CH517731A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin   R1   
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin   Rt    obige Bedeutung besitzt und   R    für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umsetzt.



   Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Metallalkoholats wie Natrium- oder Kaliumäthylat, durchgeführt.



   Praktisch geht man z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II bzw. ihre Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., in Gegenwart von etwa 1 - 2 Mol Base bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel   II,    mit etwa 1 - 3 Äquivalenten Cyanamid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.



  einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. unter einem Stickstoffstrom, durchgeführt.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.



   Falls durch Abkühlen des Reaktionsgemisches keine spontane Kristallisation auftritt, kann das Reaktions gemisch aufgearbeitet werden, indem man es z.B. zur
Trockne verdampft und den Trockenrückstand mit etwas verdünnter Essigsäure verreibt und das Unlösliche an schliessend aus einem unter den vorliegenden Bedin gungen inerten organischen Lösungsmittel kristallisiert.



   Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lö sungsmittel, z.B. unter vermindertem Druck, einge dampft.



   Die Verbindungen der Formel I, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.



   Insbesondere können sie als Kreislaufmittel Anwendung finden, wie z.B. aus der Coronar-dilatierenden Wirkung am isolierten Kaninchenherzen, aus der Senkung des künstlich erhöhten Blutdrucks der hypertonen Grollmann-Ratte und aus der Hemmung von Kreislaufreflex (Carotissinus-Entlastungsreflex) am narkotisierten Hund hervorgeht.



   Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.



   Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel   IIa,    worin R2 obige Bedeutung besitzt und R,' eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden   Substituenten -    Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet, können z.B.



  hergestellt werden, indem man   l-Amino-1,2,6,7;8,8a-      -hexahydrobenz[cdXindol    der Formel III, mit Verbindungen der Formel   W,    worin   R1'    obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel V, worin R1, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel IIa überführt.

  Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin   R2    obige Bedeutung besitzt, können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zur Verbindung der Formel VI, umsetzt, die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der Formel   VIL    hydrolysiert und die Verbindung der Formel VII z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.  



   Den   (1,2,6,7,8,8a -      Hexahydrobenz[cd]indol-l-yl)thio-    harnstoff der Formel VII kann man auch erhalten, indem man   l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    der Formel III mit Thioharnstoff umsetzt.



   Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten   1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-    benz[cd]indols der Formel III kann man   l-Nitroso-l,2,-    6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduzieren, beispielsweise mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure: das hierbei entstehende Rohprodukt kann z.B. dadurch gereinigt werden, dass man es durch Umsetzung mit Benzaldehyd in das bisher unbekannte   1-Benzyl-inden-      amino-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    überführt u.



  dieses unter sauren Bedingungen hydrolysiert.



     1 - Nitroso- 1    ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd] indol kann man z.B. auch mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle, z.B. eines komplexen Aluminiumhydrides wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa   5 - 80    reduzieren. Dieses Reaktionsgemisch wird z.B. aufgearbeitet, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. versetzt, die organische Phase abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht.

  Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten Phasen verbleibt die Verbindung der Formel   111 als    Rückstand.

 

   Soweit die Herstellung der   Ausgangsverbindungen    nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



   Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.  
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   Beispiel   
1-(2-CyanoguanidinoJ- 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- benz[cindol   
Eine Mischung aus   2,log    Cyanamid,   4,2 g    Kalium äthylat und 18,8 g   N-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]-      indol- 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid    in 200 ml Isopropanol wird 23 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 2stündigem Rückfluss werden weitere 2.1 g Cyanamid zugesetzt. Die Kristalle werden heiss abfiltriert und mit Wasser jodidfrei und neutral gewaschen. Aus dem eingeengten Filtrat erhält man eine 2. Fraktion. Die beiden Fraktionen werden aus Alkohol umkristallisiert.

