CH513807A

CH513807A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH513807A
Application number: CH1768270A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1968-05-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: AT296954B; NL161439B; MY7300181A; DE1922280C3; CH501581A; CH513808A; AT296957B; DE1922280B2; NL161439C; AT296955B; AT294036B; CA972752A; BR6908384D0; CH513806A; AT296956B; SE365790B; AT299153B; ES366688A1; NL6905705A; NO125628B

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11 -Dihydro- SH-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B.: 10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und
10,11-Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
bzw. der Formel
EMI1.2
bzw. die entsprechenden 10,1 1-Dihydro-Denvate, in welchen Formeln R1 ein Wasserstoffatom oder die Me thylgruppe und R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeuten, sowie die N-Oxide entsprechender Dimethylaminopropyl- bzw. propylidenverbindungen, wie auch geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyl- oder Acetylgruppe in l-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen.

Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Als Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und deren entsprechende N-Oxide können genannt werden: l-Methyl(oder Acetyl)- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-5 H-dibenzo[ a, d] cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oderAcetyl)-10,1 -dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden) -5 H-dibenzo[a,dJ cyclohepten, l-Methyl(oderAcetyl)-10,1 -dihydro-5-(3-methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo [a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)-5 -(3 -dimethylaminopropyl)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten,

l-Methyl(oder Acetyl) -5 -(3 -dimethylaminopropyliden) -
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-methylaminopropyl) 5H-dibenzo[a,dicyclohepten, l -Methyl(oder Acetyl)-10,11-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, l-Methyl(oder Acetyl)- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
N-oxid.

Besonders interessant sind 1-Methyb 10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 1 -Methyl-5 -(3 -dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten, 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden)-5H dibenzo[a,d] cyclohepten und 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-5 H- dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.

Die erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obgenannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formeln
EMI2.1
oder ein 10,1 1-Dihydro-Derivat davon, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe und 6 die primäre Aminogruppe oder die N Hydroxy - N - methylaminogruppe darstellt, methyliert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Die erfindungsgemässe Methylierung kann durch Behandeln mit einem üblichen Methylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 15-75 C, durchgeführt werden. Nach einer anderen Arbeitsweise wird eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in Überschuss und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 50 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit einem der genannten primären Amine umgesetzt. Eine vorhandene, ketalisierte Acetylgruppe wird dabei entketalisiert. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Herstellung von sekundären Aminen besteht darin, dass man eines der genannten primären Amine mit einem Halogenameisensäureester, z.

B. mit Chlor- oder Bromameisensäuremethylester, zu einem Carbamat umsetzt und dieses anschliessend mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert. Beide Reaktionsstufen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Nach einer anderen Methode zur Herstellung von sekundären Aminen wird eines der genannten primären Amine mit Chloral, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen etwa 500 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene Formylaminoverbindung wird anschliessend mit einem Metallhydrid, z. B.

Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther, zum entsprechenden sekundären Amin reduziert.

Eine weitere Methode zur Herstellung von sekundären Aminen besteht im Umsetzen eines der genannten primären Amine mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzoyl oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die entstandene Schiffsche Base wird anschliessend durch Reduktion in ein sekundäres Amin der Formel I übergeführt.

Diese Reduktion geschieht zweckmässig mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumkohle, Nickel oder Platindioxid, oder insbesondere für den Fall, dass vorhandene Doppelbindungen sowie eine vorhandene, ketalisierte l-Acetyl- gruppe erhalten bleiben sollen, mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in wasserfreiem Ather oder Dioxan.

Beim Einsatz von N-Hydroxy-N-methylamino-Verbindungen werden diese vornehmlich mit einem der obenerwähnten, üblichen Methylierungsmittel, z. B.

Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, umgesetzt. Es entstehen die entsprechenden N-Oxide von Dimethylamino-Verbindungen. Eine in der Ausgangsverbindung gegebenenfalls vorhandene ketalisierte Acetylgruppe R' bleibt bei dieser Umsetzung erhalten und muss anschliessend, wie nachstehend erläutert, deketalisiert werden.

Die Ausgangsverbindungen können auf vielen Wegen erhalten werden. Die Aminopropylidenverbindungen werden z. B. durch Austauschen der Ketogruppe des entsprechenden 5-Ketons gegen eine Äthylidengruppe (mittels Grignard), durch anschliessendes Halogenieren, Behandeln mit einem Cyanid und Reduktion mt Li thiumaluminiumhydrid erhalten. Die Reduktion kann an einer eine l-Methylgruppe enthaltenden Verbindung auch mit katalytisch angeregtem Wasserstoff durchgeführt werden, wobei man die entsprechende Aminopropylverbindung erhält. Die Verbindungen, worin E Amino bedeutet, erhält man auch durch Behandeln der entsprv chenden 5-Halogenpropyl(iden)-Verbindung mit Phthalimidkalium und Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Hydrazin.

