CH514597A

CH514597A - Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone

Info

Publication number: CH514597A
Application number: CH894669A
Authority: CH
Inventors: Ott Hans
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1968-07-01
Filing date: 1969-06-12
Publication date: 1971-10-31
Also published as: RO57329A; BG19168A3; OA03391A; BG19167A3; IE34153L; IE34153B1; DK129047B; NO130276B; YU166869A; RO57381A; YU33930B; IL32505A0; IL32505A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(iH)-chinazolinone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone der Formel I,
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worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht - die Reste R, welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, mit der Ausnahme, dass es keine tertiäre Alkylgruppe sein kann,

bei welcher das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, und R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel II,
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine
2 Trifluormethylgruppe steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminobenzophenonimine der Formel III,
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worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung haben, 1. mit Cl 2-Alkylchlorcarbonaten, 2. mit Cl -Alkylcarbamaten bei Temperaturen über
1400C oder 3. mit 1,l'-Carbonyldiimidazolen cyclisiert.

Die erste Variante des Verfahrens, gemäss der Verbindungen der Formel III mit Methylchlorcarbonat oder Äthylchlorcarbonat, vorzugsweise Äthylchlorcarbonat, umgesetzt werden, wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 30 und 1500C, vorzugsweise 60 und 1000C, durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels erfolgen, wobei man zweckmässigerweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol. Als Lösungsmittel ist ferner Dioxan geeignet.

Das Molverhältnis zwischen dem Chlorcarbonat und der Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man jedoch mit einem ziemlichen Überschuss an Chlorcarbonat. Die Reaktionszeit kann beispielsweise eine halbe Stunde bis zu 10 Stunden betragen und liegt inbc,ondere zwischen 1 und 4 Stunden. Die Cyclisierung erfolgt gewünschtenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispieltweise einer anorganischen Base, Die Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines tertiären .5umins. wie Trialkylamin oder Pyridin, wobei Triäthylamin bevorzugt wird.

Die zweite Variante des Verfahrens wird zweckmässigerweisc bei Temperaturen zwischen. 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1 80.GC. durchgeführt. Das Molverhältnis zwischen dem Alkylcarbamat, vorzugsweise Urethan, und den Verbindungen der Formel III ist nicht kritisch. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird ein ziemlicher überschuss an Carbamat verwendet, welcher gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung dient. Andere geeignete. unter den Reaktionsbedingungen inerte, hochsiedende organische Lösungsmittel können jedoch auch wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Die Reaktionszeit beträgt beispielsweise 1/2 bis 10 Stunden, und sie liegt normalerweise zwischen 1 und 4 Stunden.

Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird am besten in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt. Die Menge an Lewis-Säure beträgt vorzugsweise etwa 5% bis 20%, bezogen auf das Gewicht der im Reaktionsgemisch vorhandenen Verbindungen der Formel III. Zinkchlorid wird als Katalysator bevorzugt.

Bei der dritten Variante des Verfahrens arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und l200C, vorzugsweise 60 und 900C. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, zweckmässigerweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff.

wie Benzol. Toluol oder Xylol, wobei man insbesondere Benzol verwendet. Das Molverhältnis zwischen dem 1,1' -Carbonyldiimidazol und der Verbindung der Formel III ist nicht sonderlich kritisch. vorzugsweise verwendet man jedoch einen Überschusss an l,l'-Carbonyldiimidazol.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Bestimmte Verbindungen der Formel III sind neu, nämlich diejenigen der Formel Illa.
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worin R' fluor, Chlor, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in für 0 bzw. 1 oder 2 steht, wobei - falls m für 2 steht - die Substituenten R' dann gleich oder verschieden sein können, Y' Fluor, Chlor, eine Alkyloder Alkox;gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und m' für U bis 1 oder 2 steht, wobei - falls m' für 2 steht - die Substituenten Y' gleich oder verschieden sein können.

