Procédé d'isomérisation de cyclohexènes cis- et trans- substitués La présente invention concerne un procédé d'iso mérisation partielle d'un cis-diméthylamino-cis-carb éthoxycyclohexène en un mélange d'isomères cis et trans.
Le brevet suisse NO 468351 décrit un mélange de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- A1-cyclohexène et de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4- cis-carb-éthoxy-A1-cyclohexène, une méthode d'obten tion de ces mélanges ainsi qu'un procédé de séparation des isomères particuliers du mélange. Dans la méthode de préparation décrite dans ledit brevet, on fait réagir l'ester éthylique de l'acide atropique avec le 1-diméthy- laminobutadiène-(1,3); on opère à la température ambiante ou à une température qui est légèrement au- dessus de la température ambiante.
Le produit, que l'on obtient ainsi, est un mélange des bases isomères cis et trans.
Le brevet déjà cité décrit également un procédé de préparation des isomères particuliers à partir du mélange. Dans le mode opératoire, on convertit les bases isomères en leurs chlorhydrates respectifs en dissolvant le produit réactionnel, c'est-à-dire le mélange d'isomères, dans un solvant ordinaire convenable, tel que l'éther, et en ajou tant à la solution ainsi formée une quantité suffisante d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique pour former un mélange des chlorhydrates des bases d'isomères cis et trans.
On introduit ensuite le mélange dans un composé mixte consistant en 10 parties environ en volume d'acétate d'éthyle pour une partie en volume de méthyléthylcé- tone. L'hydrate 1,5 de l'isomère cis est moins soluble dans le mélange acétate d'éthyle/méthyléthylcétone que l'isomère trans. Par conséquent, on ajoute une quantité suffisante d'eau au mélange pour former l'hydrate 1,5 de l'isomère cis. L'isomère cis précipite facilement dans la solution sous la forme de son hydrate. On peut récupérer l'isomère trans, qui reste en solution, après l'élimination du solvant.
Le même brevet suisse décrit le 3 trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène et le 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclo- hexène qui ont une activité thérapeutique et que l'on utilise comme analgésiques. Bien que les deux isomères aient une activité analgésique, on constate que l'isomère trans est bien plus actif que l'isomère cis. Par conséquent, les pro cédés de séparation de l'isomère trans d'un mélange con tenant les isomères cis et trans ainsi que les procédés d'isomérisation partielle de l'isomère cis en isomère trans ont acquis une importance capitale.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on chauffe le 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbé- thoxy-A1-cyclohexène avec un acide monocarboxylique aliphatique, dicarboxylique aliphatique, monocarboxy- lique aromatique ou dicarboxylique aromatique, ou avec un anhydride de ces acides, à une température de 60 à 130 C pendant un laps de temps suffisant pour convertir une fraction dudit 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis carbéthoxy-A1-cyclohexène en 3-trans-diméthylamino-4- phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène,
la proportion dans le mélange réactionnel étant de 2 à 6 moles dudit acide ou de son anhydride par mole de 3-cis-diméthyla- mino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène.
On peut effectuer la réaction avec les réactifs en solu tion dans un solvant organique convenable, ou on peut l'effectuer en l'absence d'un solvant des réactifs. La durée optimum de l'opération de chauffage varie en fonction des diverses conditions de réaction utilisées. Dans un exemple donné cependant, on peut déterminer la durée de chauf fage optimum par un essai préliminaire. On peut réaliser le chauffage en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte.
On peut séparer l'isomère trans du mélange ainsi formé d'isomères cis et trans en utilisant le procédé de séparation décrit dans l'exposé ou tout autre procédé convenable des techniques antérieures.
Ainsi, par exemple, on peut réaliser la transposition partielle de l'isomère cis en un mélange des isomères cis et trans en chauffant l'isomère cis avec un acide mono- carboxylique aliphatique saturé, comme l'acide acétique, etc.; un acide dicarboxylique aliphatique saturé, comme l'acide oxalique, l'acide succinique, etc.; un acide mono- carboxylique aliphatique insaturé, comme l'acide sorbique, etc.; un acide dicarboxylique aliphatique insaturé, comme l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide itaconique, etc.; un acide monocarboxylique aromatique, comme l'acide cinnamique, etc.;
ou un acide dicarboxylique aromatique, comme l'acide phtalique, etc. Les anhydrides de ces acides conviennent également à cette application. Parmi ceux-ci on peut citer par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride succinique, l'anhydride maléique, l'anhydride cinnamique, l'anhydride phtalique, etc.
