CH515897A - Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6B-hydroxy-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 5α-Brom-6ss-hydroxy-steroiden    5α-Brom-6ss-hydroxy-steroide sind wertvolle Zwi  schenprodukte für die Herstellung wichtiger pharmoko  logischer Verbindungen, wie die 19-nor-Steroide. Die  erfindungsgemäss hergestellten     5α-Brom-6ss-hydroxy-ste-          roide    können nach bekannten Verfahren, wie sie z. B.  in den USA-Patentschriften Nrn. 3 033 862, 3 206 460  und 3 235 574 beschrieben sind, in wertvolle     19-nor-          Steroide    umgewandelt werden.  



  Bisher wurden 5α-Brom-6ss-hydroxy-steroide herge  stellt, indem man ein ^5-Steroid mit unterbromiger Säure  oder einem unterbromige Säure liefernden Mittel in  Anwesenheit     einer    starken     anorganischen    Säure     als    Ka  talysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in  einem wässrigen organischen Lösungsmittelmedium, wie  z. B. wässriges Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, alipha  tische Äther, Äthylacetat, tertiäre Alkohole usw., um  setzte.

   Die bekannten Verfahren waren schwer zu hand  haben oder     durchzuführen    und lieferten ein Produkt,  das erhebliche Mengen von schwierig zu entfernenden  Nebenprodukten enthielt.     Weiterhin.        lieferten    die be  kannten Verfahren eine niedrige Ausbeute an     reinem     5α-Brom-6ss-hydroxy-steroid, das heisst etwa 60-65 %.  



  Hauptziel der vorliegenden     Erfindung        ist    die Schaf  fung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 5a  Brom-6ss-hydroxy-steroiden und Zwischenprodukten da  für, das die oben erwähnten Nachteile nicht     aufweist.     



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  von 5α-Brom-6ss-hydroxy-steroiden kann weiterhin bei  Zimmertemperatur     durchgeführt    werden, ist einfach in  der Handhabung, liefert eine hohe Ausbeute des ge  wünschten 5α-Brom-6ss-hydroxy-steroids und ergibt ein       Minimum    an Nebenprodukten.  



  Ausserdem     können    aus den entstandenen und in den  Mutterlaugen enthaltenen Nebenprodukten wieder leicht  die 5ss,6ss-Oxido-Zwischenprodukte zwecks Rückfüh  rung     in    das     Verfahrens        zurückgebildet    werden.  



  Die Herstellung der Ausgangsstoffe sowie die Bil  dung der 5α-Brom-6ss-hydroxy-steroide kann ausgehend  von Verbindungen der Formel I bzw. II wie folgt dar-    gestellt werden, wobei nur die Ringe A und B des  Steroidkernes dargestellt sind:  
EMI0001.0021     
    In den obigen     Teilformeln    steht X für Chlor oder  Brom; R steht z. B. für Wasserstoff, Halogen, z. B.  Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe  mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise  eine Acylaxygruppe, und R' steht für eine Acylgruppe  mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Ester  gruppen umfassen Acetat, Propionat, Formfiat, Butyrat,  Benzoat, Cyclopentylpropionat usw.

   Ist in der 3-Stellung  eine Estergruppe anwesend, so kann diese gleich oder  von der     Estergruppe    in der     6-Stellung    verschieden sein       (II;    R' =     Acyl).     



  Bei der Durchführung des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens kann man in der Weise vorgehen, dass man erst      ein ^5-Steroid, mit 1-10molaren Äquivalenten, vorzugs  weise etwa 1-3molaren Äquivalenten eines, positives  Brom oder Chlor freisetzenden     Mittels    in einem     Kohlen-          wasserstoffcarbonsäurereaktionsmediums    behandelt.

   Die  Reaktion kann bei einer Temperatur     zwischen    etwa  10  C (oder etwas     niedriger)    bis zu etwa 40  C oder  mehr,     vorzugsweise    bei     Zimmertemperatur    (etwa 20 bis  <B>25'</B> C)     für    etwa 15     Minuten        bis    etwa 2     Stunden    oder  mehr     durchgeführt    werden. Es können höhere Tempera  turen angewendet werden, was jedoch im allgemeinen  keinen     Vorteil    mit sich bringt.

   Gewöhnlich sollten höhere  Temperaturen vermieden werden, um die mögliche     Bil-          dung        unerwünschter    Nebenprodukte zu verringern. Die       zweckmässigste        Temperatur    und Reaktionszeit sind durch  übliche Versuche leicht zu bestimmen, wobei das ver  wendete ^5-Steroid und die Konzentration der     Reak-          tionsteilnehmer    in Betracht gezogen werden sollen.

