CH514604A

CH514604A - Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone

Info

Publication number: CH514604A
Application number: CH1242171A
Authority: CH
Inventors: Ott Hans
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1968-12-26
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1971-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone der Formel I,
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worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyanooder Trifluormethylgruppe steht und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei jedoch - falls n für 2 steht - die Substituenten R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, R für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel II,
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom,

eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Yt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Phenyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinazolinone der Formel III
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worin R, Rl, R2 und n obige Bedeutung haben, oxydiert.

Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1200 C, vorzugsweise 15 und 1000 C und insbesondere 15 und 300 C durchgeführt. Die Oxydation kann unter Verwendung jedes für die Umwandlung einer organischen Aminogruppe in eine Aminogruppe geeigneten Oxydationsmittels durchgeführt werden, und man verwendet hierzu beispielsweise ein Alkalipermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Quecksilber-II-acetat, wobei Mangandioxid bevorzugt wird. Als Lösungsmittel eignen sich aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, und acyclische oder cyclische Äther, wie Dioxan, sowie niedere Ketone, wie Aceton.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel III lassen sich herstellen, indem man 1) Verbindungen der Formel IV,
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worin R obige Bedeutung besitzt und R' Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch - falls n für 2 steht - lediglich einer der Substituenten R' ein Halogen oder ein verzweigtkettiger Substituent sein kann und der Substituent R' in Stellung 5 oder 8 nicht verzweigtkettig ist, mit Verbindungen der Formel V,
R2CHo V worin Rfflo eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel IIa,
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bedeutet, in der Y' für Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,

eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe steht und Y'2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei erhöhter Temperatur unter nahezu wasserfreien Bedingungen umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel IIIa,
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erhält, worin R', n, R1 und R'2 obige Bedeutung haben, oder
2) Verbindungen der Formel VI,
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worin R', Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VII,
R2Q VII worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder eine MgX-Gruppe steht, worin X Chlor oder Brom bedeutet,

in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel IIIb,
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erhält, worin R', Rt, R2 und n obige Bedeutung besitzen, oder
3) Verbindungen der Formel VIII,
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worin R, Ro, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der Formel IX, HN=C=O IX umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel X,
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worin R, Rt, R2 und n obige Bedeutung haben, cyclisiert, wobei man Verbindungen der Formel III erhält.

Das Verfahren 1) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1200 C, insbesondere 50 und 100" C, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure als Katalysator und Wasserabspaltungsmittel, wobei diese Säure mit den Verbindungen der Formel V und VI nicht in Reaktion treten soll. Hierzu geeignete Säuren sind Arylsulfonsäuren oder Alkylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren und vorzugsweise Methansulfonsäure, pToluolsulfonsäure bzw. Trifluoressigsäure oder wasserfreie Salzsäure, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol. Die vorhandene Säuremenge sollte, bezogen auf die Verbindung der Formel V, ein Moläquivalent nicht allzu sehr überschreiten, und sie beträgt vorzugsweise 0,005 bis 0,5 Moläquivalente.

Das Verfahren wird am besten unter nahezu wasserfreien Bedingungen und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei man vorzugsweise ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet. Die Reaktionszeit kann beispielsweise zwischen 1 und 50 Stunden liegen.

Das Verfahren 1) eignet sich besonders zur Herstellung von Verbinduegen der Formel IIIc,
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worin die Substituenten R'd, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Substituenten R'd für Halogen oder einen verzweigtkettigen Rest steht, und Rt obige Bedeutung besitzt.

Das Verfahren 2) wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -40" und +500 C, vorzugsweise 100 und 350 C, und insbesondere bei Zimmertemperatur (20 C) durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem organischen acyclischen oder cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel VII und dem Chinazolinon der Formel VI ist nicht sonderlich kritisch. Es empfiehlt sich, einen Überschuss an Verbindungen der Formel VII zu verwenden, wobei dieses Verhältnis, vorzugsweise bei etwa 3:1 bis 30:1, insbesondere bei 5:1 bis 20:1, liegt. Lithiumverbindungen der Formel VII werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann beispielsweise 15 Minuten bis 5 Stunden betragen.

Die Umsetzung wird zweckmässigerweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, worauf dann die alkalische Hydrolyse in bekannter Weise erfolgt. Diese kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.

Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Isocyansäure gemäss Verfahren 3) arbeitet man zweckmässigerweise in einem sauren wässrigen Medium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80" C, vorzugsweise 15 und 350 C. Die Isocyansäure wird vorzugsweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in saurem Medium durchführt, und zwar unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Iso- cyansäure der Formel XI,
MN=C=O XI worin M ein Kation bedeutet, so dass m saurem Medium Isocyansäure entsteht. Das Kation M stellt zweckmässigerweise ein Alkali dar, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali, wie Calcium oder Ammonium, wobei Kalium bevorzugt wird.

Zur Bildung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung der gewünschten Isocyansäure aus dem Salz der Formel XI wird vorzugsweise eine starke anorganische Säure verwendet, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel X bedingt im wesentlichen die Abspaltung der Elemente des Wassers und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und unter sauren Bedingungen durchgeführt.

Geeignete Temperaturen liegen beispielsweise zwischen 800 und 1500 C, vorzugsweise 95 und 1200 C. Zur Wasserabspaltung verwendet man zweckmässigerweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine anorganische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure. Man kann Wasser als einziges Reaktionsmedium verwenden, je nach den Erfordernissen lassen sich jedoch auch verschiedene weitere Lösungsmittel zusetzen, wie Äthanol, um so eine optimale Löslichkeit sicherzustellen.

Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des Verfahrens 3) werden die intermediär entstehenden Verbindungen der Formel X nicht isoliert, sondern das rohe Reaktionsprodukt der ersten Stufe wird direkt durch Cyclisierung weiterverarbeitet.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 1) verwendeten Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem hierzu bevorzugten Verfahren werden Verbindungen der Formel XII,
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worin R', Rl und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der Formel IX umgesetzt.

Die Isocyansäure kann in situ ähnlich zu Verfahren 3) hergestellt werden, indem man die Reaktion beispielsweise in saurem Medium durchführt und anstelle der Isocyansäure ein Alkaliisocyanat verwendet. Hierzu geeignete Säuren sind aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, durchgeführt. Auf diese Weise kann man mit einem Überschuss an Essigsäure arbeiten.

Die Verbindungen der Formel IV lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XII mit Nitroharnstoff. Man arbeitet hierbei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 800 und 120"C in einem inerten organischen Lösungs mittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.

Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise werden Verbindungen der Formel XIII,
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worin R' und n obige Bedeutung besitzen, tosyIiert, alkyliert und detosyliert. Verbindungen der Formel XII, worin Rl eine verzweigtkettige Alkylgruppe ist, deren Verzweigung an dem an das Aminostickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom auftritt, wie dies bei Verbindungen der Fall ist, in welchen Rj für eine lsopropylgruppe steht, lassen sich ferner durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel XIII mit einem entsprechenden Alkylhalogenid herstellen.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 2) verwendeten Verbindungen der Formel VI sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt wrden. Die Verbindungen der Formel VI lassen sich auch herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIV,
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worin R', Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit Harnstoff bei erhöhter Temperatur. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 500 und 2500 C, vorzugsweise zwischen 1000 und 2000 C, durchgeführt. Am einfachsten arbeitet man dabei in Abwesenheit eines Lösungsmittels in inerter Atmosphäre, wie z. B. unter Stickstoff. Die Reaktion kann ebenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

Die als Ausgangsstoffe für das Verfahren 3) verwendeten Verbindungen der Formel VIII sind entweder bekannt oder lassen sich in bekannter Weise herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man ein entsprechendes 2-Aminobenzophenon mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G. N. Walker, J. Org. Chem., 27, I929 (1962) beschrieben ist.

Die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel III können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bisl 4) täglichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen R"' für eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend wirksam.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.

für Tabletten Milchzucker, Stärke, Talk, und Dragees: Stearinsäure usw.

für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen und dgl.

für Injektionspräparate: Wasser, Alkanole', Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw.

enthalten.

Beispiel 1 a) N-Isopropyl-3-methylanilin
1) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toluidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff abfiltriert.

Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und das dabei erhaltene Öl mit 50 mol Diäthyläther behandelt. Nach Abfiltrieren gegebenen falls entstandener Feststoffe wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Die Behandlung mit Diäthyläther wird, solange sich irgendein Feststoff abscheidet, wiederholt. Das dabei erhaltene öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, wobei man die mit 75 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion sammelt und bei vermindertem Druck eindampft. Das dabei erhaltene N-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109 C/51 mm Hg.