La quantité d'acide ou d'anhydride d'acide utilisée varie dans certains intervalles. On constate cependant que l'on obtient les résultats les plus satisfaisants en mainte nant une relation quantitative particulière entre la base cis et l'acide ou l'anhydride d'acide. On utilise une quan tité suffisante d'acide ou d'anhydride pour obtenir une proportion de 2 à 6 moles d'acide ou d'anhydride par mole de base cis présente dans le mélange réactionnel. Dans le mode de mise en couvre préféré du procédé, on utilise une quantité suffisante d'acide ou d'anhydride pour obtenir une proportion de 2 à 4 moles d'acide ou d'anhydride par mole de base cis présente.
Dans les condi tions ordinaires, il n'y a aucun avantage à utiliser une quantité supérieure d'acide ou d'anhydride, et il peut y avoir une diminution des rendements de l'isomère trans dans le cas où l'on met en oeuvre des quantités inférieures d'acide ou d'anhydride.
On peut réaliser le procédé d'isomérisation partielle selon l'invention en présence ou en l'absence d'un milieu réactionnel organique. Dans le mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on effectue la réaction dans un liquide organique dans lequel sont solubles à la fois la base isomère cis et l'acide ou l'anhydride d'acide. Cependant, on doit choisir le solvant dans l'application de manière qu'il ne gêne pas lui-même l'isomérisation de l'isomère cis en mélange désiré d'isomères cis et trans. On constate que l'on peut réaliser l'isomérisation de manière parfai tement satisfaisante avec la base isomère cis et l'acide ou l'anhydride en solution dans un solvant, comme l'iso- propanol, le n-butanol, le 4-méthyl-2-pentanol, le dioxane, le diméthylformamide, etc.
Il va sans dire cependant que l'on peut utiliser, si on le veut, d'autres liquides organi ques, qui sont des solvants du mélange de base isomère cis et d'acide ou d'anhydride. Le procédé ne se limite cependant pas à l'utilisation d'un milieu réactionnel liquide organique, dans lequel est soluble le mélange de base isomère cis et d'acide ou d'anhydride. On peut réaliser la transposition partielle de la base isomère cis en mélange de bases isomères cis et trans en l'absence d'un milieu réactionnel liquide, ou encore on peut effectuer l'opération en présence d'un milieu réactionnel liquide organique, dans lequel est insoluble la base isomère cis ou l'acide ou l'anhydride, ou encore leur mélange.
Ainsi, par exemple, on peut réaliser le procédé dans un milieu réactionnel liquide, comme le xylène, le toluène, etc., dans lequel la base isomère cis ou l'acide (ou l'anhy dride) est insoluble, ou dans lequel ces composés sont tous les deux insolubles.
La durée de chauffage du mélange de la base isomère cis et de l'acide ou de l'anhydride d'acide est variable. Etant donné que le procédé a pour objet d'obtenir une transposition maximum de la base isomère cis en base isomère trans de manière efficace et économique, l'opé ration de chauffage doit avoir une durée suffisante pour obtenir ce résultat. Dans un exemple donné, la durée de chauffage optimum est déterminée par plusieurs para mètres. Parmi ces derniers, on peut citer par exemple la quantité et l'identité de l'acide ou de l'anhydride d'acide que l'on utilise, la présence ou l'absence d'un milieu réactionnel liquide organique inerte et la température de mise en oeuvre.
En général cependant, quand on chauffe un mélange contenant une proportion de 2 à 6 moles d'acide ou d'anhydride d'acide par mole de base isomère cis en opérant à une température comprise entre 60 C et 130 C, en présence ou en l'absence d'un milieu réactionnel organique inerte, on réalise la transposition partielle de l'isomère cis en isomère trans dans un laps de temps de 30 minutes à 24 heures environ. Par un essai préliminaire, en utilisant une quantité spécifique d'un acide ou d'un anhydride particulier et en opérant à une température de mise en couvre bien définie, on peut déterminer la durée de chauffage qui donne l'isomérisa tion optimum.
En utilisant la méthode décrite dans l'exposé ou tout procédé des techniques antérieures, on peut séparer en ses constituants le mélange d'isomères que l'on obtient par le procédé d'isomérisation partielle selon l'invention. On peut soumettre encore à une isomé risation partielle l'isomère cis qui est récupéré.
L'invention par conséquent fournit un procédé conve nable pour convertir l'isomère cis en un mélange conte nant la base isomère cis et une proportion importante de 3- trans- diméthylamino-4- phényl-4- trans- carbéthoxy-A1- cyclohexène; quand on effectue l'isomérisation comme décrit dans l'exposé, on obtient des rendements satis faisants des isomères mixtes cis et trans. L'invention a par conséquent pour objet un moyen convenable et efficace pour convertir l'isomère cis en isomère trans beaucoup plus actif. <I>Exemple 1</I> A. Préparation du produit de départ.