  Nach dem Trocknen am Hochvakuum 62 Stunden bei 500 erhält man
1 -   (2      Cyanoguanidino) -      1 ,2,6,7,8,8a- hexahyd robenzcd] in-    dol vom Smp. 247 - 2490C Zers.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,6,7,8,8a   -Hexahyd robenz[cd] indol - 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff-    -hydrojodid erhält man z.B. aus einer in einem Mörser homogenisierten Mischung von 69,6g   1 -Amino- 1,2,6,7,-    8,8a-hexahydrobenz[cd]indol und 61,6 g Thioharnstoff, die in einem Sulfierkolben mit Hilfe eines auf 1900 eingestellten   Ölbades    erhitzt wird. Bei etwa 1600 tritt Verflüssigung ein und beginnt eine starke Gasentwicklung.



  Sobald das Schäumen nachlässt, hält man die Mischung noch weitere 20 Minuten in dem 1900 heissen Ölbad.



   Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 350 ml Isopropanol versetzt und 1 Stunde vorsichtig am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Aus der heissen Lösung werden die Kristalle abgesaugt und nacheinander mit 500 ml Isopropanol, 2000 ml Wasser, 100 ml Isopropanol und 100 ml Äther gewaschen. Die Kristalle werden im Hochvakuum 16 Stunden bei 600 getrocknet; man erhält (1,2,6,7,8,8a-   Hexahydrobenzkd]indol      - 1 - yl)thioharnstoff    vom Smp.   240 - 2580    (charakteristische IR-Banden bei 1520 und   1580cm-1).   



   Eine Mischung von 62,9 g des obigen Produktes und 42,6 g Methyljodid in 480 ml Isopropanol wird in einem Sulfierkolben etwa 22 Stunden bei 40- 450 gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol und Äther gewaschen und 16 Stunden am Vakuum bei 1000 getrocknet; man erhält   1-(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]-      indol - 1 -      yl) - 2-    methylisothioharnstoff - hydrojodid vom Smp.   220 - 2220    Zers. (charakteristische IR-Banden bei   1620cm-1,    jedoch keine oder nur noch eine schwache Bande bei   1520 cm-1).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Amino-1,2,-    6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1,87 g Quecksilber-II-chlorid, 604 ml Wasser, 147 g Zink-Staub und 128 g pulverisiertem   1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1 -nitrosobenzlcd]indo1    wird während 105 Minuten bei 50- 550 gerührt. Hierauf lässt man bei   45 - 500    unter Kühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten   302 g    86%ige Ameisensäure zutropfen, rührt noch bis zum vollständigen Verschwinden der Nitrosoverbindung weiter, filtriert hierauf, bevor ein Niederschlag auszufallen beginnt, bei ca. 300 vom überschüssigen Zink ab und wäscht den Filterrückstand zuerst mit Wasser und hierauf mit wenig 2N Salzsäure nach.

  Das klare Filtrat wird unter Kühlung und unter Stickstoffatmosphäre bis zur stark alkalischen Reaktion mit Natriumhydroxid versetzt und 4mal mit je   300ml    Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei rohes     1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    als allmählich kristallisierendes Produkt zurückbleibt. Das erhaltene Rohprodukt kann direkt (wie oben beschrieben) mit Thioharnstoff umgesetzt oder auch - wie folgt gereinigt werden:
Eine siedende Lösung von 65 g des obigen Rohproduktes in 375 ml Äthanol wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 35 Minuten mit einer Lösung von 39,5 g Benzaldehyd in 188 ml Äthanol versetzt.

  Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf   0     abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und am Hochvakuum während 15 Stunden bei 600 getrocknet; man erhält l-Benzylidenamino   -1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    vom Smp. 100 bis 1020.



   Man suspendiert 36,7 g 1-Benzylidenamino-1,2,6,7,   8,8a.hexahydrobenz[cd]indol    in 1000 ml ausgekochter 15%iger Schwefelsäure und unterwirft die Suspension einer 3stündigen Wasserdampfdestillation. Hierauf wird die schwefelsaure Lösung unter Kühlen und unter Stickstoff durch Zugabe von 165 g Natriumhydroxid alkalisch gestellt und 3mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei kristallines   1-Amino-      1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    als Rückstand verbleibt. 

  Die Verbindung zeigt einen Sdp. von 150 -   1550/12 mm    Hg und einen Smp. von   60.620    (nach Kristallisation aus Petroläther); ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung und schmilzt dann bei   190G    unter Zersetzung. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin Rl Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppeim Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 11, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R. für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umsetzt.