Die Verbindungen der Formel IIIa können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IVa,
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worin K', m, Y' und m' die oben genannte Bedeutung besitzen. mit Ammoniak umsetzt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter wasserfreien Bedingungen und bei erhöhten Temperaturen und Drücken durchgeführt. Die Reak tionstelllpelatur beträgt zweckmässigerweise 100 bis 2000C, vorzugsweise 110 bis 1 500C. Es empfiehlt sich, als Katalysator eine Lewis-Säure zu verwenden, wie Zinkchlorid. Vorzugsweise arbeitet man ferner mit einem Überschuss an Ammoniak als Lösungsmittel, es kann jedoch zusätzlich auch ein weiteres Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Dioxan.

Die Verbindungen der Formel IIIa lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Va,
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worin R' und m obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel VI,
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worin Q für Lithium oder einen Rest -MgX steht, in welchem X Chlor, Brom oder Jod darstellt, und Y' sowie m' die obige Bedeutung besitzen, wobei man das so erhaltene Reaktionsprodukt dann in bekannter Weise einer alkalischen Hydrolyse unterwirft.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Va mit Verbindungen der Formel VI erfolgt vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Als Verbindung der Formel VI verwendet man vorzugsweise eine Lithiumverbindung. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmässigerweise direkt in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse weiterverarbeitet, indem man das Reaktionsgemisch einfach auf Eis giesst.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIla können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel Va lassen sich in bekannter Weise durch Tosylierung, Isopropylierung und Detosylierung von Verbindungen der Formel VIIa,
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herstellen, worin R' und m obige Bedeutung besitzen.

Verbindungen der Formel Va werden jedoch vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIIa mit Verbindungen der Formel VIII,
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worin X' für Brom oder Jod steht.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in Gegenwart eine Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat, durchgeführt, um so das während der Reaktion freigesetzte Wasserstoffhalogenid aufzunehmen. Die Umsetzung kann erfolgen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Toluol. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht notwendig, sondern es lässt sich hierfür vorzugsweise auch ein starker Überschuss an Verbindungen der Formel VIII verwenden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, die nicht unbedingt kritisch ist, jedoch vorzugsweise zwischen 70 und 1400C, insbesondere zwischen 80 und 1000C, liegt.

Die verbleibenden Verbindungen der Formel III können analog zu dem ersten für die Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa beschriebenen Verfahren gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel IIIb,
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worin R" Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkyltbiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, n die oben genannte Bedeutung besitzt, wobei - falls n für 2 steht - die Sub stituenten R" gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff. Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe bedeuten und R, und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, welche ausserhalb des Umfanges der Formel IIIa liegen, lassen sich analog zu dem oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel IIIa beschriebenen zweiten Verfahren gewinnen, und zwar aus Verbindungen der Formel V,
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worin R" und n die oben genannte Bedeutung besitzen.

Die Verbindungen der Formel V, welche nicht von der Formel Va erfasst werden, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel VII,
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worin R" und n obige Bedeutung besitzen, welche nicht erfasst werden von der Formel VIIa, und zwar analog zu einem der oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel Va beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Nach einem neuen Verfahren können die Verbindungen der Formel VII jedoch hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel IX,
EMI4.1
worin R" obige Bedeutung hat.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel IX kann nach irgendeinem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion in einem wässrigen sauren Medium unter Verwendung eines reduzierenden Metalls, wie beispielsweise Zink, Zinn oder vorzugsweise Eisen. Geeignete Säurnn sind Essigsäure oder vorzugsweise Salzsäure. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen.

Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und niedere Alkanole, insbesondere Äthanol, sowie Mischungen hieraus.

Eine andere bekannte Verfahrensweise stellt die katalytische Hydrierung unter Verwendung von Raney-Nickel, Palladium oder Platin dar, wobei man in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, arbeitet.