Dans cet exemple, on part de 40,2 grammes (0,32 mole) d'acide oxalique dihydraté, de 281,0 grammes d'un mélange contenant du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4- cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et du 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène et de 460 ml d'alcool n-butylique; on les introduit dans un réacteur convenable. On détermine par chromatographie gaz-liquide que le mélange d'isomères utilisé contient 28,l pour cent de l'isomère trans (pourcentage équivalent à 79,0 grammes: 0,29 mole). On chauffe le mélange réactionnel à une température de 85 C environ, et on le maintient à cette température jusqu'à ce que l'on obtienne une solution.
Le temps de chauffage est de 15 minutes environ. On refroidit la solution ainsi obtenue à une température de 5 C environ, et l'oxalate de 3-trans- diméthylamino-4- phényl-4- trans- carbéthoxy-A1- cyclohe- xène précipite dans la solution. Pour assurer une préci pitation complète de l'oxalate de l'isomère trans, on maintient le mélange réactionnel à une température comprise entre 0. et 5 C environ pendant une heure environ.
A la fin de ce laps de temps, on recueille par filtration le sel d'acide oxalique de l'isomère trans. On lave ensuite deux fois le sel en utilisant à chaque fois 70 ml d'alcool n-butylique froid.
B. On mélange à 378 grammes (3,0 moles) d'acide oxalique dihydraté et à 600 ml d'alcool n-butylique le filtrat d'alcool butylique obtenu quand on récupère par filtration le sel d'acide oxalique de l'isomère trans, comme décrit ci-dessus sous A). Le filtrat d'alcool butylique contient 208,5 grammes (0,763 mole) de l'isomère cis. On chauffe le mélange à la température de reflux. On distille un mélange d'alcool n-butylique et d'eau jusqu'à ce que le mélange réactionnel atteigne une température de 110 C environ.
On chauffe ensuite au reflux le mélange réactionnel pendant quatre heures environ; on élimine ensuite le solvant sous vide sur bain de vapeur. A la fin de l'élimination du solvant, on ajoute au résidu 1,5 litre de toluène. On élimine ensuite le toluène sous vide sur bain de vapeur. Après l'élimination du toluène, on ajoute 1,5 litre d'eau au résidu, et on alcalinise le mélange en utilisant 760 grammes d'hydroxyde de potassium aqueux à 45%. On extrait le mélange des bases isomères dans 900 ml de toluène, et on lave la solution de toluène avec 900 ml d'eau. On élimine ensuite le toluène sous vide sur bain de vapeur.
On obtient ainsi 200,3 grammes d'un mélange contenant du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4- cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et du 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène. <I>Exemple 2</I> A. Préparation du produit de départ On ajoute le mélange d'isomères, obtenu comme décrit dans l'exemple 1 (partie B), à 65,4 grammes (0,513 mole) d'acide oxalique dihydraté et à 610 moles d'alcool n-butylique. On chauffe le mélange à une tempé rature de 85 C environ, et on le maintient à cette tempé rature jusqu'à l'obtention d'une solution. On obtient ce résultat après chauffage pendant 15 minutes environ.
On refroidit la solution à une température de 5 C environ, et on la maintient à une température comprise entre 0 et 5 C environ pendant une heure. On recueille par filtra tion le sel d'acide oxalique du 3-trans-diméthylamino-4- phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène qui précipite dans la solution, et on le lave deux fois en utilisant à chaque fois des fractions de 70 ml d'alcool n-butylique froid.
B. On soumet au procédé d'isomérisation partielle décrit précédemment le filtrat d'alcool n-butylique obtenu comme mentionné ci-dessus sous A), quand on récupère par filtration le précipité de sel d'acide oxalique de l'iso mère trans, et on sépare le sel d'acide oxalique de la base trans du mélange d'isomères ainsi obtenu. On répète cette suite d'opérations en partant du filtrat de lavage d'alcool n-butylique de la technique de séparation.
<I>Exemple 3</I> Dans cet exemple, on soumet au procédé d'isoméri sation partielle le 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis- carbéthoxy-A1-cyclohexène pour obtenir un mélange contenant ledit isomère cis et du 3-trans-diméthylamino- 4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène.
Dans le procédé, on introduit dans un récipient convenable 2,73 grammes (0,01 mole) de 3-cis-diméthy- lamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène, 3,48 grammes (0,03 mole) d'acide fumarique et 15 ml d'alcool n-butylique; on chauffe au reflux pendant deux heures et demie environ. A la fin de ce laps de temps, on élimine l'alcool n-butylique sous vide et sur bain de vapeur, puis on met en suspension le résidu dans l'eau.