Exocyclisch gesättigte Ausgangsverbindungen, worin E Amino bedeutet, erhält man ausserdem z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
EMI2.2
oder das 10,1 1-Dihydro-Derivat davon, in welcher Formel T ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium, bedeutet, mit Acrylnitril und anschliessende Reduktion der Nitrilgruppe mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid.

Das als Ausgangsmaterial dienende tricyclische Hydroxylamin kann z. B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden: l-Methyl (bzw. ketalisiertes Acetyl)-SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on oder die entsprechende 10,11 Dihydroverbindung wird mit einem Methylbenzylaminopropylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die so erhaltene 5 -Hydroxy-5-[3 -(methyl-carb äthoxy-amino)- propyl]-Verbindung wird nun alkalisch hydrolysiert, z. B. durch Kochen mit wässriger Kaliumhydroxidlösung.

Eine Decarboxylierung tritt dadurch ein, und es bildet sich die entsprechende 5-Hydroxy-5-(3 -methylamino- propyl)-Verbindung. Diese kann, falls sie in l-Stellung des Ringsystems eine Methylgruppe trägt, durch Behandeln mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Palladiumkohle oder Platindioxid, zur entsprechenden 5 - (3 - Methylaminopropyl)-Verbindung reduziert werden. Wird eine erhaltene 5-Hydroxy-5-[3 methyl-carbäthoxy-amino)-propyl]-Verbindung mit Mineralsäure erhitzt, z. B. mit äthanolischer Salzsäure, so entsteht die entsprechende 5-(3-Methylaminopropyliden)- Verbindung. Deketalisierte Acetylgruppen werden anschliessend wieder ketalisiert. Das Reaktionsprodukt kann nun bei etwa 0 C mit Benzoylperoxid behandelt werden, z.

B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform. Die so erhaltene Methylben zoyloxy-amino-propyl-(-iden) -Verbindung kann durch einfaches Verseifen mit Alkali, z. B. äthanolischer Kalilauge, in das erwünschte, tricyclische Hydroxylamin der Formel II übergeführt werden.

Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl. die nachstehenden Beispiele).

Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, l-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt.

Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z. B. das Chlorid, in das entsprechende l-Acetyl-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bzw.

1Acetyl-10, 11 l-dihydro- SH - dibenzo[a,d]cyclohepten-5- on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z. B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Athylenglykol.

Falls eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthält, wird diese deketalisiert. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z. B.

Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen, die eine exocyclische Doppelbindung und/oder eine Doppelbindung in lU,ll-Stellung tragen, und deren Salze. können in ihre geometrischen Isomeren, das heisst a- bzw. ss Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B.

Aceton, oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B.

Methanol/Diäthyläther.

Die Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien ausgeführt wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2 äthyl-3-isobutyl-9, 1 0-dimethoxy-1,2,3 ,4,6,7 -hexahydro- 1 l-bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Raten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind (vgl. Ann.

N. Y. Acad. Sci. 96, 279 [1962]). Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Be wertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amidtriptylin = 100%).

Tabelle 1
Wirksamkeit in %
Verbindung der Wirksamkeit von Amitriptylin 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-hydrochlorid 220 1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5 -(3 -dimethyl aminopropyl) -5 H,dibenzo[ a,d] cyclo- hepten-hydrochlorid 1 8wo l-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid 140 l-Methyl-10,

1 1-dihydro-5-(3-methyl aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-hydrochlorid 180
Tabelle I (Fortsetzung)
Wirksamkeit in %
Verbindung der Wirksamkeit von Amitriptylin 1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid 130 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid . 230 1 -Methyl-5 -(3 -dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
N-oxid-hydrochlorid 140
Die geringe Toxizität der Verfahrensprodukte kann durch die akute Toxizität von 1-Methyl-10,1 1-dihydro- 5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid an Mäusen (24 Stunden-Werte) illustriert werden:

: DL50 i. v. = 25-50 mg/kg DLÏo p. o. = 300-600 mg/kg.

Amitriptylin besitzt eine ungünstigere akute Toxizität.

Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in S der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, augedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigten in diesem Test eine geringe oder nur mässige Salivationshemmung.