Zu Verbindungen der Formel IX gelangt man in neuer und vorteilhafter Weise dadurch, dass man Verbindungen der Formel X,
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worin R" und n obige Bedeutung besitzen und X" für Fluor, Chlor oder Brom steht, mit Kupfer-I-cyanid umsetzt und den dabei erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit Kupfer-I-cyanid wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise 1000 bis 2200C, vorzugsweise 1300 bis 1800C, betragen. Als bevorzugte Lösungsmittel verwendet man solche, die innerhalb des bevorzugten Bereiches der Reaktionstemperaturen sieden, so dass man unter Rückfluss arbeiten kann, z.B. Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zu den Verbindungen der Formel X in dem Reaktionsgemisch ist nicht kritisch; normalerweise liegt es bei etwa der stöchiometrisch zur Bildung des gewünschten Produktes erforderlichen Men- ge bis hinauf zu einem schwachen Überschuss.

Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 10 Stunden. Der Substi tuent X" bei Verbindungen der Formel X ist vorzugsweise Chlor. Die Zersetzung des entstandenen Kupferkomplexes kann beispielsweise durch Zugabe von Methylenchlorid erfolgen.

Die Verbindungen der Formel X sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden.

Neben ihrer Eignung als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel V können die Verbindungen der Formel VII auch zur Herstellung anderer Verbindungen verwendet werden, wie der entsprechenden 2-Aminobenzophenone, und zwar durch bekann- te Umsetzung mit einem Grignard-Reagenz. Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII aus Verbindungen der Formel X unter nachfolgender Reduktion der Verbindungen der Formel IX stellt einen hierfür besonders geeigneten Weg dar, insbesondere wenn man ihn mit den bisher erforderlichen aufwendigen, vielstufigen Wegen vergleicht.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel III können nach bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel IV,
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worin R1 sowie R3 obige Bedtutung besitzen und R"' die gleiche Bedeutung besitzt wie R, mit der Ausnahme, dass es keine Cyanogruppe sein kann, sind bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt werden. Ein Herstellungsverfahren ist beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr. 723 041 beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkung, was beispielsweise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Carragen induzierte Ödeme aufweisen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt zwischen etwa 10 und 1000 mg, gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 3 bis 500 mg oder in Retardform.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen R, für eine Isopropylgruppe steht, sind im allgemeinen besonders stark entzündungshemmend wirksam.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw.

für Sirupe: Rohnucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen und dgl.

für Injektionspräparate: Wasser, Alkanole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs- Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermitt ler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Beispiel I 2-lsopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-nitrobenzonitril
Ein Gemisch aus 100 g 4-Chlor-3-nitrotoluol, 60 g Kupfer-I-cyanid und 150 ml Dimethylacetamid wird 41% Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene braune Gemisch giesst man auf 1000 ml Eiswasser, filtriert es zur Abtrennung des ausgefallenen dunkelbraunen Kupferkomplexes und zersetzt diesen dann durch Behandlung mit 600 ml Methylenchlorid unter Rühren bei Zimmertemperatur. Das unlösliche anorganische Material wird abfiltriert, worauf man das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet, mit 5 g Aktivkohle und 50 g Aluminiumoxid behandelt und erneut zur Entfernung unlöslichen Materials abfiltriert.

Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisieren aus Diäthyläther das 4-Methyl-2-nitrobenzonitril vom Smp. 96-970C.

b) 4-Methylanthranilonitril
Eine Lösung vQn rohem 4-Methyl-2-nitrobenzonitril, hergestellt nach Beispiel la), in 1150 ml heissem Äthanol wird mit 290 ml konz. Salzsäure versetzt. Das entstandene Gemisch wird zum Sieden erhitzt und während 1 Stunde mit insgesamt 75 g Eisenspänen, gegeben in 4 Portionen, versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird weiteren ll/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf man das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von etwa 250 ml einengt. Das Konzentrat wird dann mit etwa 1000 ml Wasser verdünnt, und man erhält ein festes kristallines Produkt, welches nach Abfiltrieren und anschliessendem Waschen auf dem Filter mit Petroläther (Sdp. 60-900C) das 4-Methyl-anthranilonitril vom Smp. 88-900C ergibt.

c) 2-lsopropylamino-4-methylbenzonitril
Ein Gemisch aus 36 g 4-Methylanthranilonitril, 36 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 120 ml 2-Jodpropan wird 8 Tage unter Rühren und Rückfluss erhitzt.

