77 , 5,89 , 6,24    (Schulter), 6,61 ,      6,648    (Schulter), 6,67 , 8,17 , 8,27 , 8,47 , 9,27  und 9,42  (in   Methylenchlorid) und bei   2,95  (Schulter).      2.98 .      5,67 .   



  5.78 ,   5.92 ,      6,24 ,      6.51 ,    6,62  und 6,68  (in Mineralöl).



   In analoger Weise kann beim Behandeln von 2-(N-Carbo2-jodäthoxy-amino) -3,3-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino) 4-thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on mit Zinkstaub in Gegenwart von   90nkiger    wässriger   Essigsäure    das 2-Hydroxy3,3-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo   13,2,01    heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansiiure) erhalten werden: farbloses 01:   Infrarotabsorptionsspek-    trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,90 ,    3,05 , 5.64 , 5.99 . 6.70  und   9,28 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   2-(N-Carho-2-    jodäthoxy-amino)   -3,3-dimethyl-6-    (N-phenylacetyl-amino)    4-thia- 1 -azahicyclo      [3,2,0)    heptan- 1 -on kann wie folgt erhalten werden:
Die gelbe   Lösung    von 23 g rohem, durch Erwärmen von Penicillin-G-azid hergestelltem   2-lsocyanato-3,3-dimethyl-6-    (N-phenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 230 ml Benzol wird mit 4,9 ml 2-Bromäthanol und   0,1    ml Tributyl   zinnoxyd    versetzt und   während    2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann eingedampft.

  Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und an 350 g Silikagel chromatographiert   (Säule).    Man eluiert das   2-(N-Carbo-2-      bromäthoxy-amino) -3,3-dimethyl-6-    (N-phenylacetyl-amino)4-thia- 1 -azabicyclo   [3,2,0]    heptan-7-on (Konfiguration der 6 Amino-penicillansäure) der Formel
EMI11.1     
 mit einem   9:1-Gemisch    von Methylenchlorid und Essigsäure äthylester.

  Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Cyclohexan oder Aceton und Cyclohexan bei   149-150 :    [al   2D0    =   +99  #      10      (c= 1,008    in Chloroform): Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =   0,51    (System Toluol/Essigsäureäthylester   1:1),    Rf =   0,32    (System Toluol/Aceton   4:1)    und Rf = 0,71 (System   ToluollAceton    1:1):

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   #max    252   m       (#= 300), 258      mitt    (e=270) und 265   m (#= 180):    Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristi    sche Banden bei 2,91 , 5,58 , 5,77 , 6,62  6,62  (Schulter),      6,66 ,      8,21 ,      8,30 ,      8,48 ,      9,32     und   9,64     (in Methylenchlorid) und bei 2,93 , 2,95 ,   3,01 ,    5,62 , 5,79 , 5,82  (Schulter),   5,91 ,    5,98 , 6,53 ,   6,57 .      6,68     und   7,36     (in Mineralöl).



   Man übergiesst 5,265 g 2-(N-Carbo-2-bromäthoxyamino)3. 3-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino) -4-thia- 1-azabicyclo   [3,2,0]    heptan-7-on mit einer Lösung von 6,9 g Natriumjodid in 34,5 ml gereinigtem Aceton und lässt während 16 Stunden bei 30  stehen: schon nach wenigen Minuten beginnt ein dichter Niederschlag von Natriumbromid auszufallen. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser und 70 ml Essigsäureäthylester aufgenommen. Die goldgelbe organische Phase wird nach Zugabe von einigen Tropfen 0,1-n.

 

  wässriger Natriumthiosulfatlösung geschüttelt; die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Essigsäure äthylester gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 20-30 ml eingeengt. Man verdünnt mit 50 ml Methylenchlorid und versetzt mit 200 ml heissem Cyclohexan, kühlt auf Raumtemperatur ab und lässt dann während einer Stunde bei 4  stehen. Die farblosen Nadeln werden abfiltriert und mit einem   4:1-Gemisch    von Cyclohexan und Aether gewaschen.

  Man erhält das   2-(N-Carbo-2-jodäthoxy-amino)-3, 3-dimethyl-6-    (N-phenylacetyl-amino)   -4-thia- 1-azabicyclo    [3,2,0] heptan7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) der Formel
EMI11.2     
  das nach Kristallisieren aus Essigsäuremethylester und Cyclohexan bei 153-154  schmil [&alpha;]D20 20 = +89  +1 
D (c= 1,011 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf=0,56 (System Toluol/Essigsäureäthylester   1:1),    Rf=0,35 (System Toluol/Aceton   4:1)    und Rf=0,74 (System Toluol/Aceton 1:1);   Ultraviolettabsorptionsspektrum    (in Aethanol):   man    252   m       (z=8l5), 258      my      (±=775),264      m       (e=    600) und 335   m       (e= 45);    Infrarotabsorptionsspektrum:

