CH515246A - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonenInfo
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Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen der For mel I,
EMI0001.0003
worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, R,
Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II
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bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluorme- thyl steht und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Al kyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man 1-Alkyl-2(11)-chinazolinone der For mel<B>111,</B>
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worin R, R, und n obige Bedeutung besitzen, mit Lithium- phenylen oder Phenylmagnesiumhalogeniden der For mel IV, R2Q IV worin R2 obige Bedeutung hat und Q Lithium oder einen Rest der Formel -MgX bedeutet, worin X für Chlor oder Brom steht,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Ver bindungen hydrolysiert.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Tempe raturen von -40 bis -50 C, vorzugsweise -I-15 bis -1-35 C, insbesondere bei etwa Zimmertemperatur (20 C), durchgeführt.
Als inertes organisches Lösungsmittel ver wendet man vorzugsweise einen organischen acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dimethoxy- äthan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder ein Gemisch solcher Äther, wobei sich cyclische Äther, wie Tetra- hydrofuran, insbesondere eignen.
Das Molverhältnis von Verbindungen der Formel IV zu dem Chinazolinon der Formel III ist nicht besonders kritisch. Nach einer be vorzugten Arbeitsweise verwendet man einen Überschuss an Magnesiumhalogenid oder Lithiumverbindung, um so ein Verhältnis von etwa 3 : 1 bis 30:1, insbesondere 5 : 1 bis 20: 1, herzustellen. Lithiumverbindungen der For mel IV werden bevorzugt. Die Reaktionszeit kann bei spielsweise zwischen 15 Minuten und 5 Stunden liegen. Es ist zweckmässig, die Reaktion unter wasserfreien Be dingungen und nachfolgender alkalischer Hydrolyse in an sich bekannter Weise durchzuführen.
Diese Hydrolyse kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man das entstandene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt.
Das obige Verfahren ist besonders interessant, da man hiernach sehr bequem Verbindungen der Formel I her stellen kann, auch wenn die als Ausgangsprodukts ver wendeten Chinazolinone der Formel III eine Carbonyl- funktion aufweisen, mit der das Arylmagnesiumhalogenid oder die Aryllithiumverbindung der Formel IV unter die sen Bedingungen gewöhnlich reagieren. Die Ausgangsprodukte der Formeln III und IV sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfah ren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich ferner herstellen durch Umsetzung von Ver bindungen der Formel V,
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worin R, R1 und n obige Bedeutung haben, mit Harn stoff bei erhöhter Temperatur. Diese Reaktion wird am günstigsten bei Temperaturen zwischen 50 und 250 C, vorzugsweise 100 und 200 C, durchgeführt. Es ist zweckmässig, in Abwesenheit eines Lösungsmittels in inerter Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, zu arbeiten. Die Umsetzung kann ferner erfolgen in einem inerten or ganischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromati schen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch wertvolle pharmakologische Wirkungen aus. Insbesondere besitzen diese Verbindun gen entzündungshemmende Wirkungen, was beispiels weise aus Versuchen an Ratten hervorgeht, die mit Car- rageenen induzierte Ödeme aufwiesen, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindun gen der Formel I beträgt zwischen etwa 150 und 2000 mg, vorzugsweise gegeben in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von etwa 35 bis 1000 mg oder in Retardform.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arz neiformen werden diese mit organischen oder anorgani schen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verar beitet.
Als Hilfsstoffe werden beispielsweise verwendet: für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und der gleichen.
Zudem können diese Zubereitungen geeeignete Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermitt ler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Falls R, Y oder Yl bei den Verbindungen der For mel I Alkyl bzw. Alkoxy bedeutet, so sollte dieses vor zugsweise 1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome auf weisen.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon <I>a)</I> 1-Methy1-2(IH)-chinazolinon Ein durch Zugabe von 15g 2-Methylaminobenzalde- hyd zu 15 g Harnstoff hergestelltes Gemisch wird unter Rühren und Stickstoff 15 Stunden lang auf 150 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Methylenchlorid suspendiert und mit Wasser extrahiert.
Nach Abdampfen des Methylenchlorids im Vakuum löst man den Rück- stand in wässriger Salzsäure, filtriert und fällt das ge wünschte Produkt durch langsame Zugabe von Natrium- hydroxidlösung aus.