   Diese  Reaktion     liefert    eine Ausbeute von etwa     80-909ö    des  gewünschten Ausgangsstoffs, nämlich des     5&alpha;-Halogen-          6ss-acyloxy-steroids    (II), das leicht aus der Reaktions  mischung gewonnen oder abgetrennt werden kann.  



  Die während der obigen Reaktion gebildeten Neben  produkte, die hauptsächlich aus dem entsprechenden  5&alpha;,6ss-Dibrom- oder 5&alpha;,6ss-Dichlor-steroid und dem     5a-          Acyloxy-6ss-brom-    oder -chlor-steroid bestehen, können  durch Behandlung mit Zink     in    Anwesenheit einer nied  rigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie Essigsäure,  Propionsäure, Ameisensäure, Buttersäure usw., vorzugs  weise Essigsäure, leicht in die     ursprüngliche    Ausgangs  verbindung, das heisst das ^5-Steroid, umgewandelt wer  den. Diese Rückbildung den ^5-Steroids erfolgt zweck  mässig, indem man     fein        zerteiltes    Zinkpulver und eine  Carbonsäure, z. B.

   Essigsäure, zu den Mutterlaugen zu  fügt, die in der obigen Reaktion erhalten wurden. Auf  diese Weise werden bis zu 13     3ö    des ursprünglichen d5  Steroids     zur    Rückführung zurückgewonnen, was die  durch diese Reaktion erzielbare Gesamtausbeute wirksam  erhöht. Diese Rückgewinnung kann     gegebenenfalls    zur  weiteren Erhöhung der Gewinnung an     Ausgangsmaterial     aus den in den Mutterlaugen enthaltenen Nebenproduk  ten wiederholt werden. Das Verhältnis von Zink zu  Mutterlauge sollte zwischen etwa 0,5:45     bis    4:45  Gewichtsteilen,     vorzugsweise    zwischen etwa 0,9 : 45     bis     etwa 1,2 : 45, liegen.

   Das Verhältnis von Carbonsäure  zu Mutterlaugen sollte zwischen etwa 0,5 : 9     bis    etwa  4:9, vorzugsweise ewa 0,8:9 bis etwa 1,5 :9, Ge  wichtsteilen liegen.  



       Als    positives Halogen freisetzendes Mittel kann  unterbromige Säure, N,N-Dichlordimethylhydantoin,  N,N-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und  N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen     Carbon-          säureamiden    oder -imiden verwendet werden, wie z. B.  N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid,  N-Chlorsuccinimid usw.  



  Das ^5-Steroid kann, wie gesagt, mit einem, positives  Chlor oder Brom     freisetzenden    Mittel in einem     Kohlen-          wasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium    umgesetzt wer  den. Als Carbonsäuremedium wird zweckmässig eine  niedrige Monocarbonsäure, wie Ameisensäure, Essig  säure oder Mischungen derselben, verwendet; es können  jedoch auch andere Carbonsäuren mit weniger als  12 Kohlenstoffatomen verwendet werden, wie     Propion-          säure,    Buttersäure, Pentansäure, Benzoesäure,     Cyclo-          pentylpropionsäure    usw. Weiterhin kann auch eine Mi  schung von Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure und  Essigsäure, verwendet werden.

   Die Carbonsäure oder  Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasserfrei;    es können jedoch auch     praktisch    wasserfreie, das     heisst     technisch reine Carbonsäuren, verwendet werden. Falls  die verfügbare, als Reaktionsmedium gewünschte     Car-          bonsäure    Wasser enthält, kann das Wasser vor     Beginn     der Reaktion     entfernt    werden,     indem    man eine entspre  chende Menge eines einfachen oder gemischten     Carbon-          säureanhydrids,    wie z. B.

   Essigsäureanhydrid,     Propion-          säureanhydrid,    Buttersäureanhydrid usw., zufügt, das  unter Bildung der entsprechenden Säure oder Säuren  mit Wasser     reagiert    und dadurch das Reaktionsmedium  wasserfrei macht. Daher kann diese     Reaktion    eine Mi  schung von 6ss-Estern der Ausgangssteroide oder einen  einzigen solchen 6ss-Ester ergeben.

   Die in der vorliegen  den Beschreibung verwendete Bezeichnung      Kohlen-          wasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium     umfasst     Car-          bonsäuren    und Mischungen derselben, die durch die  Zugabe eines Carbonsäureanhydrids wasserfrei gemacht  worden     sind.     



  Das     Reaktionsmedium    kann gegebenenfalls mit  einem organischen Lösungsmittel,     vorzugsweise    einem  wasserfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt wer  den, das ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die  Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Geeig  nete organische Lösungsmittel umfassen die aroma  tischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol  usw., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie     Methylenchlo-          rid,    Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrachlorkohlen  stoff, Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit  Alkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, z.

   B. eine Mi  schung aus Chloroform und Hexan, Äther, wie     Diäthyl-          äther,    Dioxan oder Tetrahydrofuran, und andere, be  kannte, organische     Lösungsmittel,    wie     Aceton,        Äthyl-          acetat,    Dimethylsulfoxyd usw. Die Menge des inerten  organischen     Lösungsmittels,    vorzugsweise des wasser  freien organischen     Lösungsmittels,    kann     beträchtlich    va  riieren, sollte jedoch nicht mehr als etwa 60 Vol.% des       gesamten    Reaktionsmediums,     vorzugsweise    nicht mehr  als<B>30%,</B> betragen.  



  Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion eine  geringe Menge einer starken Säure, wie Perchlorsäure,  Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung mitver  wendet werden. Gewöhnlich sollte der Säurekatalysator  nicht mehr als etwa 1 Vol.% des gesamten Reaktions  gemisch     übersteigen.    Die Anwesenheit einer     katalytischen     Menge einer starken Säure ist im Hinblick auf das be  reits saure Reaktionsmedium nicht entscheidend oder  notwendig.  



  Die Konzentration der Reaktionsmischung kann be  trächtlichen     variiert    werden. Aus     praktischen    oder wirt  schaftlichen Gründen wird vorzugsweise die geringst  mögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im allgemeinen  sollte die Steroidkonzentration zwischen etwa 2 bis  50 Gew.% der gesamten Reaktionsmischung, vorzugs  weise 5-35 %, betragen. Das     Steroidausgangsmaterial     braucht nicht im Reaktionsmedium gelöst zu sein, da  sich auch eine Suspension des Steroids in befriedigender       Weise    in der     Reaktion    verhält.  



  Die     erste    Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens  ist die Umwandlung des 5&alpha;-Halogen-, insbesondere des  5&alpha;-Brom- oder 5&alpha;-Chlor-6ss-acyloxy-steroids (II) in das       Epoxyd,    das heisst das     5ss,6ss-Oxido-steroid        (11I).    Diese  Reaktion erfolgt durch Behandlung des     5a-Halogen-6ss-          acyloxy-steroids        (II)    mit einer Base in Anwesenheit eines  mit     Wasser    mischbaren     organischen    Lösungsmittels.

       Ge-          eignete,    mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel  umfassen die niedrigen Alkohole,     vorzugsweise    einwer  tige     Alkohole,    wie z. B. Methanol oder     Athanol,    sodann      Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan usw.,     Dimethyl-          sulfoxyd,    Dimethylformamid, Dimethylacetamid usw.  Die Base kann zweckmässig ein Alkali- oder     Erdalkali-          rnetallhydroxyd,    -carbonat, -bicarbonat oder -acetat,  vorzugsweise eine Alkalimetallbase, wie Kalium- oder  Natriumhydroxyd, oder die Bicarbonate, Carbonate  oder Acetate derselben sein.

   Die in dieser Reaktion ver  wendete Menge an     Bass,    sollte zwischen etwa 2     bis     25molaren Äquivalenten pro Mol Steroid vorzugs  weise zwischen etwa 2 bis 20molaren Äquivalenten  liegen.     Gegebenenfalls    können auch grössere Mengen  an     Base    verwendet werden, was gewöhnlich jedoch  keine Vorteile mit sich     bringt.    Die in der Reak  tionsmischung anwesende Menge an Steroidmaterial  sollte zwischen etwa 2 bis. 50 Gew.%, vorzugsweise  20 Gew.%, bezogen auf die gesamte Reaktionsmischung,  betragen. Die Reaktionstemperatur kann von etwa Zim  mertemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwen  deten Lösungsmittels liegen.

   Diese Stufe ergibt eine prak  tisch quantitative Ausbeute der gewünschten     5ss,6ss-          Oxidoverbindung    (III).  



  Ist bei der Durchführung der ersten Stufe     in    der  3-Stellung eine Estergruppe anwesend (Il; R=Acyloxy),  so wird die Estergruppe aufgrund der basischen Reak  tionsbedingungen in eine Hydroxylgruppe umgewandelt.  Das erhaltene 3ss-Hydroxy-5ss,6ss-oxido-steroid kann in  der nächsten Stufe des Verfahrens verwendet werden;  vor der Durchführung der nächsten Stufe wird die Hy  droxylgruppe jedoch zweckmässig in eine Estergruppe  umgewandelt. Diese Umwandlung oder Veresterung er  folgt in üblicher Weise durch Behandlung des     3ss-Hy-          droxy-steroids    mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise  dem Chlorid, z. B. Benzoylchlorid, oder einem Anhydrid  einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als  12 Kohlenstoffatomen, z. -B.

   Essig-, Propion-,     Butter-          oder    Capronsäureanhydrid usw., in Anwesenheit von  Pyridin, Collidin, Lutidin usw. Es können Mischungen  der obigen Lösungsmittel allein oder zusammen mit  einem oder mehreren anderen inerten, organischen Lö  sungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., verwen  det werden. Das Acylhalogenid oder     Carbonsäure-          anhydrid    sollte in einer Menge von mindestens einem  molaren Äquivalent pro Mol des Steroids, vorzugsweise  in einem leichten Überschuss anwesend sein. Diese  Reaktion erfolgt vorzugsweise in Pyridin unter Verwen  dung von Essigsäureanhydrid.

   Die Reaktion kann bei  einer Temperatur zwischen     Zimmertemperatur    oder dar  unter bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt werden;  die     Reaktionszeit    kann etwa 30 Minuten bis etwa  15 Stunden oder mehr betragen. Die Konzentration des  in der Reaktionsmischung anwesenden Steroids kann  beträchtlich     variiert    werden. Gewöhnlich wird eine Kon  zentration von 2 bis 50 Gew.%, vorzugsweise etwa  20 Gew.%, der gesamten Reaktionsmischung verwendet.  



  In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird das 5ss,6ss-Oxido-steroid (III) einer     Hydro-          bromierung    unterworfen. Diese Stufe erfolgt durch Be  handlung des Steroids mit Bromwasserstoff in einem  inerten organischen Lösungsmittelmedium zur Umwand  lung des Epoxyds in das gewünschte     5&alpha;-Brom-6ss-          hydroxyd-steroid    (IV). Diese Reaktion wird in der  Regel in der Weise durchgeführt, indem man das Steroid  in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber  trockenem Bromwasserstoff praktisch inert ist, vorzugs  weise einem praktisch nichtpolaren organischen Lösungs  mittel oder einer Lösungsmittelmischung, z.

   B. einem  aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder    Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie     Methy-          lenchlorid,    Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder  Chlorbenzol, Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe  mit Alkanen, wie Pentan, Hexan oder Heptan, z. B. eine  Mischung aus Chloroform und Hexan, einem Äther, wie  Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran usw., sowie  Mischungen der obigen Lösungsmittel, wie Toluol und  Hexan, löst und die Lösung mit einem molaren Äqui  valent oder mehr wasserfreiem Bromwasserstoff behan  delt.

   Der Bromwasserstoff kann als Lösung in einem  oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel zuge  fügt werden; er wird     vorzugsweise    jedoch in     gasförmi-          ger    Form in das Reaktionssystem oder -medium einge  führt. Gewöhnlich wird eine     Reaktionstemperatur    zwi  schen etwa -10  C oder weniger bis etwa 30  C,     vor-          zugsweise    zwischen etwa<B>15-25'</B> C, angewendet;     gege-          benenfalls    können jedoch auch höhere und niedrigere  Temperaturen verwendet werden, wobei die Reaktions  geschwindigkeit entsprechend beeinflusst wird.

   Die Re  aktion sollte fortgesetzt werden, bis keine weitere Brom  wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Die     Durchführung     der Reaktion bei einer Temperatur von etwa 15-25  C  und die Einführung von trockenem     Bromwasserstoff    bei  einer Geschwindigkeit von etwa 0,1     bis    1;0     Liter/Min.     oder mehr erfordert gewöhnlich eine Reaktionszeit zwi  schen 10-60 Minuten für einen Ansatz von 100 g  Steroid. Die Steroidkonzentration in der Reaktions  mischung liegt zweckmässig zwischen etwa 2-50 Gew.%,  vorzugsweise zwischen etwa 5-20 Gew.%, der gesamten       Reaktionsmischung.     



  Die obige Hydrobromierung verläuft mit ausgezeich  neter Ausbeute,     das    heisst etwa 90-95 A des     gewünschten     5&alpha;-Brom-6ss-hydroxy-steroids (IV), das, z. B. durch Fil  trieren, leicht gewonnen werden kann. Die Nebenpro  dukte dieser Reaktion, die     hauptsächlich    das entspre  chende 5ss-Hydroxy-6&alpha;-brom-steroid umfassen, verblei  ben in Lösung; durch Behandlung der Lösung (Mutter  lauge aus der Hydrobromierung) mit einer Base, vor  zugsweise einer starken Base, wie Natrium- oder Ka  liumhydroxyd, in Anwesenheit eines mit Wasser misch  baren,     organischen    Lösungsmittels, z. B. Methanol,  Äthanol usw., werden die Nebenprodukte zwecks Rück  führung in das Verfahren in das 5ss,6ss-Oxido-steroid  (III) zurückverwandelt.

   Die Umwandlung der Neben  produkte erfolgt zweckmässig, indem man die aus der  Hydrobromierungsstufe erhaltenen Mutterlaugen konzen  triert, dem Konzentrat     eine    stark     basische    Lösung, z. B.  eine 5-0%ige Natriumhydroxydlösung und ein mit Was  ser     mischbares,        organisches    Lösungsmittel, wie Metha  nol, zufügt und für die Dauer von etwa 30 Minuten bis  15 Stunden oder mehr auf eine Temperatur oberhalb  Zimmertemperatur     erhitzt.    Es kann eine Temperatur  zwischen etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflusstem  peratur des verwendeten Lösungsmittels angewendet  werden.

   Die Menge der verwendeten, starken Base     in     bezug auf die Mutterlauge aus der     Hydrobromierung     sollte     zwischen    etwa 0,5 : 150     bis    etwa 4:150 Gewichts  teilen, vorzugsweise etwa 1 : 150, liegen. Im allgemei  nen sollte die Menge des mit Wasser mischbaren, orga  nischen     Lösungsmittels    in bezug auf die Mutterlauge  aus der     Hydrobromierung    vor der Konzentration dieser  Mutterlauge zwischen etwa 0,5 : 20 bis etwa 4 : 20 Ge  wichtsteilen betragen.  



  Zur Herstellung der     Ausgangsmaterialien    kommen  monoungesättigte, nicht konjugierte     d5-Steroide        mit    der       äthylenisch    ungesättigten     Bindung        zwischen    dem     5-Koh-          lenstoff    und     6-Kohlenstoff    in Betracht. Diese     45-Steroide         können z. B. in 3-Stellung Acyloxygruppen aufweisen;  z. B. sind die 3-Acylate vorzugsweise die 3-Acetate von  ^5-Steroiden der Androstan-, Pregnan-, Sapogenin-,  Alkaloid- und Cholestan-Reihe. Typische     3ss-Acyloxy-          ^5-steriode    sind z. B.

    



  3ss-Acetoxy-androst-5-en-17-on,  3ss,17ss-Dihydroxy-androst-5-en-3-acetat-17-benzoat,  3ss,17ss-Diacetoxy-androst-5-en,  3ss-Acetoxy-pregn-5-en-20-on,  3ss-Acetoxy-cholest-5-en,    die Diacetate und Dibenzoate von     Cholest-5-en-3ss,17ss-          diol    und Cholest-5-en-3ss,7ss-diol,     3ss-Acetoxy-^5-bis-          nor-cholensäure,    das Acylat, vorzugsweise das Acetat  von Campesterol, ss-Sitosterol, Clionasteriol, &alpha;-Sitosterol,  und die Acylate, vorzugsweise das Acetat, von     ^5-Sapo-          geninen,    z. B.

   Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin,     Boto-          genin    usw., und von ^5-Alkaloiden, wie Solanidin,     Sola-          sodin,    Rubijervin, Isorubijervin usw. Andere, als erfin  dungsgemässe Ausgangsmaterialien geeignete ^5-Steroide  umfassen die A5-, 3-Halogen-^5- und     3-Hydroxy-^5-          steroide,    wie Androst-5-en-17-on,     3ss-Chlor-androst-5-          en-17-on,    3ss-Hydroxy-androst-5-en-17-on,     Pregn-5-en-          20-on    usw.  



  Die folgenden Abschnitte betreffen die     Ausgangs-          stoffherstellung.       <I>Abschnitt 1</I>    Zu 187 g Ameisensäure     (90%ig)    wurden 113 g Essig  säureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa  10 Minuten auf etwa 55-65  C gehalten wurde. Dann  wurde die Mischung auf etwa 20  C abgekühlt, und     unter     Rühren wurden 100 g 3ss-Acetoxy-androst-5-en-17-on  zugefügt.

