Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, niederes Alkyl, einen niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann und deren Alkylengruppe unverzweigt ist, steht und entweder X für Halogen, die Methoxy-, Methyl oder Aminogruppe und Y und Z für Wasserstoff stehen oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung hat und R2 und Rs Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III, beispielsweise als Säureadditionssalz, z.B. das Hydrochlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid usw., bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umsetzt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden. Durch Be- handlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 ,g/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1,0 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro - bis(2 - methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmit tel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht.
Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organi schen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino
Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedin gungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. erhalten werden, indem man die entsprechenden, gegebenen falls substituierten Aminoguanidine mit 1,1,3,3-Tetraäth oxypropan bzw. entsprechend substituierten 1,3-Dicarbo nyl-Verbindungen bzw. ihren Acetalen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbin dungen der Formel V, worin X, Y und Z obige Bedeu tung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man zum
Beispiel so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel V in überschüssiger verdünnter Salz säure mit Natriumnitrit versetzt.
5-Amino- 1-nitroso-1, 2, 6, 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. auch durch Hydrierung des entsprechenden 5-Nitro-1-nitroso-1,2,6,7,8,8a-hexyhydrobenz[cd]indols in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol usw., hergestellt werden. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne.
Zur Herstellung des dazu verwendeten 5-Nitro-1-nitroso-1, 2,6,7,8, 8a-hexahydrobenz[cd]indols kann man 1,2,6,7.8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitrieren und das so erhaltene 5-Nitro- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydroben[cdjindol nitrosieren.
Die Nitrierung erfolgt z.B. in schwefelsaurer Lösung, durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten.
Die Nitrosierung kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B. durch Zutropfen einer Lösung von Natriumnitrit in einer Mischung von Wasser/ Eisessig zu einer Lösung der genannten Nitro-Verbindung in einer Mischung verdünnter Salzsäure/Eisessig.
Auch die Verbindungen der Formel V sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Va, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 5-Nitro- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdlindd nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1-Acetyl-5-ami no-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Va deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Va können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-aminb- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen l-Acetyl-5- -halogen-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des 1-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkataly
5 sators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lö sungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz.Salzsäure/ Wasser, durch Sieden mit wässerig methanolischer Na triumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.
2. 5-Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann durch Deacetylierung des obenerwähnten l-Acetyl-5 -amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols, z.B. wie un ter Verfahren 1. zur Herstellung der Verbindungen der
Formel Va beschrieben, hergestellt werden.
3. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Vb, worin X' für die Methoxygruppe und Y' und Z' für
Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die
Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VI, worin X', Y', und
Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga nischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, setzt die erhal tene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8
Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kup fercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen iner ten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetra hydrobenz[cd]indol-2-on-Verbindungen der Formel VII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines
Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und
Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der
Formel VIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung be sitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Vb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herr schenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmit tel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie
Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Ver bindungen der Formel VII kann entweder direkt, zum
Beispiel durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lö sung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der
8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Am moniak im Autoklaven durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Vb können auch di rekt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.13. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt wer den. Es entstehen dabei auch Verbindungen der Formel
VIII. Das Verhältnis der so erhaltenen Reaktionspro dukte ist abhängig von den Reaktionsbedingungen. Die
Verbindungen der Formel vm können nach bekannten
Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Vb getrennt werden.
6 518 933
4. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6, 7,8 ,8a-hexahydrobenzfcdjindol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 5 , das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl - 5 - cyan-1, 2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjin dol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl -5- formyl- 1,2,6,7,8, 8a-hexahydrobenz[edJ indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1-Acetyl-5-formyl-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz [cdjindol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die nach dem Verfahren 1, 2, 3 und 4 erhaltenen Verbindungen der Formel V können, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel I
I-Gamdino-1,2.6.7.8,8a-hexahydro-3,4,5- -tnmethoxyben2toduindol
Eine Lösung von 2,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8a,8a-hexa hydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol in 20 ml Chloroform wird unter Stickstoffatmosphäre mit 1,46 g l-Pyrazolcarboxamidin 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des ungelösten Materials wird das Filtrat zur Trockne eingeengt, das ölige Rohprodukt mit 10 ml Äther verrieben, die gebildeten Kristalle abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt vom Smp. 210 - 2180 wird in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat mit 40 ml Äther in vier Portionen versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet. Das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 215 - 2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2, 6,7,8, 8a - hexahydro-3, 4, S4rimethoxybenz[cd]indol wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 - 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80-900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp.
95-970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7trimethoxy-1-te- tralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8 -Cyano-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122 - 1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1- -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 175 bis 1770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im t/z 1 Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,- 6,7-Tetrahydro-3,4 > S4rimethoxybenz[cdindol-2-on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110 - 1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4,S4rimethoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137 - 1380.
102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro.3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 11 Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5.trimethoxy- benz[cd]indolhydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- -trimethoxybenz[cdlindol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von Z1/2 Stunden bei 0-5 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 845l0iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Stunde bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt.
Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1-Amino-l, 2,6,7,8, 8a - hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6.7,8 ,8a.Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten:
20,8 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-l-tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autoklaven hydriert (Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert.
Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kri stallisiert. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 ,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 200 - 2050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on.
Beispiel 2
1 -Guanidino-1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cGJindol
Ein Gemisch von 102 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-5-methoxybenz[cd]indol mit 7,3 g 1 -Pyrazolcar- boxamidin-hydrochlorid wird in 100 ml Chloroform während 15 Stunden am Rückfluss gekocht. Nachher wird zur Trockne eingeengt und das ölige Konzentrat mit insgesamt 200 ml Äther viermal digeriert. Das dabei erhaltene Kristallisat wird aus 50 ml Wasser umkristallisiert. Anschliessend wird aus 40 ml Wasser umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden getrocknet. Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung. Smp. 260 .2660.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol kann man zum Beispiel wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 - 1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45 - 500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 lt Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft.
Anschliessend wird · Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 It konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 (zweimal), l0%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-l-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird: Schmelzpunkt 135 - 1370.
201,2 g 8 -Cyano-5-methoxy- 1 4etralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 1 ,2,6,-Tetrahydro-5-methoxy benz[cd3indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 .2080.
Eine Lösung von 61,6 g l,2,6,7-Tetrahydro-5-me- thoxybenz[cd]-indol-2-on in 1,2 It Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197 - 1980.
Zu einer Lösung von 100 g l,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -S-methoxybenzfcd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft.
Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexa hydro-5-methoxybenz{cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird: Smpv 243-2530.
23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro.5-methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45-500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 1% Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kalium hydroxid -Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert.
Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3 1-Guanidino-l ,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5 .dimethylbenz[cdjindol
Ein Gemisch von 5,2 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa hydro-,3,5-dimethylbenzIcdindol und 3,8 g l-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid wird in 30 ml Chloroform 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat mit insgesamt 100 ml Äther viermal digeriert. Das erhaltene Kristallisat kann aus Äthanol/ Äther umkristallisiert werden. Zur Analyse wird am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet.
Man erhält das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung; Smp. 235-2400.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2,- 6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 50,7 g 5,7-Dimethyl-l-tetralon mit 54,1 g N-Bromsuccinimid wird in 150 ml Acetonitril während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird konzentriert, wobei eine Dunkelfär bung eintritt. Das ölig-kristalline Konzentrat wird dreimal mit je 200 ml Siedegrenzenbenzin (110-1400) heiss extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 69,5 g Öl, welches an 5 kg Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wird. Daraus wird 8-Brom-5,7-dimethyl- 1 -tetralon erhalten, welches umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 15 Stunden getrocknet wird; Schmelzpunkt 94.960.
Ein Gemisch von 26,2 g 8-Brom-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 10,8 g Kupfercyanid wird in 35 ml Dimethylformamid während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 41,5 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 65 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 700 zugetropft, · Stunde bei dieser Temperatur belassen und mit insgesamt 1,5 1 Benzol in 3 Portionen heiss extrahiert. Das Benzol wird mit je 100 ml konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Kristallisat, welches aus Methanol umkirstallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 119 - 1220.