Der dabei erhaltene kristalline Nie derschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man das 1-Methyl-2(IH)-chinazolinon in einer Form erhält, in der es sich für die folgende Verfahrensstufe b) weiterverwen den lässt. Das Produkt kann jedoch auch in 15% Chloro form enthaltendem Methanol gelöst werden, worauf man die Lösung mit Chlorwasserstoff sättigt und so durch Filtration das 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon-hydrochlorid vom Smp. 233-235 C erhält.
<I>b)</I> I-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon Eine Lösung von 1 g 1-Methyl-2(1H)-chinazolinon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 5 ml einer Lösung (2M) von Phenyllithium in Benzol/Diäthyl- äther (70 : 30) versetzt. Die Temperatur wird eine Stunde auf etwa 25-30 C gehalten, worauf man Wasser und Me- thylenchlorid zugibt und die beiden erhaltenen Schichten trennt.
Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wer den wiederholt mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungs mittels im Vakuum erhält man durch Umkristallisieren aus Methanol das 1-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)- -chinazolinon vom Smp. 183-184 C.
<I>Beispiel 2</I> 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(IH)- -chinazolinon Gemäss der Verfahrensweise des Beispiels 1) unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen .erhält man durch Umsetzung von 1-Isopropyl-7-methyl-2(11).chinazolinon mit Phenyllithium das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-3,4- -dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 159-162 C.
<I>Beispiel 3</I> Nach der Verfahrensweise der Beispiele 1) oder 2) und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen erhält man folgende Verbin dungen: a) 6,7-Dimethyl-l-isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon vom Smp. 156-160 C.
b) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon vom Smp. 149-150 C.
c) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihy- dro-2(IH)-chinazolinon vom Smp. 180-181 C.
d) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methylphenyl)-3,4-dihy- dro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 167-168 C.
e) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 164-166 C.
f) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-(2,6-dichlorphenyl)-3,4-di- hydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 207,5-208,5 C. g) 3,4-Dihydro-l-isopropyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 145 C.
h) 6-Chlor-l-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)-china- azolinon, Sdp. 130-140 C/20 mm Hg.
i) 1-Isopropyl-4-phenyl-6-chlor-7-methyl-3,4-dihydro- -2(1H)-chinazolinon vom Smp. 160-164 C.
k) 1-Methyl-4-phenyl-71methyl-3,4-dihydro-2(1H)-chin- azolinon vom Smp. 157-160 C.
1) 1-Isopropyl-4-phenyl-8-methyl-3,4-dihydro-2(1H)- -chinazolinon.
m) 1-Isopropyl-6-methoxy-4-m-trifluormethylphenyl- -3,4-dihydro-2(1H)-chinazolinon vom Smp. 148- 149 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phe- nyl-2(1H)-chinazolinonen der Formel I, EMI0003.0004 worin R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen bedeutet, n für 1 oder 2 steht, R,Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II EMI0003.0018 bedeutet, worin Y für Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor- methyl steht und Y, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet,dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Alkyl-2(1H)- -chinazolinone der Formel IM EMI0003.0030 worin R, R_ und n obige Bedeutung besitzen, mit Li- thiumphenylen oder Phenylmagnesiumhalogeniden der Formel IV, R2Q IV worin R.2 obige Bedeutung hat und Q Lithium oder einen Rest der Formel -MgX bedeutet, worin X für Chlor oder Brom steht,in Gegenwart eines inerten organischen Lö sungsmittels umsetzt und die dabei erhaltenen Verbin dungen hydrolysiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 15 und 35 C vornimmt und das Umsetzungsprodukt durch Zugabe von Wasser hy- drolysiert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78725468A | 1968-12-26 | 1968-12-26 | |
| CH889369A CH515911A (de) | 1968-07-01 | 1969-06-11 | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH515246A true CH515246A (de) | 1971-11-15 |
Family
ID=25703912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1215171A CH515246A (de) | 1968-12-26 | 1969-06-11 | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-phenyl-2(1H)-chinazolinonen |
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|---|---|
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-
1969
- 1969-06-11 CH CH1215171A patent/CH515246A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |