CH513808A

CH513808A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH513808A
Application number: CH1768570A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1968-05-03
Publication date: 1971-10-15
Also published as: AT299153B; JPS4939675B1; IE33452L; GB1274265A; NO125628B; NL161439C; ES366688A1; IL32058A0; AT296957B; CH501581A; DE1922280B2; AT296954B; GB1274261A; NL161439B; DE1922280A1; IE33452B1; AT296956B; CA972752A; AT296959B; BE732328A

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11 -Dihydro- SH-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B. 10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropy- liden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,11-Dihydro- 5-(3 -metthylaminopropyliden)-5H-djbenza[a,d] cyclohep- ten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
bzw. der Formel
EMI1.2
bzw. entsprechende 10,1 1-Dihydro-Derivate dieser Verbindungen, in welchen Formeln R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, sowie geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyloder Acetylgruppe in 1-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel Ia bzw.

Ib können genannt werden: l-Methyl(oder Acetyl)-10,11-dihydro-5-(3-dimethyl- amjnopropyl)-5H-dibenzo [a,dl cyclohepten-N-oxid, l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, l-Methyl(oder Acetyl)- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid.

Besonders interessant ist l-Methyl-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obgenannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln bzw.
EMI1.3

oder ein 10,1 1-Dihydro-Derivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte Acetylgruppe darstellt, oxydiert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet.

Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Als Oxydationsmittel bei dem erfindungsgemässen Verfahren dienen verschiedene, Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen, wie z. B. organische Peroxide, z. B. monosubstituierte organische Peroxide, wie Alkylhydroperoxide mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie tert.-Butylhydroperoxid, sowie phenylsubstituierte Derivate von Alkylhydroperoxiden mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Cumylhydroperoxid. Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls einen weiteren Substituenten, z. B.

Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, tragen. Als Oxydationsmittel können auch verschiedene anorganische Oxydationsmittel verwendet werden, z. B. Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhypochlorit; Peroxymono- und Peroxydischwefelsäure. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxydation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform, und bei einer Temperatur zwischen etwa - 50 C und + 1000 C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxydationsmittels erhält man das entsprechende N-Oxid. Letzteres wird zweckmässig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IIa bzw.

IIb können beispielsweise in der Weise hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
reduziert, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2
in der R" die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe darstellt, dehydratisiert, oder dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
in der R" die oben gegebene Bedeutung hat und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt.

Die entsprechenden 10,11 -Dihydroderivate können in analoger Weise hergestellt werden.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel III führt zu exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel IIa. Die Reduktion lässt sich zweckmässig mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart von Palladiumkohle oder Platindioxid, durchführen. Die Reaktion kann in einem niederen Alkanol, z. B. in Methanol, Äthanol oder Isopropanol, und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 1000 C erfolgen. Gegebenenfalls kann auch unter Druck gearbeitet werden. Eine Verbindung der Formel III kann auch durch Behandeln mit Zink in Eisessig oder, bevorzugt, mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor reduziert werden. Bei dieser Reduktion arbeitet man bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Bei der Reduktion von Verbindungen der Formel III erhält man vornehmlich Verbindungen der Formel II, die in 10,11-Stellung gesättigt sind.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel IV führt zu Verbindungen der Formel IIb mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässerigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 500 C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspal tungsmiftel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B.

Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Beim Einsatz eines sauren Mittels in obiger Umsetzung wird eine gegebenenfalls vorhandene, ketalisierte Acetylgruppe deketalisiert. Auf der anderen Seite bleibt durch Einsatz z. B. von Dimethylsulfoxid die Ketal-Schutzgruppe erhalten; diese wird dann anschlie ssend, wie nachstehend ausgeführt, abgespalten.

Erhaltene Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb, worin R' Methyl bedeutet und die in exocyclischer 5-Stellung und/oder in 10,11-Stellung eine Doppelbindung tragen, können durch Hydrierung in die entsprechenden, gesättigten Verbindungen der Formel IIa bzw.