Eine Lösung von 49,8 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralon mit 75 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung wird in 125 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit insgesamt 700 ml 2 N Salzsäure in 3 Portionen sowie zweimal mit je 250 ml Wasser. Die Chloroform Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf ein Rohkristallisat entsteht, welches mit 70 ml Methanol aufgekocht und vom Niederschlag abfiltriert wird. Das Filtrat wird kristallisiert, das Methanol abdestilliert und das Konzentrat mit 15 ml Methanol gekocht. Dies wird zweimal wiederholt.
Man erhält 5,7-Dimethyl-l-tetralon-8-carbonsäure, welche am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 250.2530.
17,2 g 5,7.Dimethyl.1.tetralon-8.carbonsäure und 150 ml flüssiger Ammoniak werden im Stahlautoklaven während 21/2 Stunden bei 1400 Ölbad gehalten (Druck von 83 atü). Anschliessend wird abgekühlt, der überschüssige Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Hierauf wird zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 175 - 1900.
14,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol- -2-on in 250 ml Äthanol (ALPH Rohlager) werden in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 196.2020.
Zu 14,5 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd]indol-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran abs. werden bei 5 - 100 innerhalb von 45 Minuten 108 ml Diboranlösung zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend werden, bei 10.200, innerhalb von 10 Minuten, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat bei Raumtemperatur mit 80 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung (250 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Der immer noch unlösliche
Anteil wird abfiltriert. (1. Fraktion) Das Filtrat wird noch zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert, die Äther.
Extrakte zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Eine 2. Fraktion kristallisiert während der Nacht beim Stehen unter Kühlung aus.
Smp. 198 - 2050.
Die 1. und 2. Fraktion werden zusammen in 200 ml Wasser aufgekocht und das unlösliche Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingeengt wird.
Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethylbenzEcd]- indol-hydrochlorid.
Eine Lösung von 8,9 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser werden innerhalb von 45 Minuten einer Lösung von 7,3 g des erhaltenen Hydrochlorids in 24,5 ml 2 N Salzsäure bei 2 - 60 zugetropft. Hierauf wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 90 mg Quecksilber(II)chlorid, 7,2 g Zinkstaub und 30 ml Wasser vorgelegt und auf ca. 400 erwärmt. Anschliessend werden 14,8 g 84%ige Ameisensäure innerhalb von 15 Minuten bei 40 bis 500 zugetropft, 11/2 Stunden bei 600 ölbad gerührt und heiss abfiltriert. Das in Eis gekühlte Filtrat wird mit 15 ml 50%iger Kaliumhydroxid Lösung und 8 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der Brei mit insgesamt 500 ml Essigester in 5 Portionen extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält l-Ami- no-1, 2,6,7, 8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,5- dimethylbenz[cd]indol-2 -on kann auch wie folgt aus 8-Cyano-5,7-dimethyl-l-tetralon hergestellt werden:
17,2 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-l-tetralon werden mit 600 ml konzentrtiertem Ammoniak (SAG Rohlager) und ca. 10 g Raney-Nickel im 1-Liter-Magnetrührer-Autokla- ven während 6 Stdn. bei 1000/100 atü (kalt) gehalten. Anschliessend wird mit Chloroform herausgespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit insgesamt 900 ml Chloroform dreimal extrahiert. Chloroform wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das ölige Konzentrat mit 50 ml Acetonitril versehen. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-,3,5-dimethylbenz[cd]indol- -2-on als Kristallisat. Zur weiteren Reinigung wird aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 204.2060.
