Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinonen der Formel I,
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worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Di-(Cl bis C4)-alkylamino, Nitro, Cyano, Acetamido oder Trifluormethyl bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei jedoch, falls n für 2 steht, die Substituenten R, die gleich oder verschieden sein können, dann nur Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy darstellen, R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom,
Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Ureidobenzhydrole der Formel III,
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worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, unter Wasseraustritt cyclisiert.
Das Verfahren wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in saurem Milieu durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C, vorzugsweise 950 und 1200C. Zur Wasserabspaltung verwendet man eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
Man kann Wasser als einziges Reaktionsmedium verwenden. Es lassen sich jedoch auch verschiedene Lösungsmittel zusätzlich einsetzen, wie z.B. Äthanol, wenn dies für eine optimale Löslichkeit erforderlich ist.
Das Verfahren ist aus der Literatur an sich bekannt und beispielsweise in J. Chem. Soc. 1959, 3555 beschrieben.
Die Ausgangsprodukte der Formel III lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel IV,
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worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Isocyansäure der Formel V
HN=C=O V umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in saurem wässrigem Medium bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 80 C, vorzugsweise 15 und 350C, durchgeführt. Die Isocyansäure stellt man vorzugsweise in. situ her, indem man die Umsetzung in saurem Medium unter Verwendung eines Salzes der Isocyansäure der Formel VI
MN=C=O VI durchführt, worin M eine solches Kation bedeutet, dass aus diesem wasserlöslichen Isocyanat in saurem Me.
dium Isocyansäure entsteht. Das Kation M stellt zweckmässigerweise ein Alkali, wie Natrium oder Kalium, ein Erdalkali. wie Calcium, oder Ammonium dar, und ist vorzugsweise Kalium. Zur Schaffung des sauren Reaktionsmediums und in situ-Herstellung der gewünschten Isocyansäure aus dem Salz der Formel VI verwendet man als Säure vorzugsweise eine starke anorganische Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder eine organische Säure, wie vorzugsweise Essigsäure.
Nach einer bevorzugten Arbeitsweise zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel III nicht isoliert, so dass das rohe Reaktionsprodukt des obigen Verfahrens, welches beispielsweise in Form eines Öls anfällt, direkt cyclisiert wird.
Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise reduziert man dabei ein geeignetes 2-Aminobenzophenon der Formel VII,
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worin R, R1, R5 und n obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie dies beispielsweise in der Literatur von G.N. Walker, J.Org.Chem. 27, 1929 (1962) beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen R für Dialkylamino steht, haben ein basisches Stickstoffatom und können je nach den Erfordernissen als Säureadditionssalze hergestellt und als solche isoliert werden. Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Fumarate, Maleate, Formiate, Acetate, Sulfonate oder Malonate. Die Säureadditionssalze können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden freien Basen hergestellt werden. Umgekehrt lassen sich natürlich auch die freien Basen in bekannter Weise aus den Salzen gewinnen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carrageenan induzierte Oedeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.; für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u.dgl.
Zudem können diese Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Falls R, Y oder Y1 bei den Verbindungen der Formel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vorzugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.
Beispiel 1
1 4sopwpyl-4-phenyl-6-cIlor-7-methyl-3,4-dihydrn- -2(1H) -chinazolinon a) 2-Amino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol
Eine Lösung von 18,5 g 3-Phenyl-5-chlor-6-methylbenzoxazol in etwa 800 ml Äthanol wird unter Stickstoff und Rühren während etwa 40 Minuten zu einer Lösung zugesetzt, welche durch Vermischen von 170 ml gesättigter Lithiumaluminiumhydridlösung mit 170 ml Äthanol hergestellt wurde, worauf man das entstandene Gemisch weitere 50 Minuten rührt und dann unter starkem Stickstoffstrom tropfenweise Wasser zugibt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch bis zur schwach sauren Reaktion mit Salzsäure (6N) versetzt, worauf ein schwerer Niederschlag ausfällt.
Das Äthanol wird abdekantiert, der Niederschlag mit Äthanol gewaschen, und die vereinigten Äthanolschichten werden zweimal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Umkristallisation des Öls aus Äthanol/Pentan ergibt das 2-Amino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol vom. Smp. 87-890C.
b) 2-lsopropylamino-4-methyl-5-chlorbenzkydrol
Ein Gemisch aus 14,3 g 2-Amino-4-methyl-5-chlorbenzhydrol, 14,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 70 ml Isopropyljodid wird unter Rühren und Rückfluss 44 Stunden erhitzt. Das dabei entstandene Gemisch wird zur Entfernung unlöslicher Produkte durch Celit filtriert und zur Troclcne eingedampft. Das dabei erhaltene Öl wird unter Verwendung von Siliciumdioxid und Me thylendichiorid chromatographisch verarbeitet, und nach Umkristallisation aus Methylendichlorid/Pentan erhält man das 24sopropylamino -4-methyl-5-chlorbenzhydrol vom Smp. 105-1070C.
c) l-lsopropyl-4-phenyl-6-chlor-7-methyl-3,4-dEhydro- -2(1H)-chinazolinon
8,0 g 2-Isopropylamino-4.methyl-5-chlorbenzhydrol werden in etwa 75 ml Essigsäure gelöst und mit 2,6 g Kaliumisocyanat versetzt. Hierbei bildet sich intermediär das 2-(N-Isopropyl-ureido) -4-methyl-5-chlorbenzhy- drol. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, mit Aktivkohle versetzt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wird auf Eis gegossen, wobei ein schmieriger kristalliner Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird zweimal mit Methylendichlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser, einmal mit 2N Natriumhydroxidlösung, dann zweimal mit Wasser und schliesslich einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 1 -Isopropyl-4-phenyl-6-chlor.7-methyl-3,4.di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160-1640C.
Beispiel 2
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl-l -isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro- -2(1H)-chinazolinon vom Smp. 156-1600C.
b) l-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-3(1H) -chinazolinon vom Smp. 149-1500C.
c) 1 -Isopropyl-6-methoxy-4-(4-methylphenyl) -3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 180-181 0C.
d) l-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methylphenyl)-3,4-di hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 167-168 C.
e) l-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 164- 1660C.
f) 1 -Isopropyl.6.methoxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-3,4.di.
hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 207,5-208,50C.
g) 3,4-Dihydro-l-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 184-1850C.
h) 3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazoli non vom Smp. 1450C.
i) 3,4-Dihydro- 1-isopropyl-7-methyl.4.phenyl.2(lH) -chinazolinon vom Smp. 159-1620C.
k) 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-china- zolinon, Sdp. 130-1400C / 20 mm Hg.
1) l-Methyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon vom Smp. 157-1600C.
m)l -Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-3 ,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon.
n) l-Isopropyl-6-methoxy-4-m-trifluormethylphenyl -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Schmelzpunkt
148-1490C.