IIb übergeführt werden. Die Doppelbindung in 10,11 Stellung ist leichter hydrierbar als diejenige in exocycli scher 5-Stellung, so dass, sofern beide gleichzeitig vor handen sind, die Reaktion zur selektiven Hydrierung der Doppelbindung in 10,11-Stellung benutzt werden kann.

Die Hydrierung gelingt z. B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladiumkohle oder Platindioxid, bei etwa Raumtemperatur.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel III oder IV kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit geeigneten Grignard-Verbindungen erhalten werden. Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl. die nachstehenden Beispiele).

Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, 1-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z. B. das Chlorid, in das entsprechende 1-Acetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- on bzw. 1-Acetyl-1 0,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.

B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.

Ausgangsverbindungen der Formel IIa können ebenfalls durch Umsetzung eines Halogenids der Formel V mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid erhalten werden. Sie ist besonders geeignet für die Darstellung von solchen exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel IIa, die gleichzeitig eine Doppelbindung in 10,11-Stellung tragen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel V, in der W Chlor darstellt, entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. in absolutem Ather, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.

Das Ausgangshalogenid der Formel V kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons und anschlie ssende Halogenierung der entstandenen 5-Hydroxy-Verbindung gewonnen werden. Nach der Halogenierung erhaltene, in 1-Stellung entketalisierte Produkte werden, wie oben beschrieben, erneut ketalisiert.

Falls eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthält, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthaltende Ausgangsverbindungen der Formel II können auch vor der erfindungsgemässen Oxydation in der obigen Weise deketalisiert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel Ib, die eine exocyclische Doppelbindung und/oder eine Doppelbindung in 10,11-Stellung tragen, und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Die Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien ausgeführt wird.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3 -isobutyl-9, 1 0-dimethoxy 1,2,3 ,4,6,7-hexahydro-11 1-bH-benzo[a]- chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind [vgl. Ann. N. Y.

Acad. Sci. 96, 279 (1962)1. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufbebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid zeigte in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die Verbindung zeigte 140 S der Wirkung von Amitriptylin (d. h. Amitriptylin = 100 %).

Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshernmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt.

1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxidhydrochlorid zeigte in diesem Test bei einer Dosis von 3 mg/kg i. v.

lediglich eine 14 % ige Salivationshemmung, wohingegen der entsprechende Wert für Amitriptylin 96 % betrug.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
1,9 g 1-Methyl-5-(3-dim.ethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten (Isomerengemisch 1 :1) werden bei 0 C in 20 ml Methanol gelöst und mit 2,25 g 30 S ige wässerige Wasserstoffperoxidlösung versetzt.

Man rührt anschliessend noch 16 Stunden bei 500 C.

Der Überschuss an Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Platinschwarz zerstört. Nach der Filtration wird mit methanolischer Salzsäure auf pH 2 gestellt und unter stark vermindertem Druck bei 200 C 30 Minuten getrocknet. Der Rückstand wird aus Methanol-Äther kristallisiert.

Man erhält das 1-Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid vom Smp. 179-1800 C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a, djcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden: 22,2 g 1 -Methyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am, Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Äthanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird.

Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.

20 g Gilman-Legierung werden mit 40 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml 1-Chlor-3-di methylamino-propan in 360 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch beim Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt. Dann wird das Reak tionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und im Laufe einer Stunde eine Lösung von 43,6 g 1-Methyl-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-on in 820 ml trockenem Äther zugegeben. Anschliessend wird noch 17 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt. Nach etwa 12 Stunden wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 141-143 C.

10 g 1-Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5 hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten und 100 ml 3 % ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-5H dibenzo[a,d]cycloheptenhydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 185-1950 (Gemisch der a- und ss-Isomeren). Die freie Base siedet bei 1580 C unter 0,01 mmHg.

Beispiel 2
17,3 g 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- ammopropyl)-5H-dibenzo[a,djcyclohepten werden in einer Argonatmosphäre in 200 ml Methanol gelöst, mit 20 g 30 % iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 17 Stunden auf 500 C erhitzt. Nach Ab kühlen auf - 100 C wird der Überschuss an Wasserstoff- peroxid durch Zugabe von 3,5 g Platinschwarz zerstört. Das Ganze wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst, mit 800 ml Äther versetzt und auf - 150 C abgekühlt.

1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5- (3 -dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid kristallisiert aus. Smp. 157,5-1600 C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete
1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5-(3-dimethylamino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
10 g Gilman-Legierung werden mit 30 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 40 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 120 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird.

Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erwärmt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 21,8 g 1 -Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on (J. Med. Pharm. Chem. 4, 335-49, 1961) in 400 ml trockenem Äther versetzt. Anschliessend wird noch 10 Stunden weiter unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das zurückbleibende 1 -Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 1541550 C.

18 g 1 -Methyl- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten und 180 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockene eingedampft.

Das zurückbleibende 1-Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 216-2200 C (Gemisch der a- und fl-Isomeren).

39,5 g 1-Methyl-10,11-dihydro-(3-dimethyl- aminopropyliden-5H-dibenzo[a, d] cyclohepten werden in 400 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 3 g Platinoxid bei Zimmertemperatur und unter normalem Druck hydriert. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat, wird die Lösung vom Katalysator filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei das 1 -Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3-dimethylamino propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten unter 0,01 mmHg bei 1400 C übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol- äther bei 181-1830 C.

Beispiel 3
Auf analoge Weise wie in Beispiel 2 angegeben wird aus 18,9 g
1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Gemisch der geometrischen Isomeren = 1 :1), 200 ml Methanol und 22 g 30 % iger Wasserstoffperoxidlösung 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3 -dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo[a, d] cyclohepten-N- oxid-hydrochlorid gewonnen. Smp. 173-1750 C.

Beispiel 4
10 g 1-Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten (Diastereomerengemisch etwa 1:1) werden in 100 ml Methanol mit 7,8 g 30 % iger, wässeriger Wasserstoffperoxidlösung 20 Stunden auf 500 C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. Man erhält
1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,djcyclohepten-N-oxid, Schmelzpunkt: 180-181 C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
26 g 1 -Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird in 200 ml Dioxan gelöst, mit einer Lösung von 9 g Natriumborhydrid in 35 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 5-Hydroxy- 1-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten wird aus Petroläther umkristallisiert. Smp. 114-1160 C.

23 g 5-Hydroxy-1-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten in 200 ml absolutem Benzol wird mit 45 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene, weisse, kristalline Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält
5-Chlor-1 -methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das bei 156-1600 C schmilzt.

Aus 7 g Gilman-Legierung in 20 ml absolutem Äther und 33,6 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf übliche Weise die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Die Lösungsmittel werden in einer Argon-Atmosphäre abdestilliert und mit 150 ml absolutem Benzol ersetzt. Bei Zimmertemperatur tropft man eine Lösung von
20 g 5-Chlor-1-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten in 250 ml abs. Benzol zu. Darauf erhitzt man 15 Min.

unter Rückflussbedingungen, hydrolysiert mit 50 ml Wasser, filtriert, wäscht dreimal mit Chloroform und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man öliges
1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H dibenzo-[a,d]cyclohepten (Diastereomerengemisch im Verhältnis etwa 1 :1). Das entsprechende Maleinat ist eine kristalline Verbindung, die bei 130-1310 C schmilzt (Gemisch von Diastereomeren etwa 2:1).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI5.1 bzw. EMI5.2

oder von entsprechenden 10,11-Dihydro-Derivaten, in welchen Formeln R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.1 bzw. EMI6.2

oder ein 10,11 -Dihydro-Derivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R' die Methylgruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte Acetylgruppe darstellt, oxydiert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H dibenzo [a,d]cyclohepten oxydiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation durch Behandeln mit wässerigem Wasserstoffperoxid durchführt.