Beispiel 4 5-A mino-l -guanidino.1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd]indol
Eine Mischung aus 78 ml Äthanol, 15,7 g 1,5-Di amino-l, 2,6, 7,8,8a.hexahydrobenz[cd]indol-dihydrochlo- rid, 16,7 ml Triäthylamin, 78 ml Chloroform und 8,75 g l-Pyrazolcarboxamid-hydrochlorid wird 3% Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert heiss und versetzt das Filtrat mit ätherischem Chlorwasserstoff und abs. Äther. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert und mit abs. Äther und viel Chloroform gewaschen. Nach Rekristallisation aus Methanol/Äther unter Aktivkohlebehandlung und Trocknung am Hochvakuum bei 800 während 20 Stunden erhält man 5-Amino-l-gua nidino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indol-dihydrochlorid vom Smp. 253 - 2550 Zers.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1,5-Diamino -1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cdjindol-dihydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:
195 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol werden in 480 ml gerührte konzentrierte Schwefelsäure bei 0 - 50 eingetragen. Man erwärmt auf 200 und leitet einen kräfZ tigen und trockenen Stickstoffstrom durch diese Lösung, um den Chlorwasserstoff zu vertreiben. Bei 0- 100 lässt man innerhalb von 30 Minuten unter Kühlung mit Trockeneis/Chloroform 83 ml 63%ige Salpetersäure (d = 1,385) zutropfen. Danach taucht man den Kolbeninhalt 10 Minuten lang in ein auf 1000 vorgeheiztes Ölbad, wobei die Innentemperatur auf ca. 830 steigt.
Die auf ca. 400 abgekühlte Mischung wird unter gutem Kühlen und Rühren vorsichtig in eine Lösung von 1,2 kg Natriumhydroxid in 6 1 Wasser gegossen, wobei die Temperatur 250 nicht übersteigen soll. Man extrahiert das Produkt vorsichtig mit insgesamt 5 1 Chloroform.
Die Chloroformteile werden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration entfernt und das Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Benzol/Alkohol (10:2) in die beiden Isomeren getrennt: 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3 - -nitrobenz[cdZindol (Hydrochlorid aus Methanol/Chlorwasserstoff vom Smp. 258 - 2600 Zers.) und 1,2,6,7,8,8a -Hexahydro-5-nitrobenz[cd]indol (Hydrochlorid aus Methanol/Chlorwasserstoff vom Smp. 264-2680 Zers.).
70,7 g 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5-nitrobenz[cdjindol werden in einem grossen Sulfierkolben in einer Mischung aus 34,7 ml Eisessig und 347 ml 1 N Salzsäure unter Erwärmen aufgelöst. Bei 0 - 50 lässt man unter Rühren eine Lösung von 41,6 g Natriumnitrit in einer Mischung aus 347 ml Wasser und 34,7 ml Eisessig innerhalb von 45 Minuten zutropfen. Nach 20stündigem Rühren bei 0-50 wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und 24 Stunden am Vakuum bei 700 getrocknet. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-nitro- 1 -nitroso- benz[cd]indol vom Smp. 158 - 1610 nach Kristallisation aus Alkohol.
Eine Mischung aus 39,1 g l,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -nitro-1-nitrosobenz[cd]indol, 500 ml Methanol und 3,9 g Palladiumkohle (10% Pd) wird in einem Rührautoklaven ca. 8 Stunden bei 30 Atmosphären und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator durch Filtration entfernt und mit viel Methanol ausgewaschen. Nach dem Eindampfen des Filtrates verbleibt 5-Amino- l,2,6,7,8a,8 -he- xahydro- 1 -nitrosobenz[cdjindol nach Kristallisation aus Isopropanol, das einen Smp. von 127- 1300 aufweist.
Zu einer Mischung aus 0,252 g Quecksilber(II)chlo rid, 62 ml Wasser und 20,1 g Zinkstaub in einem Sulfierkolben tropft man unter Rühren bei 40-500 innerhalb von 30 Minuten 41,2 g 84%ige Ameisensäure hinzu.
Man rührt danach noch 31/2 Stunden bei 45 - 50 . Diese Mischung wird warm filtriert und der Rückstand mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat wird in einem Sulfierkolben unter Stickstoff bei 0-50 in Portionen mit 93 g Natriumhydroxid versetzt. Das Produkt wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und vorsichtig mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach einiger Zeit werden die Kristalle abfiltriert, mit abs. Äther gewaschen und am Hochvakuum während 20 Stunden bei 700 getrocknet; man erhält 1,5-Diamino- 1,2,6,7,8 ,8a-hexahydrobenz[cdJ- indol-dihydrochlorid vom Smp. 251 - 2540 Zers.