Der Überschuss an 2-Jodpropan wird im Vakuum abgedampft und der entstandene feste Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch 250 g Aluminiumoxid filtrierl und im Vakuum eingeengt, wobei man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril als niedrig schmelzenden, kristallinen Rückstand erhält.

d) 2-lsopropylamino-4-methylbenzophenonimin
Eine Lösung von 5,22 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzonitril in 40 ml Diäthyläther wird unter Rühren während eines Zeitraumes von etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 90 Millimol Phenyllithium, gelöst in einem 50: 50 Gemisch von Di äthyläther und Benzol, zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weitere 15 Minuten und giesst die dabei erhaltene hellgelbe Lösung auf 200 ml Eiswasser.

Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, und man erhält das rohe 2-Isopropylamino- -4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben Öls.

Diese Verbindung wird dann mit Maleinsäure in be kannter Weise behandelt und ergibt das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin-maleinat vom Schmelz punkt l19-l220C.

Beispiel 2 2-lsopropylamino-4-methylbenzophenonimin a) 4-Methyl-2-isopropyluminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon, 6,35 g Natriumcarbonat und 18,8 ml 2-Jodpropan wird unter Rühren und Rückfluss 3 Tage erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Benzols eingeengt. Das hierbei erhaltene gelbe Öl löst man in etwa 10 ml Methylenchlorid und verarbeitet es säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid (etwa 400 g) und Methylenchlorid weiter, wobei die erste Fraktion nach Einengen im Vakuum das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzo- phenon ergibt.

b) 2-lsopropylamino-4-methylenbenzophenonimin
Ein Gemisch aus 2,0 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 15 ml wasserfreiem Ammoniak (mit niedrigem Luftfeuchtigkeitsgehalt) und 20 mg Zinkchlorid wird in einem verschlossenen Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl 3 Tage auf eine Temperatur zwischen 110 und 1200C erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks aus dem Reaktionsgemisch wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin in Form eines gelben Öls erhält.

Beispiel 3
I -Isoprnpyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinawünon Umsetzung mit Äthylchlorcarbonat:
Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt nach Beispiel ld) oder 2b), 3 ml Äthylchlorcarbonat und 30 ml Benzol wird 21/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das dabei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 70 ml Benzol verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zu einem Rohprodukt eingedampft, welches säulenchromatographisch unter Verwendung von Aluminiumoxid und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt wird. Nach Umkristallisieren des gereinigten Produktes aus Diäthyläther erhält man das 1 -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazoli- non vom Smp. 135-1370C.

Umsetzung mit Äthylchlorcarbonat in Gegenwart eines Trialkylamins:
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner 6 ml Triäthylamin zusetzt. Nach Umkristallisation aus Diäthyläther erhält man das l-Isopropyl -7-methyl-4-phenyl-2( 1 H) -chinazolinon vom Smp. 135-1370C.

Beispiel 4
I -Isopropyl-4-phenyl-7-methyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit Urethan
Ein Gemisch aus 5 g 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt nach Beispiel 1 oder 2, und 10 g Urethan wird 21, Stunden auf 180-1900C erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches nimmt man mit 50 ml Methylenchlorid auf, filtriert vom unlöslichen Material ab und extrahiert das Filtrat mit 50 ml Wasser. Nach Trocknen der organischen Phase, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat/Diäthyläther (1:2) erhält man das 1 - Isopropyl - 7- methyl-4-phenyl-2 (1H)-chinazolinon vom Smp. 135-1370C.