   Anschliessend wurden 59g N-Bromsuccinimid  zugegeben, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades  auf etwa<B>20-25'</B> C gehalten wurde.     Dann    wurde die  erhaltene Mischung eine Stunde gerührt, wobei die Tem  peratur auf<B>20-25'</B> C gehalten wurde.     Anschliessend     wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in 50 cm3 Wasser  zugefügt und die     Reaktionsmischung    wurde in etwa  850 cm3 Wasser gegossen, gerührt und filtriert; so wurde  eine Mischung des 6ss-Acetates und 6ss-Formiates von  5&alpha;-Brom-3ss,6ss-dihydroxy-androstan-17-on-3-acetat er  halten, die wie folgt gereinigt wurde.

   Die rohen ge  mischten Ester wurden mit Wasser gewaschen     und    dann  in 700 cm3 Methylenchlorid gelöst; die wässrige Schicht  wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert.  Die     organischen    Phasen wurden dann vereinigt und bei  atmosphärischem Druck konzentriert. Der Rückstand  wurde in 600 cm3 Methanol aufgenommen und die Lö  sung unter vermindertem Druck destilliert, bis das Vo  lumen auf 400 cm3 verringert war. Die erhaltene Lösung  wurde auf etwa 15-20  C abgekühlt und dann filtriert.

    Der Niederschlag wurde mit 150 cm3 Methanol ge  waschen und lieferte eine reine Mischung des     6ss-Ace-          tates    und 6ss-Formiates des     5&alpha;-Brom-3ss,6ss-dihydroxy-          androstan-17-on-3-acetates.     



  Durch Wiederholung der obigen Verfahrensweise  unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid anstelle von  N-Bromsuccinimid wurden die entsprechenden     5a-Chlor-          verbindungen    erhalten.  



  Die aus der Reinigung der     gemischten    Ester aus der  obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes  Filtrat und Waschwasser), 5 g Zinkpulver und 50 g  Essigsäure wurden auf etwa 85-90  C erhitzt. Dann  wurden weitere 5 g     Zinkpulver    zugegeben und die Reak  tionsmischung etwa eine Stunde auf einem Wasser-    dampfbad (85-95  C) erhitzt. Der grösste Teil des rest  lichen Lösunggmittels wurde dann abgedampft und  100 cm3 Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde  abgekühlt (auf etwa 20  C), und es wurden 100g Wasser       zugefügt.    Dann wurde die Mischung filtriert und das  zurückgewonnene Zink wurde mit etwa 50 cm3 Benzol  gewaschen. Die wässrige Phase wurde vom Filtrat abge  trennt und verworfen.

   Die verbleibende organische  Phase wurde mit Wasser     gewaschen,    abgetrennt und auf  ein kleines Volumen eingedampft. Das kleine Volumen  des Konzentrates wurde dann in 100 cm3 Methanol auf  genommen und die     erhaltene    Mischung auf     ein    kleines       Volumen    eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde  anschliessend in etwa 80 cm3 Methanol gelöst, die erhal  tene Lösung     bis    zur Sättigung konzentriert, auf etwa  20  C gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Produkt  wurde mit Methanol gewaschen und lieferte     3ss-Acetoxy-          androst-5-en-17-on    mit einem F. von 168,5-170  C.

    Eine zweite Ausbeute des obigen ^5-Steroids wurde er  halten, indem die Mutterlauge eingedampft, abgekühlt,  filtriert und gewaschen wurde; dieses Ausbeute hatte  einen F. von 164,5-167  C.  



  <I>Abschnitt 2</I>  Eine Mischung aus 100 g     3ss,17ss-Diacetoxy-androst-          5-en,    60 g N-Bromsuccinimid und 300 cm3 wasserfreier  Essigsäure wurde unter Rühren etwa 70 Minuten bei  Zimmertemperatur<B>(20-25'</B> C) gehalten. Dann wurde  die Reaktionsmischung in 1 Liter Wasser, das etwa  12g Natriumbisulfit enthielt, gegossen und die erhaltene  Mischung filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser  gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und die organische  Phase wurde     abgetrennt    und zur Trockne konzentriert.  So wurde 5&alpha;-Brom-3ss,6ss,17ss-triacetoxy-androstan er  halten,     das        gegebenenfalls    wie in Abschnitt 1 weiter ge  reinigt werden kann.

      <I>Abschnitt 3</I>    Durch Wiederholung von Abschnitt 1 unter Verwen  dung von  3ss-Acetoxy-17ss-benzoxy-androst-5-en,  3ss-Acetoxy-pregn-5-en,  3ss-Acetoxy-pregn-5-en-20-on und  3ss-Acetoxy-chloest-5-en  als     Ausgangsmaterial    wurde eine     Mischung    des entspre  chenden 5&alpha;-Brom-6ss-formiates und 6ss-Acetates jedes  der oben genannten ^5-Steroide erhalten.  



  <I>Abschnitt 4</I>  Zu einer Mischung aus 10 g     3ss-Aectoxy-androst-5-          en-17-on    und 10 cm3 97%iger Ameisensäure wurden  6,24 g N-Bromsuccinimid, in 20 cm3 Methylenchlorid  suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mi  schung etwa 1 Stunde und 50 Minuten bei 15-20  C       gerührt.    Zur Reaktionsmischung wurde etwa 1 g     Na-          triumbisulfit    in 50     cm3    Wasser zugefügt, die dann zwei  mal mit     Methylenchlorid        extrahiert    wurde.

   Die orga  nischen Extrakte wurden dann mit     Wasser    gewaschen,  getrocknet und zur     Trockne    eingedampft; so wurde     3ss-          Acetoxy-5a-brom-6ss-formoxy-androstan-17-on    mit ei  nem F. von 210-212  C erhalten.  



  <I>Abschnitt 5</I>  Zu einer     Mischung    aus 1 g     3ss-Acetoxy-androst-5-en-          17-on    und 15     cms    wasserfreier     Essigsäure    wurden       1,2molare    Äquivalente     N-Cholacetamid        zugefügt.    Die      erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden bei 20  ge  rührt, dann in 50 cm3 Wasser gegossen und die erhal  tene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die  Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen,  getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf     3ss,6ss-          Diacetoxy-5&alpha;-chlor-androstan-17-on    erhalten wurde.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung aus 500, cm3 Methanol und den  gemäss Abschnitt 1 erhaltenen, gemischten Estern     (6ss-          Formiat    und 6ss-Acetat von     5&alpha;-Brom-3ss,6ss-dihydroxy-          androstan-17-on-3-acetat)    wurden 100 g wässrige Na  triumhydroxydlösung     (50%ig)    zugegeben, wobei die  Temperatur auf etwa     35--45 C    gehalten wurde. Dann  wurde die erhaltene     Mischung    etwa 30 Minuten auf 30  bis 45  C gehalten.

   Die Reaktionsmischung wurde durch  Zugabe von verdünnter wässriger Essigsäure     neutralisiert     und bis zu einer inneren Temperatur von     90     C destil  liert, worauf 300 cm3 Toluol zugefügt wurden. Dann  wurde die Mischung unter Rühren zum Rückfluss erhitzt,  bis keine ungelösten Feststoffe zurückblieben und sich  die organischen und wässrigen Schichten trennten. Die  organische, 3ss-Hydroxy-5ss,6ss-oxido-androstan-17-on  enhaltende Schicht wurde dann auf etwa 250-300     cm-          konzentriert    und es wurden 50 g Pyridin und 75 g     Ess.ig-          säureanhydrid    zugefügt.

   Die Temperatur wurde     eine     Stunde auf 85-95  C gehalten, dann wurden 600 cm3  Toluol zugegeben und die Mischung auf etwa 20  C ab  gekühlt. Die Mischung vurde dann mit Wasser, ver  dünnter wässriger Essigsäure (50 cm3 Essigsäure: 350 cm3  Wasser) und Wasser zur Entfernung des Pyridins ge  waschen und die organische Phase wurde auf ein Ge  samtvolumen von etwa 700 cm3 konzentriert. Zu dieser,  3ss-Acetoxy-5ss,6ss-oxido-androstan-17-on (F. 187-188 )  enthaltenden Lösung wurden 100 cm3 Toluol und  500 cm3 Hexan zugegeben und die erhaltene Mischung  auf 15-18  C abgekühlt.

   Während die Temperatur auf  15-18  C gehalten wurde, wurden 21,5 g trockener  Bromwasserstoff langsam über der Lösung unter Rüh  ren     eingeführt,    bis     ein    leichter     Überschuss    vorlag.  



  Die Bromwasserstoffzugabe erforderte etwa 45 bis  60 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert  und das feste Produkt mit einer Mischung aus 100 cm!  Toluol und 100 cm3 Hexan und dann zweimal mit  200 cm3-Anteilen Hexan gewaschen; das Produkt wurde  bei etwa 25  C getrocknet. So wurde das     3ss-Acetoxy-          5&alpha;-brom-6ss-hydroxy-androstan-17-on    mit einem F. von  180,5     bis   <B>1811</B> C erhalten.  



  Die Mutterlauge     (Filtrat    und Waschwasser aus dem  Endprodukt) wurden dann     mit    100 g Wasser, das 5 g  Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen und die wässrige  Phase abgetrennt und verworfen. Die     organische    Phase  wurde auf     ein        kleines    Volumen eingedampft. Etwa  60 cm3 Methanol wurden zum Konzentrat zugefügt,  dann. wurden 12 g Natriumhydroxydlösung (50% Gew.%/  Gew.) unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur  auf     35-45     C gehalten wurde. Diese Temperatur wurde  etwa 30 Minuten aufrechterhalten.

   Dann wurde die Re  aktionsmischung abgekühlt, durch Zugabe von wässriger  Essigsäure neutralisiert; dann wurde der     neutralisierten     Mischung Toluol zugefügt und die wässrige Phase wurde  abgetrennt und verworfen. Die orgasniche Phase wurde  gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab     3ss-          Hydroxy-5ss,6ss-oxido-androstan-17-on,    das durch Be  handlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in oben be-,  schriebener Weise in das entsprechende 3-Acetat umge  wandelt werden kann.

      <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung aus 1 g Androst-5-en-17-on,     2mo-          laren    Äquivalenten N-Bromsuccinimid und 50 cm3 was  serfreier Essigsäure wurde 1,3 Stunden     gerührt,    wobei  die Temperatur auf etwa 20  C gehalten wurde. Dann  wurden 15 cm-' Wasser, die 1 g Natriumbisulfit enthiel  ten, zugegeben und die     Reaktionsmischung    in 150 cm'  Wasser gegossen und     gerührt.    Der Niederschlag wurde  abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; er  lieferte das 5&alpha;-Brom-6ss-acetoxy-androstan-17-on.  



  Eine Mischung des so hergestellten Steroids, 50 cm3  Methanol und 10 g wässriger Kaliumhydroxydlösung       (50%ig)    wurde 35     Minuten    auf etwa 35 C gehalten.  Dann wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe von  verdünnter wässriger Essigsäure     neutralisiert,    die erhal  tene Mischung wurde in 100 cm3 Wasser gegossen und  der organische Niederschlag abfiltriert, gewaschen und  getrocknet; so wurde das 5ss,6ss-Oxido-androstan-17-on  erhalten.  



  Das so erhaltene Epoxyd wurde in 15 cm3 Toluol  gelöst und die Lösung auf etwa 15-18  C abgekühlt;  unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wurden  1,5molare Äquivalente trockener Bromwasserstoff lang  sam über der Lösung unter Rühren eingeführt,     bis        ein     leichter     Überschuss    anwesend war. Dann wurde die  Reaktionsmischung filtriert und das gesammelte feste  Produkt mit einer Mischung (1 : 1) aus Toluol und  Hexan und dann mit Hexan gewaschen und das Pro  dukt unter     vermindertem    Druck getrocknet. So wurde  das 5&alpha;-Brom-6ss-hydroxy-androstan-17-on erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5α-Brom-6ss-hydroxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5α- Halogen-6ss-acyloxysteroid mit einer Base in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittelmedium unter Abspaltung von Halogen und der Acylgruppe zum entsprechenden 5ss,6ss-Oxidosteroid umsetzt und dieses Reaktionsprodukt durch Behandlung mit trockenem Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungs- mittehmedium zum 5α-Brom-6ss-hydroxysteroid hydro- bromiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das erhaltene 5α-Brom-6ss-hydroxy- steroid vom inerten organischen Lösungsmittehnedium abtrennt, die verbleibende Mutterlauge zwecks Rückbil dung der beiläufig entstandenen Nebenprodukte in die 5ss,6ss-Oxido-steroide auf ein kleines Volumen einengt und in Gegenwart eines niederen einwertigen Alkohols mit einer starken Base behandelt und das wiedergewon nene 5ss,6ss-Oxido-steroid in den Verfahrensprozess zu rückführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein 3ss-Acyloxy-5α-halogen-6ss-acyl- oxy-steroid mit einer Base in einem mit Wasser misch baren organischen Lösungsmittelmedium zum entspre chenden 3ss-Hydroxy-5ss,6ss-oxido-steroid umsetzt, dieses 3ss-Hydroxy-steroid zum entsprechenden 3ss-Acyloxy- 5ss,

   6ss-oxido-steroid verestert und letzteres durch Be handlung mit trockenem Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium zum entspre chenden 5a-Brom-6ss-hydroxysteroid hydrobromiert.