   charakteristische Banden bei   2,90 , 5,58 , 5,76 , .       6,651(,    6,85 , 8,18 , 8,34 , 8,47  und   9,378    (in Methylenchlorid) und   2,97y (Schulter), 3,03 , 5,62 , 5,87 , 6,58 , 6,59 , 6,67 ,    7,65 , 8,01 , 9,67  und   12,92     (in Mineralöl)
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,14 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenyloxyacetyl-amino) -4-thia- 1 -azahicyclo   [3,2,0j    heptan7-on in 2 ml trockenem Benzol wird mit 1 ml   Essigstiure-    anhydrid und 0,2 ml Pyridin versetzt und während 2 Stunden auf 50  erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an 1 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt.

  Man eluiert mit 10 ml Benzol und 40 ml eines   19:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester und erhält so das reine 2-Acetyloxy-3, 3dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo   [3,2,01    heptan-7-on der Formel
EMI12.1     
 das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Pentan und Umkristallisieren aus Aether bei 129-131    schmilzt; [a] 20 = + 85  # 1  (c = 1,135 in Chloroform);
D    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 ,5,61 ,5,74 ,5,94 ,6,28 ,6,64 , 6,72 , 8,32  und 9,62 .



   Beispiel 6
Eine Lösung von 0,132 g   2-Wydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenyloxyacetyl-amino)   -4-thia-1-azabicyclo    [3,2,0] heptan7-on in 2 ml Benzol wird mit 0,75 ml einer 10 ml-Lösung von 1 ml Benzoylchlorid in Benzol und mit 0,1 ml Pyridin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt, dann mit Benzol verdünnt und mit 0,5-n. Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen werden mit Benzol gewaschen; die vereinigten Benzollösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 2,5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit 60 ml Benzol apolare Verunreinigungen auswäscht und mit 15 ml eines   9:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Benzoyloxy-3, 3dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1-azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on der Formel
EMI12.2     
 eluiert, das als leicht gelbliches amorphes Produkt erhalten wird; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,60 , 5,80 , 5,92 , 6,26 , 6,62 , 6,70 , 8,28 , 8,50 , 9,20 , 9,36  und   10,20 .   



   Beispiel 7
Eine Lösung von 0,14 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -    azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on in 2 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin versetzt und das Gemisch während 2 Stunden bei   50"erwärmt,    dann unter vermindertem Druck konzentriert.

  Der Rückstand wird durch eine Kolonne von 10 g säuregewaschenem Silicagel filtriert; mit 30 ml eines   19:1 -    Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 10 ml eines   9:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester wird das amorphe   2-Acetyloxy-3, 3-dimethyl-6-    (N-phenylacetylamino) -4-thia- 1-azabicyclo [3,2,0] heptan-on der Formel
EMI12.3     
  eluiert; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06 , 5,62 , 5,76 , 5,98 , 6,70 , 7,35 ,   8,28,    und   9,60 ;    das Produkt enthält etwa 10% der in 2 Stellung epimeren Verbindung.



   Beispiel 8
Eine Lösung von 0,123 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on in 2 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,1 ml Pyridin und mit 0,75 ml einer 10   ml-Lösungvon    1 ml Benzoylchlorid in Benzol versetzt und das Gemisch wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Benzol, die Lösung wird mit 0,5-n. Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und die wässrigen Waschflüssigkeiten mit Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an 2,5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.

  Das   2-Benzoyloxy-3, 3-dimethyl-    6- (N-phenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on der Formel
EMI13.1     
 wird mit 19:1- und einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester als gelbes Öl ausgewaschen; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3.03,u.5,60y,5,80y,5,97,a,6,65,u,9,18,u,9,34,u,      9,72  und 10,15,u.   



   Beispiel 9
Eine Lösung von 0,065 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan7-on in 5 ml Benzol wird mit 0,15 g Bleitetraacetat, enthaltend   10%    Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe und es bildet sich ein teilweise flockiger und weisser, teilweise gummiartiger und gelber Niederschlag. Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, und verdampft unter vermindertem Druck.

  Man erhält so das 1-Formyl-2-   (2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)    -3- (Nphenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI13.2     
 als leicht gelbliches, gummiartiges Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,56 , 5,78 , 5,90 , 6,27 ,   6,62 ,      6,71 ,    7,33 ,7,67 ,8,92 ,   9,24,    und   9,82 .   



   Beispiel 10
Eine Lösung von 0,1 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on in 10 ml Benzol wird mit 0,24 g Bleitetraacetat, enthaltend    10 8/c Essigsäure, behandelt und das gelbe Gemisch bei 10"C    unter Rühren mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 20 Minuten kann keine vierwertige Bleiverbindung mehr festgestellt werden und das Reaktionsgemisch ist farblos, wobei sich ein gelblicher Niederschlag an den Gefässwänden abgesetzt hat. 

  Man verdünnt mit Benzol, wäscht mit Wasser und verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und verdampft unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter   25-309    Man erhält so das amorphe 1 Formyl-2-   (2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)    -3- (Nphenylacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI13.3     
   Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04 , 5,56 , 5,78 , 5,87 ,      6,69Cl, 7.33Cr,      7,68 , 8,57 , 8,93     und   9,84,u.   



      Beispiel 11   
Eine Lösung von 0,3 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Ncarbo-tert.-butyloxy-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1 g vakuumgetrocknetem Bleitetraacetat und 0,09 ml Pyridin versetzt und das Gemisch bei etwa   12-15"mit    einer Hochdruckquecksilberdampflampe (Hanau; Typ Q 81; 80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man es mittels Durchleiten eines sauerstoffreien Stickstoffatoms in Bewegung hält. Dabei bildet sich ein weisser Niederschlag von Bleidiacetat; eine kleine Menge eines gummiartigen schwarzen Produkts, das sehr wahrscheinlich metallisches Blei enthält, schlägt sich am Pyrexglasmantel nieder und wird von Zeit zu Zeit abgekratzt.

  Nach einer Stunde ist die gesamte Menge Bleitetraacetat aufgebraucht; das Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das rohe   1-Formyl-2x-    (2acetyloxy-2-propylmercapto) -3a- (N-carbo-tert.-butyloxyamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI14.1     
 das als amorphes Produkt vorliegt und ohne zu reinigen weiterverarbeitet wird; Infrarotabsorptionsspe ktrum (in   Me thylen-    chlorid): charakteristische Banden bei   3,04 , 5,56 , 5,88 ,      6,70,u,7,33y    und   8,70 .   



   Beispiel 12
Eine Lösung von 0,5 g des Hydrats des 2-Hydroxy-3,3   dimethyl-6-    (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo      [3,2,01    heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 1,15 g Bleitetraacetat (enthaltend 10% Essigsäure) behandelt und das Gemisch bei etwa 15 "mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von sauerstoffreiem Stickstoff durchleitet. Nach   141    Stunden wird die ursprünglich gelbe Lösung farblos; die Reaktion auf Kaliumjodid-Stärkepapier ist negativ.

  Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit Benzol verdünnt und mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das 1-Formyl-2a- (2   acetyloxy-2-propyl-mercapto)-3a-    (N-phenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 13
Eine Lösung von 1 g des Hydrats des 2-Hydroxy-3, 3dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) in 125 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,3 ml Pyridin und 2,6 g unter vermindertem Druck getrocknetem Bleitetraacetat behandelt; das Gemisch wird bei etwa   15'mit    einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe (80 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet, wobei man einen langsamen Strom von, über Pyrrogallol-gewaschenem Stickstoff durchleitet. Nach 3 Stunden ist der Test auf Kaliumjodid Stärkepapier nur schwach positiv.

  Das Gemisch wird filtriert, mit je 100 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; das Rohprodukt enthält das 1 - Formyl- 2a- (2- acetyloxy- 2-propyl-   mercapto) - 3a-    (Nphenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 14
Eine Lösung von 0,5 g des Hydrats des 2-Hydroxy-3, 3dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-ons (Konfiguration der 6-Aminopenicillansäure) und 2,1 g Bleitetrabenzoat in 160 ml wasserfreiem Benzol, durch welche man einen sauerstoffreien Stickstoffstrom leitet, wird bei   15  mit einer Hochdruckquecksilber-    dampflampe (Hanau Q 81; 70 Watt) in einem wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Die ursprünglich dunkelgelbe Lösung wird nach etwa   12    Stunden farblos; es bildet sich nur eine kleine Menge eines flockigen Niederschlags, der abfiltriert wird. Das Filtrat wird mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand, enthaltend das 1-Formyl-2a- (2benzoyloxy-2-propyl-mercapto) -3a- (N-phenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI14.2     
 wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.  



   Beispiel 15
Ein Gemisch von 0,12 g 1-Formyl-2- (2-acetyloxy-2propylmercapto) -3- (N-phenyloxy-acetyl-amino) -azetidin-4on in 12 ml wasserfreiem Benzol wird während   6 &    Stunden auf   80"erhitzt    und dann unter vermindertem Druck eingedampft.



  Man erhält als leicht gebleiches öliges Produkt das 1-Formyl-2isopropenylmercapto-3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin4-on der Formel
EMI15.1     
 das durch Chromatographieren an säuregewaschenem Silicagel und Eluieren mit einem   9:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann. Das amorphe Produkt zeigt im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden:   3,05 , 5,56 , 5,88 ,      6,28 , 6,72     und   7,68 .   



   Beispiel 16
Ein Gemisch von 0,075 g 1-Formyl-2- (2-acetyloxy-2propylmercapto) -3- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-4-on und 7,5 ml wasserfreies Benzol wird während   62    Stunden unter Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das amorphe 1-Formyl-2isopropenylmercapto-3- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-4on der Formel
EMI15.2     
 das im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei   3,05 , 5,56 , 5,90 ,      6,70     und   7,70  zeigt.   



   Beispiel 17
Das nach dem Verfahren des Beispiels 13 erhältliche Rohprodukt enthaltend das   1-Formyl-2a-    (2-acetyloxy-2propyl-mercapto) -3a- (N-carbo-tert.-butyloxy-amino)    azetidin-4-on    wird in 15 ml Toluol gelöst und während 17 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei   90"erhitzt.    Man verdampft unter vermindertem Druck und erhält so das rohe 1   Formyl-2a-isopropenylmercapto-3ec-    (N-carbo-tert.-butyloxyamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI15.3     
 als amorphes Produkt, das im Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden aufweist:   3,03,u.   



     5,55,      5,85 , 6,69     und   7,32 .   



   Beispiel 18
Eine Lösung des nach dem Verfahren des Beispiels 12 erhältlichen rohen   1-Formyl-2a-      (2-acetyloxy-2-propyl    mercapto) -3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-ons wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst; die Lösung wird während 17 Stunden bei 80"gehalten und wieder zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält neben einer kleinen Menge   1 -Formyl-2a-(2-acetyloxy-2-propylmercapto)-3 a-    (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on zur Hauptsache das   1 -Formyl-2a-isopropenyl-3a-    (N-phenyloxyacetyl-amino) azetidin-4-on; das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 19
Das nach dem Verfahren des Beispiels 13 erhältliche rohe 1-Formyl-2a- (2-acetyloxy-2-propyl-mercapto) -3a- (Nphenyloxyacetyl-amino)   -azetidin-4-on¯wird in      50 tal    Toluol gelöst und während 16 Stunden bei   90"unter    einer Stickstoffatmosphäre gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das   1-Formf l-2a-    isopropenylmercapto-3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) azetidin-4-on, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 20
Eine Lösung von 0,741 g des nach dem Verfahren des Beispiels 14 erhältlichen Rückstandes, enthaltend das 1 Formyl-2a- (2-benzoyloxy-2-propylmercapto) -3a- (Nphenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on in 25 ml Toluol wird während 16 Stunden bei   90"erhitzt,    dann abgekühlt und mit Benzol verdünnt. Man wäscht die organische Lösung mit verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck.



  Das als Rückstand erhaltene 1-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3a- (N-phenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 21
Eine Lösung von 0,35 g des nach dem Verfahren des Beispiels 18 erhältlichen, rohen 1-Formyl-2a-isopropenylmercapto-3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-ons in 7,5 ml Tetrahydrofuran wird   auf - l50abgekühlt,    mit 7,5 ml Methanol verdünnt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit 1 ml   einer0,1-n.    wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten   bei - 15"gerührt,    dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen; die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert; das so erhaltene   2a-Isopropenylmercapto-    3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether bei   157-158 .    Der Rückstand aus den Mutterlaugen wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; man wäscht mit 20 ml Benzol, 60 ml eines   9:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester und 50 ml eines 4:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte und mit weiteren 50 ml des gleichen Gemisches eine weitere Menge des   2a-lsopropenylmercapto-    3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-ons aus; mit Essigsäureäthylester eluiert man stark polare Stoffe.

 

   Beispiel 22
Das nach dem Verfahren des Beispiels 19 erhältliche Rohprodukt, enthaltend das   1-Formyl-2a-isopropenylmercapto-    3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on, wird in 45 ml Methylenchlorid gelöst, mit 45 ml Wasser und 0,9 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak behandelt und während 5 Stunden kräftig bei Zimmertemperatur gerührt. Die wässrige   Phase wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert und ergibt das reine   2 < x-lsopropenylmercapto-      3c-    (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on,   F. 157-1609    Die halbkristalline Mutterlauge wird an säuregewaschenem Silicagel chromatographiert und ergibt eine weitere Menge des erwünschten Produkts.



   Beispiel 23
Das nach dem Verfahren des Beispiels 17 erhältliche rohe   1 -Formyl-2a-isopropenylmercapto-3a-    (N-carbo-tert.-butyloxy-amino)-azetidin-4-on wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 10 Tropfen   konzentriertem    wässrigem Ammoniak behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt und dann in die beiden Schichten getrennt; die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen und die organischen Lösungen vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der   Rückstand    wird an 15 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform eluiert.