2) Eine Lösung von 3,4 g Isopropyljodid und 2 g Triäthylamin in 50 ml n-Propanol wird mit 1 g m-Toc luidin in einer Portion versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man von gegebenenfalls gebildeten Niederschlag abfiltriert. Das hellbraune Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und das entstandene öl mit 50 ml Petroläther (Sdp. 3e600 C) behandelt. Der hierbei gegebenenfalls gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird säulenchromatographisch weiterverarbeitet, die mit 75 ml Methylenchlorid el eluierte Fraktion gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft.

Das so gewonnene n-Isopropyl-3-methylanilin siedet bei 109 C/51 mm Hg.

b) N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff
1) Eine Lösung von 4,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin in 20 ml 950/oigem Äthanol wird mit 4,1 g Nitroharnstoff versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch vorsichtig 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden am Dampfbad erhitzt und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml siedendem Wasser behandelt und die wässrige Phase unter verringertem Druck bei etwa 600 C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zweimal mit 15 ml 100/oiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Lösung getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.

Nach Umkristallisieren aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-90 C.

2) Eine Lösung von 3,5 g N-Isopropyl-3-methylanilin und 1,6 g pulverisiertem Natriumcyanat in 25 ml Eisessig wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man zur besseren Durchführung des Eindampfens von Zeit zu Zeit Chloroform zusetzt. Die so gewonnene halbfeste Subtanz wird mit 150 ml Diäthyläther behandelt und der dabei erhaltene Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in so viel Petroläther aufgenommen, dass man ihn etwa bei Zimmertemperatur lösen kann. Die Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, zweimal mit 15 ml 100ioiger Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Nach Umkristallisieren des weissen Feststoffes aus Petroläther erhält man den N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff vom Smp. 89-91 C.

c) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 1 g N-Isopropyl-N-(m-tolyl)-harnstoff, 0,4 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge (etwa 10 mg) p-Toluolsulfonsäure in 30 mol Benzol wird 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird einmal mit 10 ml 2N Natriumhydroxid und dreimal mit 12 mol 100/obiger wässriger Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Petroläther oder Cyclohexan erhält man das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160161,10 C.

d) 1-Isopropyl-7-methyl-4 phenyl-2(1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 0,4 g 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon, 0,5 g Mangandioxid und 25 mol Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird durch Celit abfiltriert, zur Trockne eingedampft, in Methylenchlorid gelöst, mit Kohle behandelt und im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man unter Zugabe von Pentan (1:1) das 1-Isopropyl-7-methyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1371380 C.

Beispiel 2
6-Chlor-1-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 63,8 g p-Chloranilin und 28,9 g Trimethylorthoformiat wird in einem Kolben hergestellt, der mit einer 76 cm langen Fraktionierkolonne versehen ist. Das Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 2 g konz. Schwefelsäure versetzt. Es wird anschliessend erhitzt, wobei man gegebenenfalls gebildetes Methanol aus dem Reaktionsgefäss abdestillieren lässt. Der Rückstand wird unter einem Druck von etwa 20 mm Hg destilliert, wobei man bei einer Temperatur von etwa 130 bis 1400 C das N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin auffängt.

b) N-Methyl-4-chloranilin
Ein Gemisch aus 80 g N-Formyl-N-methyl-4-chloranilin und 200 ml 100/obiger Salzsäure wird 18 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 500/obiger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das dabei angefallene öl trennt man von der wässrigen Phase ab, worauf man letztere mit festem Natriumcarbonat sättigt und' zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit dem vorher gewonnenen Öl vereinigt, worauf man alles zusammen trocknet und dann eindampft. Die Destillation des Rückstandes bei einem Druck von 40 mm Hg ergibt das N-Methyl-4-chloranilin vom Smp. 143-144 C/40 mm Hg.

c) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon
Eine Lösung von 0,5 g N-Methyl-N-(4-chlorphenyl)-harnstoff hergestellt analog zu Verfahren b) des Beispiels 1), 0,25 g Benzaldehyd und einer katalytischen Menge von etwa 10 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 bis 30 ml Benzol wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 400 ml Petroläther (Sdp. 30-60 C) behandelt, und nach Zugabe von etwa 10 ml Benzol erhält man so durch Umkristallisation aus dem Lösungsmittelsystem 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl - 3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184-1870 C.

d) 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl 2(111)-chinazolinon
Gemäss der Verfahrensstufe d) des Beispiels 1) und unter Verwendung von etwa gleichen Mengenverhältnissen erhält man nach Umkristallisation aus Äthylacetat die Verbindung 6-Chlor-1-methyl-4-phenyl2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223-224 C.

Beispiel 3
In analoger Arbeitsweise zu Beispiel 1) und 2) und unter Verwendung entsprechender geeigneter Ausgangsstoffe in etwa ähnlichen Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 156-1600 C, welches anschliessend zum b) 6,7-Dimethyl-1-isopropyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-137 C oxydiert wird.

Beispiel 4 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon a) 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon
Ein durch Zugabe von 15 g 2-Methylaminobenzaldehyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird gerührt und 15 Stunden unter Stickstoff auf 1500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert. Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum, löst den Rückstand in wässriger Salzsäure auf, filtriert ab und fällt erneut durch langsame Zugabe von Natriumhy droxidlösung aus. Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet wobei man das 1 -Methyl-2(1H)-chinazolinon in einer Form erhält, dass es sich für das nachfolgende Verfahren b) verwenden lässt.

Das Produkt kann auch in 1 S0lo Chloroform enthaltendem Methanol gelöst werden. wobei man dann nach Sättigen dieser Lösung mit Chlorwasserstoff durch Filtration das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid vom Smp. 233-235 C erhält.

b) 1-Methyl-4-phenyl-3,4- dihydro-2(1H)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-2(1 H)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung (2M) von 5,0 ml Phenyllithium in Benzoll Diäthyläther (70:30) zugesetzt. Man hält die Temperatur 1 Stunde auf etwa 25 bis 300 C, worauf man Wasser und Methylenchlorid zufügt und die beiden Schichten voneinander trennt. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden wiederholt mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man das 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-184 C.

c) 1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
Zu einer Lösung von 4,7 g 1 -Methyl-4-phenyl-3,4dihydro-2(1H)-chinazolinon in 200 ml gereinigtem Dioxan wird langsam innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,35 g Kaliumpermanganat in 45 ml Wasser zugesetzt.

Man rührt das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und fügt dann zur Zersetzung von überschüssigem Permanganat Ameisensäure tropfenweise zu. Das entstandene Gemisch wird filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt. Der dabei erhaltene flüssige Rückstand wird langsam mit 50 ml Wasser versetzt, wobei man einen Niederschlag erhält, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat das 1 -Methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 142-1430 C ergibt.

Beispiel 5 1 -Isopropyl-7-methyl-4- phenyl-2-(1H)-chinazolinon a) 1-Isopropyl-7-methyl-3,4 dihydro-2(1H)-chinazolinon
Analog zu der Verfahrensweise des Beispiels 4b) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1 -Isopropyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon mit Phenyllithium das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 159-1620 C.

b) 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl -
2(1H)-chinazolinon
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 4c) und unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl 3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon mit Kaliumpermanganat und Umkristallisieren aus Äthylacetat das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 137-138 C.

Beispiel 6
In zu den vorhergehenden Beispielen analoger Weise gelangt man zu folgenden Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-180 C.

b) 1-Äthyl-6-trifluormethyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 1800 C c) 1-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-1980 C.

d) 1-Äthyl-6-methoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 138-1420 C.

e) 1-Sithyl-6-nitro-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 214-2150 C.

f) 1-Methyl-4-(p-chlorphenyl)- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 122-1230 C.

g) 1-.2ithyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-185 C.

h) 1-Methyl-4-(p-methoxyphenyl)2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1840 C i) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 147-149 C.

k) 1-Isopropyl-4-phenyl 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140 C.

1) 6-Chlor-1-isopropyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 149-150 C.

m) 6-Nitro-1-isopropyl-4- phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 190-192 C.

n) 6-Methyl-4-phenyl-1isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 170-1710 C.

o) 7-Methoxy-4-phenyl-1-isopropyl- 2(1H) -chinazolinon vom Smp. 137-1380 C.

p) 7-Chlor-1 -äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 187-188 C.

q) 6-Cyano-1-isopropyl-4-phenyl .2(1H)-chinazolinon vom Smp. 125-1280 C.

r) 6,7-Dimethyl-1-äthyl-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-180 C.

s) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl- 2(1H)-chinazolinon vom Smp. 140-143 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)chinazolinone der Formel I, EMI7.1 worin R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyanooder Trifluormethylgruppe steht und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wobei jedoch - falls n für 2 steht - die Substituenten R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, für eine Alkyl'gruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht und R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel II, EMI7.2 bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,

eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeich- nest, dass man 4-Phenyl-3 ,4-dihydro-2(1H)-chinazolinone der Formel III, EMI7.3 worin R, RX, R und n obige Bedeutung haben, oxydiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 30 C durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation mit Mangandioxid oder Kaliumpermanganat durchführt.