Tabelle 2
Salivations
Verbindung (3 mg/kg i. v.) hemmung, % 1 -Methyl-10,11 -dihydro-5-(3 -dimethyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid 1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5 -(3 -dimethyl- aminopropyl)-5H,dibenzo[a,d]cyclo hepten-hydrochlorid 50 1 -Methyl- 10,11 -dihydro -(3 -methylamino- propyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclo- hepten-hydrochlorid 50 l-Methyl-10,11,dihydro-5-(3-methyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-hydrochlorid 40 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid 60 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden) - 5 H-dibenzo [a,d] cyclohepten-hydrochlorid 60 1 -Methyl-5 -(3

-dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid- hydrochlorid 14 Amitriptylin 96
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel
5 g 1-Methyl-5-(3-aminopropyliden) - 5H - dibenzo- [a,d]cyclohepten, 5 g 90% ige Ameisensäure und 2,5 g Paraformaldehyd werden 20 Minuten unter Rückflussbedingungen erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 4,5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt, das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d] cyclohepten destilliert bei 155-1600 C unter 0,01 mm Hg. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus l2ithanol/Äther bei 186-192 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-Methyl-5 (3 -aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g 1-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildetem Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Äthanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 2100 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende 1 - Methyl-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5 -on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.

5 g Magnesiumspäne werden mit 20 ml trockenem Äther überdeckt und mit 3 Tropfen Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhaft einsetzende Reaktion etwas abgeklungen ist, wird eine Lösung von 20 g 1-Chlor-3methoxy-propan in 100 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch gerade am Sieden gehalten wird. Anschliessend wird das Gemisch noch weitere 3 Stunden bei 450 C unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann mit Eiswasser gekühlt, tropfenweise im Laufe einer Stunde mit einer Lösung von 17,7 g 1 -Methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-on in 100 ml trockenem Äther versetzt und erneut 16 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
1 -Methyl-5 -(3 -methoxypropyl)-5 -hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 112-1130 C.

22 g 1 -Methyl-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H dibenzo[a,d]cyclohepten und 200 ml einer 3 % igen äthanolischen Salzsäurelösung werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Der Rückstand wird nach Abtreiben des Äthanols in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
1 -Methyl-5-(3 -methoxypropyliden)-5H- dibenzo[a,d] cyclohepten siedet bei 1500 C/0,01 mm Hg (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

16,5 g 1-Methyl-5-(3-methoxypropyliden)-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst, auf -10 C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,7 g Bortrichlorid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
1 -Methyl-5 -(3 -chlorpropyliden)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten siedet bei 1450 C/0,01 mm Hg.

Ein Gemisch von 10,1 g 1-Methyl-5-(3-chlorpro pyliden)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten, 6,6 g Phthalimidkalium und 20 ml Nitrobenzol wird 6 Stunden bei 2000 C unter Rückflussbedingungn und unter Rühren erhitzt. Dann wird das Nitrobenzol mit Wasserdampf verjagt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther schmilzt das erhaltene
1 -Methyl-5 -(3 -phthalimidopropyliden)-5 H dibenzo[a,d]cyclohepten bei 143-1690 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

9,2 g 1 -Methyl-5 -(3 -phthalimidopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 100 ml Äthanol ge löst, mit 1,2 g Hydrazinhydrat versetzt und 6 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Ein Überschuss an konzentrierter Salzsäure wird zugegeben, und man kocht eine weitere Stunde unter Rückflussbedingungen. Das Reaktionsgemisch wird warm filtriert, der feste Rückstand mit warmem Äthanol gewaschen und die vereinigten Äthanolportionen zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das l-Methyl-5 (3-aminopropyliden) -511 - dibenzo[a,d]cyclohepten als dickes Öl zurückbleibt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formeln EMI5.1 EMI5.2 oder von entsprechenden 10,11 -Dihydro-Derivaten, in welchen Formeln R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. und R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeuten, oder von den N-Oxiden entsprechender Dimethylaminopropyl- bzw. propylidenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel EMI5.3 bzw. der Formel EMI5.4 oder ein 10,11 -Dihydro-Derivat davon, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe und E die primäre Aminogruppe oder die N Hydroxy-N-methyl- aminogruppe darstellt, methyliert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketaigruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-10,11-dihydro-5-(amino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten dimethyliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 -Methyl-5-E-propyliden-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten, worin E die im Patentanspruch gegebene Bedeutung hat, einsetzt.