CH517786A - Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Levorinnatrlumsalz   
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, das zu den Heptaen Makrolid-Antibiotika gehört. Das Levorinnatriumsalz findet Verwendung in der medizinischen Praxis bei der Behandlung der Candidiasis der Schleimhaut der   Mund-    höhle, des Rachens, der oberen Atmungswege, der Lungen, der candidiösen Vulvovaginitis, Urhethritis, Cystitis, bei Aspergillose der Atmungswege und zur Prophylaxe bei Candidaträgern sowie zur Vorbeugung der Pilz- oder Hefeinfektion bei der Züchtung von Gewebekulturen sowie in der Landwirtschaft zur Bekämpfung der vertizilliosen   Verwelkung    (Wilt) der Baumwollpflanzen.



   Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, das darin besteht, dass das in wasserfreiem Methanol gelöste Antibiotikum Levorin mit Natriumbutylat, Natriummethylat oder Ätznatron bei Zimmertemperatur oder erniedrigter Temperatur umgesetzt wird. Dann filtriert man aus dem Reaktionsgemisch die unlöslichen Beimengungen ab, konzentriert das Filtrat unter Vakuum in einem Stickstoffstrom, fällt die inaktiven Beimengungen in Fraktionen aus und filtriert ab, wonach das Endprodukt durch überschüssiges Äthylazetat ausgefällt wird.



   Ein Nachteil der genannten Verfahren ist die komplizierte Technologie des Prozesses zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, bedingt durch die Notwendigkeit, grössere Mengen von giftigem wasserfreiem Methanol sowie feuergefährlichem und explosionsgefährdetem   Äthyl-    azetat zu verwenden, wie auch die Anwendung des Stadiums der Eindampfung des Konzentrats, die zu einer teilweisen Inaktivierung des Antibiotikums führt.



   Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.



   In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Wahl eines neuen Reaktionsmediums und neuer Temperaturbedingungen die Technologie der Herstellung des Endproduktes zu vereinfachen und dessen Qualität zu verbessern.



     Diese    Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass in dem Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung von Levorin mit Ätznatron unter anschliessender Isolierung und Reinigung des Endproduktes das Levorin erfindungsgemäss in einem   wasseng-organischen    Medium suspendiert und mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 20-450C umgesetzt wird unter anschliessender Isolierung des Endproduktes durch dessen Ausfällen mit Azeton.



   Man verwendet zweckmässig eine   ln-Ätznatronlö-    sung.



   Als wässerig-organisches Medium verwendet man zweckmässig 80 vol.-%iges wässeriges Azeton oder ein ternäres   Gemisch    aus Azeton, Methylenchlorid und Wasser in einem Volumen Verhältnis von 80: 9: 20.



   Zur Beschleunigung des heterogenen Prozesses der Salzbildung kann die Umsetzung der Levorinsuspension mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer erhöhten Temperatur von   40 - 420C    im Falle der Verwendung von 80%igem wässerigem Azeton als Medium oder die einer Temperatur von 30 - 320C bei der Verwendung des ternären Gemisches von Azeton-Methylenchlorid-Wasser durchgeführt werden.



   Die Isolierung des Levorinnatriumsalzes wird durch dessen Ausfällen mit vorzugsweise 98 gew.-%igem Azeton vorgenommen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:
Das Ausgangsantibiotikum Levorin wird in wässerigem Azeton oder in einem ternären Gemisch von Azeton-Methylenchlorid-Wasser suspendiert. Dann giesst man zu der erhaltenen   Levorinsuspension    bei einer Temperatur von   20-450C    unter intensivem Rühren die berechnete Menge der wässerigen   in-Ätznatronlösung    hinzu, die in dem für das vollständige Zustandekommen der Reaktion notwendigen Überschuss bis zu 1,2 Äquivalent genommen wird. Aus dem Reaktionsgemisch trennt man unlösliche Beimengungen durch Filtrieren oder Schleudern ab. Aus dem erhaltenen durchsichtigen Filtrat fällt man unter Rühren das Levorinnatriumsalz mit dem 7fachem Volumen von 98%igem Azeton aus.



   Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren macht es möglich, die Technologie der Herstellung des Levorinnatriumsalzes zu vereinfachen.



   Durch die Verwendung selektiver weniger toxischer, weniger feuergefährlicher und explosionsgefährdeter Lösungsmittel wurde es möglich, die Menge des Reaktionsmediums auf ein Drittel zu reduzieren, es gestattete, das Stadium der Eindampfung der Lösung des Levorinnatriumsalzes, die zu dessen Inaktivierung führt, auszuschliessen. Durch den Wegfall des Eindampfungsstadiums der Lösung des Levorinnatriumsalzes wird es möglich, ein Levorinnatriumsalz höherer Qualität mit einer spezifischen Aktivität von mehr als 25 000 Einheiten/mg zu erhalten. Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Levorinnatriumsalz weist eine Oberflächenspannung von 52 erg/cm2 auf.



   Die Oberflächen aktivität des Levorinnatriumsalzes macht es möglich, dessen effektive Arzneidosis in der Medizin und in der Phytopathologie gegenüber dem Ausgangs-Antibiotikum auf ein Viertel zu reduzieren, was eine wesentliche Einsparung von Präparat ergibt, dessen Verwendung vereinfacht und seinen Anwendungsbereich erweitert.



   Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Levorinnatriumsalz näher erläutert.



   Beispiel I
1 g Levorin mit einer Aktivität von 28000   Einheiten 1    mg suspendiert man in 50 ml 80%iger wässeriger Azetonlösung und gibt unter intensivem Rühren und Erwärmen auf   40-420C,    1,2 Äquivalent wässeriger ln-Ätznatronlösung zu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Abschleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat fügt man unter Rühren 7faches Volumen des 98%igen Azetons hinzu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit   98%dem    Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Restdruck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 200C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 610 mg mit einer Aktivität von 40 500 Einheiten/mg Die Ausbeute in Gewicht beträgt 61 Gew.-%, die in Aktivität 86,9 Gew.-%.

 

   Beispiel 2
1 g Levorin mit einer Aktivität von 30 000 Einheiten/ mg suspendiert man in 50 ml ternärem Gemisch von Azeton-Methylenchlorid-Wasser (im Verhältnis   80 : 9 : 20)    unter intensivem Rühren und Erwärmen auf 30- 320C, fügt dann in das Gemisch 1,2 Äquivalent wässerige ln Ätznatronlösung hinzu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Schleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat gibt man unter Rühren das 7fache Volumen an 98%igem Azetons zu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Restdruck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 200C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 800 mg mit einer Aktivität von 35000 Einheiten/mg. Die Ausbeute in Gewicht beträgt 80 Gew.-%, die in Aktivität 93,3 Gew.-%. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung von Levorin mit Ätznatron unter anschliessender Isolierung und Reinigung des Endproduktes, dadurch gekennzeichnet, dass Levorin in einem wässerig-organischen Medium suspendiert, mit wässriger Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 20 bis 450C umgesetzt und anschliessend das Endprodukt mit Azeton ausgefällt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ln-Atznatronlösung verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als wässrig-organisches Medium 80 vol.-%iges wässriges Azeton verwendet wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als wässrig-organisches Medium ein ternäres Gemisch aus Azeton, Methylenchlorid und Wasser im Volumenverhältnis von 80 : 9 : 20 verwendet wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Levorinsuspension mit der wässerigen Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 40 - 42 C umgesetzt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Levorinsuspension mit der wässerigen Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 30-320C umgesetzt wird.

   6. Verfahren nach PatentansDruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausfällen des Endproduktes mit 98 gew.-%igem Azeton durchgeführt wird.