Umsetzung mit Urethan in Gegenwart einer Lewis-Säure:
Das obige Verfahren wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch jedoch ferner noch 1 g Zinkchlorid zusetzt. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Diäthyläther (1.2) erhält man das 1-Isopropyl-7-methyl-4phenyl-2(1H)-chinazolinon in Form von Kristallen mit dem Smp. von 135-1370C.

Beispiel 5
I -Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon Umsetzung mit l,l'-Carbonyldiimidazol:
Setzt man das 2-Isopropylamino-4-methylbenzophenonimin, hergestellt gemäss Beispiel 1 oder 2, mit 1,1' -Carbonyldiimidazol unter Rückfluss in benzolischer Lösung um, so erhält man ebenfalls in guter Ausbeute das l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 135-1370C.

Beispiel 6
Entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 3 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbindungen: a) 6,7-Dimethyl 1-äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 176-1800C b) 1 -Äthyl-6-trifluormethyl-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinon vom Sublimationspunkt 1800C c) 1 -Äthyl-6-methylthio-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinon vom Smp. 150-1510C d) l-Methyl-6,7-dimethoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 197-1980C
Beispiel 7
Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 4 und unter Verwendung geeigneter Ausgangsstoffe in entsprechenden Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen:

a) 1 -Äthyl-6-methoxy-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 138-1420C b) 1 -Äthyl-6-nitro-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinon vom Smp. 214-2150C c) 1 -Methyl-4-phenyl-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 141-1430C d) 6-Chlor-l -methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 223-2240C
Beispiel 8
Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 5 und unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe in geeigneten Mengenverhältnissen erhält man folgende Verbindungen:

a) 6-Cyano-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 125-1280C b) 6,7-Dimethyl 1 -äthyl-4-phenyl-2( 1H) -chinazolinon vom Smp. 176-1800C
Beispiel 9
In zu den vorherigen Beispielen analoger Weise gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) 1 -Methyl-4-(p-chlorphenyl)-2( 1 H)-chinazolinon vom Smp. 122-1230C b) l-Äthyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 183-1850C c) 1 -Methyl-4-(p-methoxyphenyl) -2(1H)-chinazolinon vom Smp. 1840C d) 6-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-1-isopropyl-2(1H)-china zolinon vom Smp. 147-1490C e) l-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp.

1400C f) 6-Chlor-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 149-1500C g) 6-Nitro-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 190-1920C h) 6-Methyl-4-phenyl-1 -isopropyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 170-1710C i) 7-Methoxy-4-phenyl- 1 -isopropyl-2( 1H)-chinazolinon vom Smp. 137-1380C k) 7-Chlor- 1 -äthyl-4-phenyl-2( 1H)-chinazolinon vom Smp. 187-1880C

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone der Formel I, EMI6.1 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe oder Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, n für 1 oder 2 steht, wobei - falls n für 2 steht - die Reste R.

welche gleich oder verschieden sein können, dann jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 -5-Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4-Kohlenstoffatomen bedeuten, R1 für eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht, mit der Ausnahme, dass es keine tertiäre Alkylgruppe sein kann, bei welcher das tertiäre Kohlenstoffatom direkt an das Stickstoffatom gebunden ist, und R2 eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe der Formel II, EMI6.2 bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyloder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe steht und Y1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

dass man 2-Aminobenzophenonimine der Formel III, EMI7.1 worin R, R1, R2 und n obige Bedeutung haben, 1. mit Cl 2-Alkylchlorcarbonaten 2. mit Cl 5-Alkylcarbamaten bei Temperaturen über 1400C oder 3. mit l,l'-Carbonyldiimidazolen cyclisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Alkylchlorcarbonat in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylchlorcarbonat Äthylchlorcarbonat verwendet und die Cyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 600 und 1000C durchführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Alkylcarbamat in Gegenwart einer Lewis-Säure durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylcarbamat Urethan verwendet und die Cyclisierung bei Temperaturen zwischen 1600 und 1800C unter Verwendung eines Urethanüberschusses als Lösungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit l,l'-Carbonyldi- imidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 60 und 900C durchführt.