CH521968A

CH521968A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate

Info

Publication number: CH521968A
Application number: CH1905569A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Wilkens; John Dr Gmuender
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1969-12-23
Publication date: 1972-04-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y, Z und R1 obige Bedeutung besitzen und R2 für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umsetzt.

Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetalls wie Natriumoder Kaliumäthylat, durchgeführt.

Praktisch geht man z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II bzw. ihre Säureadditionssalze, z.B.

das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., in Gegenwart von etwa 1 bis 2 Mol Base bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II, mit etwa 1 bis 3 Äquivalenten Cyanamid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise, zur rascheren Entfernung des gebildeten Mercaptans, unter einem Stickstoffstrom durchgeführt.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.

Falls durch Abkühlen des Reaktionsgemisches keine spontane Kristallisation auftritt, kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es z.B. zur Trockne verdampft und den Trockenrückstand mit etwas verdünnter Essigsäure verreibt und das Unlösliche anschliessend aus einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel kristallisiert. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat. und das Lösungsmittel, z.B.

unter vermindertem Druck, eingedampft.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.

Insbesondere können sie als Kreislaufmittel Anwendung finden, wie z.B. aus der Coronar-dilatierenden Wirkung am isolierten Kaninchenherzen, aus der Senkung des künstlich erhöhten Blutdrucks der hypertonen Grollmannratte und aus der Hemmung von Kreislaufreflexen (Carotissinus-Entlastungsreflex) am narkotisierten Hund hervorgeht.

Für die obengenannte Anwendung wird die angewendete Dosierung davon abhängen, welche Verabreichungsform und Behandlung gewünscht wird. Gute Resultate werden jedoch erreicht mit einer Dosierung von ungefähr 0,1 bis 1 mg/injectione für die Coronar-dilatierende Wirkung, von 2 bis 20 mg/kg s.c. für die antihypertensive Wirkung und 10 bis 20 mg/kg i.v. für die Beeinflussung von Kreislaufreflexen. Für grössere Säugetiere ist die totale tägliche Dosierung abhängig von der Art der Administration und dem zu behandelnden Zustand und liegt zwischen ungefähr 10 und ungefähr 400 mg. Die Tagesdosis kann in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für die orale Applikation enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I in geeigneten Arzneiformen wie Tabletten, Dra gies, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.

Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Kon servierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II a, worin X, Y, Z und R2 obige Bedeutung besitzen und R1, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet, können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin Rl' obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel V, worin X, Y, Z und R1' obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel II a überführt.

Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II b, worin X, Y, Z und R2 obige Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu den Verbindungen der Formel VI, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindung der Formel VI hydrolysiert und die Verbindung der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel II b umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VII kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel III mit Thioharnstoff umsetzt.

Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel III kann man Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, beispielsweise mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure; das hierbei entstehende Rohprodukt kann z.B. dadurch gereinigt werden, dass man es durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die bisher unbekannten l-Benzylidenamino-1.2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz[cd]indol-Derivate überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.

Die Verbindungen der Formel VIII kann man z.B. auch mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle, z.B. eines komplexen Aluminiumhydrides wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumdihydro - bis(2 - methoxyäthoxy)-aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyl äther, bei etwa 5 bis 350 reduzieren. Dieses Reaktionsgemisch wird z.B. aufgearbeitet, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw.

versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltert und mit einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyl äther, Tetrahydrofuran usw. auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel III als Rückstand.

Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B.

so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel Ix in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.

Auch die Verbindungen der Formel IX sind neu. Sie können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel IX a, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum l-Acetyl-5-amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]-indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel IX a deacetyliert.

Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.

Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel IXa können auch durch Umsetzung des l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in einer Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.

2. Zur Herstellung der Verbindung der Formel IXb, worin entweder X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen, od. X', Y' u. Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel X, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)-Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.

nach den weiter unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydro henzkd]indol-2-on-VerNndungen der Formel XI, worin X',Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel IXb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.

einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.

Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XI kann entweder direkt, z.B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel IXb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel IXb getrennt werden.

3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl- -5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzkd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen u. Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.

Das I -Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, 8a -hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methy lenchlorid. ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IX können, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutem, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwi schen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. No menklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpre tieren.
EMI3.1

EMI4.1

EMI4.2

EMI5.1

Beispiel 1
1-(2-Cyanoguanidino)-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5,6,7- - trimethoxybenz[cd]indol
Ein Gemisch von 29,5 gl-(1,2,6,7,8,8a- g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol- 1 -yl)-2-methylisothioham- stoff-hydrojodid und 5,3 g K-äthylat wird unter Stickstoffatmosphäre mit 2,7 g Cyanamid in 250 ml i-Propanol während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden werden nochmals 2,7 g Cyanamid zugegeben. Das Kristallisat filtriert man heiss ab und wäscht mit Wasser jodidfrei. Das erhaltene Rohprodukt wird in 70 ml Dimethylsulfoxid gelöst und die Substanz durch Zugabe von 210 ml Äthanol ausgefällt. Nachher wird abfiltriert und am Hochvakuum bei 800 während 20 Stunden getrocknet. Man erhält 1 -(2-Cyanoguanidino)- 1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-5,6,7-trimethoxybenz[cd]indol; Smp. 255- 2570.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro -3,4,5- trimethoxybenz[cdlindol - 1 -yl) -2-methylisothioharnstoffhydrojodid erhält man z.B. wie folgt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.

Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hachvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).

Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano -5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.

Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600C gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy- 1 -tetraton-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175 bis 1770.

Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon- -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7 -Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on erhalten.

Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-1160.

Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3 ,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.

102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.

vorgelegt und auf 5 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 'Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 11 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca 6 N abs.

ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenzlcdJindol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.

Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5 -trimethoxybenzCcdindol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 21/ Stunden bei 0-5 zugetropft. Die Lösung wird 11; Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und · Stunde bei ca. 500 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50 5Oiger Kaliumhydroxidlösung alkalisch gestellt.

Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cdl- indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.

249 g 1 -Amino - 1,2,6,7,8,8a- hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol werden in 145 ml abs. Tetrahydrofuran bei 300 innerhalb von 20 Minuten zu einem Gemisch von 7,9 g Ammoniumrhodanid und 13,2 g Benzoylchlorid in 120 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf 1,5 lt Eis gegossen und nachdem alles Eis geschmolzen ist, wird abfiltriert. Nachher wäscht man mit Wasser neutral, trocknet und verseift anschliessend den erhaltenen 1-Benzoyl -3-(1 2,6,7,8 ,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indoi- -l-yl)thioharnstoff (Smp. ca. 1500) mit 40 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser durch Sieden am Rückfluss während 1 Stunde. Die Suspension wird heiss abfiltriert, der Filterkuchen neutral gewaschen und getrocknet.

Der so erhaltene 1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol-1-yl)thioharnstoff vom Smp. 233 - 2350 wird ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet.

21,6 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol-1-yl)thiohamstoff werden mit 6,5 ml Methyljodid in 110 ml abs. Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der so erhaltene 1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,4,5-trimethoxy- benz[cdjindol - 1 - yl)-2 -methylisothioharnstoff vom Smp.

212 - 2200 direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 2
1-(3-Cywiogudnidino)-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cdUindol
Eine Lösung von 14,2 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hy- drojodid, 2,9 g Kaliumäthylat und 1,5 g Cyanamid in
140 ml iso-Propanol wird 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden Erhitzen wird nochmals 1,5 g Cyanamid zugegeben. Anschliessend wird abgekühlt, filtriert, neutral gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird aus 150 ml Methanol zur Analyse umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 20 Stunden getrocknet. Man erhält die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 236 - 2390.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1 -(1 ,2,6,7,8,8a- -Hexahydro - 5 - methoxybenz[cd]indol- l-yl)-2 - methyliso- thioharnstoff-hydrojodid erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) im Soxhlet extrahiert.

Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy- 1 -tetralon; Smp. 45-500.

Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.

Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. An schliessend wird · Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.

Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/ Wasser 1:1 (zweimal), 1 0%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe v. weiterem Benzol in Lösung gebracht od. abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-l-tetralon welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.

201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth oxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.

Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7, 88a-Hexahydro-5-methoxybenz[cdindol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197-1980.

Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cdZindol-2-on in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.

Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.

23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybnzkd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 bis 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, l1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert.

Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.

17,9 g Ammoniumrhodanid werden mit 200 ml abs.

Tetrahydrofuran und 30 g Benzoylchlorid vorgelegt. Zur 300 warmen Suspension tropft man bei 30 - 350 innerhalb · Stunde die Lösung von 45,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol in 320 ml abs. Tetrahydrofuran. Nachher wird 1t/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf 1,6 It Eis gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 1 - Benzoyl - 3 - (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxy benz[cd]indol-1-yl)-thiohamstoff, welcher mit 49,2 g Natriumhydroxid in 440 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluss erhitzt wird. Ungelöstes wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet.

Das erhaltene Rohprodukt wird durch ungefähr sechsmaliges Aufkochen mit Acetonitril gereinigt Aus den diversen Acetonitril-Extrakten und Mutterlaugen wird 1 -(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz- [ indol-l-yl)-thioharnstoff vom Smp. 224 - 2330 erhalten.

20,1 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]- indol-l-yl)-thioharnstoff und 7,3 ml Methyljodid werden in 120 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachher wird zur Trockne eingeengt. Man erhält 1-(1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5 -methoxybenz[cd] indol- 1 -yl)-S-methyliso- thioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 195 - 2150, welches direkt weiterverarbeitet wird.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II, worin X, Y, Z und R1 obige Bedeutung besitzen und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umgesetzt werden.