  Im Vorlauf werden zuerst weniger polare Nebenprodukte eluiert, dann erhält man das gewünschte   2xx-      Isopropenylmercapto-3a-    (N-carbo-tert.-butyloxy-amino) azetidin-4-on der Formel
EMI16.1     
 das nach   Kristallisieren    aus kaltem Aether bei   141 0und    nach Sublimieren   (1281320/0,001    mm Hg) bei   142-144     schmilzt;   [0:iD    = -   26" + 1 "(c = 0,883    in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):   ,, = 223      m,u      (e=4840);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei   3,03 , 5,63 , 5,84 ,      6,22 , 6,67 ,      (7,32,a,7,57,u,8,64,u,9,45,m,    und   11,651u.   



   Beispiel 24
Eine Lösung von 0,56 g des nach dem Verfahren des Beispiels 20 erhältlichen rohen   1 -Formyl-2a-isopropenyl-3a-    (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-ons in 20 ml Methylenchlorid wird mit 20 ml Wasser und 0,45 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt. Die beiden Schichten werden getrennt; die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und eingedampft.

  Der kristalline Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch 4 g säuregewaschenem Silicagel filtriert, wobei zuerst eine apolare gelbe Fraktion und dann beim Nachwaschen mit Chloroform das reine,   kristalline      2a-Isopropenyl-3a-    (N-phenyloxyacetyl-amino) azetidin-4-on erhalten wird,   F. 157-1589    Die gelbe Fraktion wird an 10 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit Chloroform auswäscht; nach unpolaren Verunreinigungen kann so eine weitere Menge des gewünschten Produkts erhalten werden.



   Beispiel 25
Ein Gemisch von 0,1 g   1-Formyl-2-isopropenylmercapto-3-    (N-phenyloxyacetyl-amino)   -azetidin-4-on    in 5 ml Essigsäure äthylester wird während einer Stunde in Gegenwart von 0,2 g eines   10%gen      Palladium-auf- Kohle-Katalysators    hydriert, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographieren an 5 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt und man eluiert das   1 -Formyl-2-isopropylmercapto-3-    (N-phenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI16.2     
 mit einem   4:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester.



  30% des so erhältlichen Produkts sind Ausgangsmaterial; das Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) zeigt charakteristische Banden bei   3,04 , 5,56 , 5,89 , 6,26 , 6,63 ,      6,72     und   7,67cm.   



   Beispiel 26
Ein Gemisch von 0,5 g eines   10%gen    Palladium-auf Kohle-Katalysators in 5 ml Essigsäureäthylester wird bei   25      vorhydriert, wobei 14,3 ml Wasserstoff aufgenommen werden.



  Dann wird 0,063 g   1-Formyl-2-isopropenyl-mercapto-3    (Nphenylacetyl-amino) -azetidin-4-on in 2 ml Essigsäureäthylester zugegeben und das Gemisch während   22    Stunden bei   30     weiterhydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.

  Man eluiert mit 10 ml Benzol und 10 ml eines   4:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte und erhält mit weiteren 15 ml des Gemisches des   1-Formyl-2-isopropylmercapto-3-    (Nphenylacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI16.3     
 als farbloses   Ö1,    das im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) charakteristische Banden bei   3,04 , 5,56 ,      5,92 , 6,18 , 7,24     und   7,68     zeigt.



   Beispiel 27
Eine Lösung von 0,051 g   1-Formyl-2-    (2-acetyloxy-2propylmercapto) -3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4on in 3 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,13 g Tristriphenylphosphin-rhodiumchlorid behandelt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfänglich rote   Lösung    verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden. Man eluiert mit 10 ml Benzol, 30 ml eines   9:1-,    25 ml eines 4:1- und 10 ml eines   1:1-Gemisches    von Benzol und Essigsäureäthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester. 

  Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO Absorption bei   5,18     im Infrarotabsorptionsspektrum. Aus den Fraktionen 10-12 kann eine kleine Menge des   l-Formyl-2-      isopropenylmercapto-3    (N-phenyloxy-acetyl-amino) -azetidin-4-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15-17 das 2-Isopropenylmercapto-3- (N-phenyloxyacetyl-amino) azetidin-4- on der Formel  
EMI17.1     
 als amorphes Produkt erhält.

  Das Produkt kann kristallin erhalten werden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5 g säuregewaschenes Silicagel filtriert und mit einem   1:1-Gemisch    von
20 Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F.   156-158";    [a] l D    = -70" #2 (c=0,665 in Chloroform); Infrarotabsorptions-    spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,07 ,      5,65 ,      5,96 ,    6,29 ,   6,59 ,    6,74 ,   8,19 ,      9,25     und   9,92S > .   



   Beispiel 28
Eine Lösung von 0,08 g   2a-Isopropenylmercapto-3a-    (Nphenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on in 10 ml Essigsäure äthylester wird während 45 Minuten in Gegenwart von 0,1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle- Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt; die Aufnahme des Wasserstoffs hört nach etwa 25 Minuten auf. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft.

  Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert; das so erhältliche 2a-Isopropylmercapto-3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI17.2     
 schmilzt bei 128-130  und   143 "    (Doppelschmelzpunkt); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05Xt,      5,63 ,      5,93 ,      6,26 ,      6,58 ,      6,70 ,      8,15 ,    9,21  und   9,41 .   



   Beispiel 29
Eine Lösung von 0,05 g 2a-Isopropenylmercapto-3a- (Ncarbo-tert.-butyloxy-amino) -azetidin-4-on in 0,5 ml kalter Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei   O"gehalten;    die Lösung verfärbt sich leicht gelblich und wird dann mit einer Lösung von 1 g kristallinem Natriumacetat in 2 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid; die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; die Essigsäure wird bei 0,001 mm Hg entfernt.

  Man erhält so als farbloses   Öl    das 4,4-Dimethyl-azetidino [3,2-d] thiazolidin-2on der Formel
EMI17.3     
 das bei Zugabe von Benzol kristallisiert und nach Umkristalli
20 sieren aus Benzol bei 115-117  schmilzt;   [aj D      =      +8 +1       (c = 0,845    in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel; System:   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäure äthylester): Rf=0,13; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,95 ,    5,68  (Kaliumbromid) und   5,78 .   



   Beispiel 30
Eine Lösung von 0,15 g 4,4-Dimethyl-azetidino [3,2-d] thiazolidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (frisch filtriert durch eine Kolonne mit Aluminiumoxyd, Aktivität I), wird auf 0 gekühlt. Durch die kalte Lösung wird während 5 Minuten Phosgen durchgeleitet und das Reaktionsgemisch während weiteren 30 Minuten und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gerührt; der anfänglich auftretende Niederschlag löst sich wieder auf. Man dampft dann ein und chromatographiert den Rückstand an 3 g säuregewaschenem Silicagel. Das erwünschte 3-Chlorcarbonyl-4, 4-dimethyl-azetidino [3,2-d] thiazolidin-2-on der Formel
EMI17.4     
 wird mit Benzol und einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essig säureäthylester eluiert und kristallisiert spontan.

  Es wird aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 178-180 (Umwandlung bei 140-160; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,04,u,5,62,u,5,74,u,7,48,u,8,28,u    und   11,84 .   



   Eine Lösung von 0,1 h   3-Chlorcarbonyl-4, 4-dimethyl-    azetidino [3,2-d] thiazolidin-2-on in 10 ml tert.-Butanol wird mit 0,2 g Calciumcarbonat versetzt und während   2+    Tagen bei  90"Badtemperatur und unter Rühren in einem geschlossenen Gefäss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederum eingedampft. Man löst den Rückstand nochmals in Benzol und chromatographiert an 1 g säuregewaschenem Silicagel.

  Mit 9:1- und   4:1-Gemischen    von Benzol und   Es,sigsäureäthylester    wird das 3-Carbo-tert.   butyloxy-4,4-dimethyl-azetidino      [3,2-dl    thiazolidin-2-on der Formel
EMI18.1     
 eluiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan umkristallisiert,   F. 1 17-120"(analytisches    Präparat:   120,5 );      [a] 20 = -274"(c=0,522 in Chloroform); Dünnschicht-   
D chromatogramm (Silicagel; System   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester): Rf = 0,15; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,95 , 5,62 , 5,90 , 7,25 , 7,35 , 7,75 , 8,65 , 9,36 , 10,60 , 11,65  und 12,30 .   



   Beispiel 31
Eine Lösung von 0,18 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenyloxyacetyl-amino) -4-thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan7-on-hydrat in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei   00 mit    0,3 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird während 20 Minuten bei   0     gerührt, dann durch Zugabe von 12 Tropfen Essigsäure auf pH   X    4 gestellt und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die wässrigen Waschflüssigkeiten mit Methylenchlorid zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert, wobei man das 2- (2-Hydroxymethyl-2propylmercapto) -3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4on der Formel
EMI18.2     
 erhält, das nach wiederholtem Umkristallisieren in Nadeln erhalten wird,   F. 156-157";      [a]    20 =   +130" +l"(c=0,708   
D in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,03Cl, 5,65CL, 5,94,      6,26 , 6,58 , 6,70 , 8,15 , 8,27     und   9,43y.   



   Beispiel 32
Eine Lösung von 0,3 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Nphenylacetyl-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on in 8 ml Tetrahydrofuran wird bei   00 mit    0,5 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei 0gerührt, dann mit 20 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Benzol das 2- (2-Hydroxymethyl-2-propylmercapto) -3- (N-phenylacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI18.3     
 das bei 120-133 schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05 , 3,15 ,      5,65 , 6,00 ,    6,65 , 7,45  und   9,45,u.   



   Beispiel 33
Eine Lösung von 0,08 g   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    (Ncarbo-tert.-butyloxy-amino)   -4-thia- 1 -azabicyclo    [3,2,0] heptan-7-on (Konfiguration der 6-Amino-penicillansäure) in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei   0 0mit    0,13 ml einer Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 5 Tropfen Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 0,5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei man mit je 5 ml Benzol, sowie 9:1und   4:1-Gemischen    von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Nebenprodukte auswäscht und mit 10 ml eines 1:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester und 5 ml Essigsäureäthylester das armophe 2a- (2-Hydroxymethyl-2propylmercapto) -3a- (N-carbo-tert.-butyloxy- amino)azetidin-4-on der Formel
EMI18.4     
 eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,63 , 5,83 ,   6,63 , 7,31 ,      8,60     und   9,43,ee.   

 

   Beispiel 34
Eine Lösung von 0,05 g 2- (2-Hydroxymethyl-2propylmercapto) -3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4on in einem Gemisch von 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,1 ml Pyridin wird während   121    Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die verdampfbaren Anteile werden darauf unter Ölpumpenvakuum abdestilliert; man destilliert nach Zugabe von einigen ml Toluol wiederum ab.

  Das als kristalliner Rückstand erhaltene 2- (2-Acetyloxymethyl-2-propyl  mercapto) -3- (N-phenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI19.1     
 wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether    umkristallisiert, F.122 ; [&alpha;]D 20 = -38  * 1 0(c=0,988 in
D    Chloroform): Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 ,5,64 ,5,77 , 5,93 ,6,26  6,58 , 6,71 ,   7,27     und   8,15 .   



   Beispiel 35
Eine Lösung von 0,056 g 2a- (2-Hydroxymethyl-2 propylmercapto)   -3x-    (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4on in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,2 ml einer Lösung von 2 ml Chlorameisensäureäthylester, verdünnt auf ein Volumen von 10 ml mit Tetrahydrofuran, und mit 0,1 ml Pyridin behandelt, wobei man bei Zimmertemperatur rührt. Es bildet sich sofort ein gummiartiger Niederschlag, der sich im Verlauf der Reaktion verfestigt. Nach 4 Stunden wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Man erhält so das 2a- (2 Aethoxycarbonyloxymethyl-2-propylmercapto)   -3a-    (Nphenyloxyacetylamino) -azetidin-4-on der Formel
EMI19.2     
 das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylen    chlorid und Aether bei 103-105  schmilzt; [&alpha;] 20 chlorid und Aether bei 103-105 0schmilzt; D D0 = 110 + 1  (c= 1,133 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05 ,      5,63 ,    5,75 , 5.94 , 6,27 ,   6,60 ,      6,72 ,      8,18/c    und   9,88 .   



   Beispiel 36
Eine Lösung von 0,4 g 2a- (2-Hydroxymethyl-2    propylmercapto) -3a- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-    on und 0,52 g 2,2,2-Trichloräthoxy-   carbonylchlorid    in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und bei   0      langsam mit einer Lösung von 0,6 ml Pyridin in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran   versetzt.    Nach beendeter Zugabe wird während 3 Stunden gerührt, dann mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert. Mit Benzol, sowie 9:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester werden Nebenprodukte, zur Hauptsache das Bis-2,2,2trichloräthyl- carbonat, ausgewaschen.

  Das 2a- [2- (2,2,2   Trichloräthoxy-carbonyloxymethyl)    -2-propylmercapto]   - 3a-    (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel
EMI19.3     
 wird mit einem   1:1-Gemisch    von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus einem Gemisch von Aether und Pentan    umkristallisiert, F. 93950; [a] 20 =6  ¯1 (c=1,17 in   
D Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,03 , 5,63 , 5,68 , 5,92 ,      6,26 ,    6,69 , 6,70 , 7,25  und 8,08 .



   Beispiel 37
Eine Lösung von 0,02 g 2- (2-Hydroxymethyl-2propylmercapto) -3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4on in einem Gemisch von 0,2 ml Essigsäureanhydrid und 0,05 ml Pyridin wird während 5¸ Stunden bei   70"unter    wasserfreien Bedingungen erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei einem Druck von 1 mm Hg verdampft; der Rückstand wird in Toluol gelöst und das Lösungsmittel erneut unter vermindertem Druck abgedampft.

  Man erhält das   1 -Acetyl-2-    (2-acetyloxymethyl-2-propylmercapto) -3- (N-phenyloxyacetyl-amino) -azetidin-4-on der Formel  
EMI20.1     
 als farbloser amorpher Rückstand:   Ruf=0,55    (Silicagelplatten: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,()5,tt,      5,58 ,      5,77x,      5,84 , 5,92 , 6,27 ,      6,62 ,      6,72,zu    und   7,29set.   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von   2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6-    N-   Ac-amino-4-thia-l-azabicyclo    [3,2,01 heptan-7-onen der Formel
EMI20.2     
 worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH darstellt, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähige, funktionelle Gruppen geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI20.3     
    worin Ro einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt, worin   
Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat, mit einem
Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen in einem   2-Halogen-niederalkylrest Ro das Halogenatom ein Chlor-,   
Brom- oder Jodatom ist.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich    net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen R einen   
2-Polychlor-niederalkylrest darstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der Rest   R    den 2,2,2-Trichloräthylrest bedeutet.



     A.    Verfahren nach Patentanspruch   l,    dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel nascierenden Wasserstoff verwendet.



   5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit nascierendem Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, in Gegenwart von Wasser behandelt.



   6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit   nascierendem    Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam auf Säuren oder Alkohole, unter Zusatz von Wasser behandelt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Zink und Essigsäure, unter Zusatz von Wasser. behandelt.



   8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Alkalimetallamalgamen oder Aluminium-amalgam und feuchten Lösungsmitteln behandelt.    nach Patentanspweh 1, dadurch gekennzeich-   
9. Verfahren net, dass man die Ausgangsstoffe mit Chrom-ll-verbindungen, in Gegenwart von wässrigen Medien. behandelt.



   10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemischen eingesetzt werden.



   11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI20.4     
 worin   Ac'    eine Carbo-niederalkoxygruppe oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acyl-amino- penicillansäure oder 7-N-Acyl-amino- cephalosporansäure bedeutet, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähige, funktionelle Gruppen   geschützt    sind. herstellt.

 

   13. Verfahren nach Patentanspruch 1, oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on herstellt.



   14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der   Unteransprüche      1-11,    dadurch gekennzeichnet, dass man 2 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI20.1 als farbloser amorpher Rückstand: Ruf=0,55 (Silicagelplatten: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,()5,tt, 5,58 , 5,77x, 5,84 , 5,92 , 6,27 , 6,62 , 6,72,zu und 7,29set.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- N- Ac-amino-4-thia-l-azabicyclo [3,2,01 heptan-7-onen der Formel EMI20.2 worin Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure AcOH darstellt, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähige, funktionelle Gruppen geschützt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI20.3 worin Ro einen 2-Halogen-niederalkylrest darstellt, worin Halogen ein Atomgewicht von über 19 hat, mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen in einem 2-Halogen-niederalkylrest Ro das Halogenatom ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen R einen 2-Polychlor-niederalkylrest darstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen der Rest R den 2,2,2-Trichloräthylrest bedeutet.
    A. Verfahren nach Patentanspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel nascierenden Wasserstoff verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit nascierendem Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, in Gegenwart von Wasser behandelt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit nascierendem Wasserstoff, erhalten durch Einwirkung von Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam auf Säuren oder Alkohole, unter Zusatz von Wasser behandelt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Zink und Essigsäure, unter Zusatz von Wasser. behandelt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe mit Alkalimetallamalgamen oder Aluminium-amalgam und feuchten Lösungsmitteln behandelt. nach Patentanspweh 1, dadurch gekennzeich- 9. Verfahren net, dass man die Ausgangsstoffe mit Chrom-ll-verbindungen, in Gegenwart von wässrigen Medien. behandelt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemischen eingesetzt werden.
    11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI20.4 worin Ac' eine Carbo-niederalkoxygruppe oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acyl-amino- penicillansäure oder 7-N-Acyl-amino- cephalosporansäure bedeutet, worin gegebenenfalls vorhandene, unter den Reaktionsbedingungen reaktionsfähige, funktionelle Gruppen geschützt sind. herstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch 1, oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- (N-phenyloxyacetyl-amino) -4-thia1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on herstellt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2
    Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- (N-phenylacetyl-amino)- 4-thia- 1 azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on herstellt.
    15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 2 Hydroxy-3, 3-dimethyl-6- (N-carbo-tert.-butyloxy-amino) -4 thia-1-azabicyclo [3,2,0] heptan-7-on herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung einer nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhaltenen Verbindung der Formel I zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, in welcher die Hydroxygruppe in 2-Stellung verestert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die Hydroxylgruppe in 2-Stellung acyliert.
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