On alcalinise ensuite la suspension en utilisant de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50 %, et on extrait dans l'éther le produit, c'est-à-dire un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et de 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène. On lave ensuite à l'eau l'extrait éthéré, on le sèche avec du sulfate de magnésium, on le filtre et on concentre le filtrat pour obtenir un résidu de 2,68 grammes<B>(98,2%)</B> contenant le mélange de bases isomères.
Par chromato graphie gaz-liquide on détermine que le produit contient 41,4 % de l'isomère trans, 39 % de l'isomère cis et 15,1 de 2-phényl-3-diméthylaminopropionate d'éthyle. <I>Exemple 4</I> Cet exemple explique l'utilisation de l'acide o-phta- lique pour entraîner l'isomérisation partielle du 3-cis- diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène en un mélange contenant l'isomère cis en combinaison avec l'isomère trans.
Dans le procédé, on introduit dans un récipient conve nable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-diméthylamino- 4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène, 24,9 grammes (0,15 mole) d'acide o-phtalique et 75 ml d'alcool n-buty- lique; on chauffe le mélange au reflux pendant quatre heures environ. A la fin de ce laps de temps, on élimine l'alcool n-butylique sous vide et sur bain de vapeur, et on met en suspension dans l'eau le résidu restant.
On alcalinise ensuite la suspension en utilisant de l'hydroxyde sodium aqueux à<B>50%,</B> et on extrait à l'éther le mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1- cyclohexène et de 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4- trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène. On extrait la solution éthérée elle-même par de l'acide chlorhydrique normal, et on alcalinise l'extrait acide aqueux, puis on l'extrait à l'éther.
On sèche l'extrait éthéré avec du sulfate de magnésium, on le filtre et on concentre le filtrat pour obtenir un résidu de 9,75 grammes (71,3 % de la théorie) contenant un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et de 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohexène. On détermine par chromatographie gaz-liquide que le produit contient 50,2 % de l'isomère trans, 43,3 % de l'isomère cis et 0,3 % du 2-phényl-3-diméthylaminopropionate d'éthyle.
<I>Exemple 5</I> Cet exemple est destiné à expliquer l'isomérisation partielle du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbé- thoxy-A1-cyclohexène à l'aide d'acide acétique.
Dans cet exemple, on introduit dans un récipient convenable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-diméthyl- amino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène, 40 ml d'acide acétique et 40 ml d'eau; on chauffe au reflux pendant deux heures environ.
A la fin de ce laps de temps, on alcalinise la suspension aqueuse en utilisant de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50%, et on extrait à l'éther le produit, c'est-à-dire le 3-cis-diméthylamino-4- phényl-4-cis-carbéthoxy-A1-cyclohexène et le 3-trans- diméthylamino-4- phényl-4-trans-carbéthoxy-A1-cyclohe- xène. On extrait ensuite l'extrait éthéré en utilisant de l'acide chlorhydrique normal. On alcalinise l'extrait acide aqueux et on l'extrait à l'éther.
On sèche l'extrait éthéré avec du sulfate de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir un résidu de 11,2 grammes conte nant un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4- cis-carbéthoxy-@z-cyclohexène et de 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-@l-cyclohexène.
On introduit dans un récipient le résidu, obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent avec 3,65 grammes (0,03 mole) d'acide oxalique dihydraté et 50 m1 d'alcool isopropylique. On chauffe le mélange ainsi obtenu à une température de 75 C jusqu'à l'obtention d'une solution. On refroidit immédiatement la solution à une température de 5 C, et il se forme dans la solution un précipité du sel d'acide oxalique du 3-trans-diméthylamino-4-phényl- 4-trans-carbéthoxy-@l-cyclohexène. Par filtration et après séchage, on obtient 9,85 grammes de l'oxalate traits.
Ce rendement en sel d'acide oxalique de l'isomère traits est équivalent à un rendement de 7,4 grammes (54,2% de la théorie) de l'isomère traits sous la forme de la base libre. <I>Exemple 6</I> !Cet exemple est destiné dans l'exposé à expliquer l'utilisation de l'acide itaconique dans l'isomérisation du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclo- hexène.
Dans le procédé on introduit dans un récipient conve nable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-diméthylamino- 4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène, 19,5 grammes (0,15 mole) d'acide itaconique et 75 ml d'alcool n-buty- lique; on chauffe le mélange au reflux pendant quatre heures et demie environ. A la fin de ce laps de temps, on élimine l'alcool n-butylique sous vide et sur bain de vapeur, puis on met en suspension le résidu dans l'eau. On alca linise la suspension en utilisant de l'hydroxyde de sodium aqueux à<B>50%</B> et on extrait le mélange d'isomères dans l'éther.
On extrait ensuite la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique normal; on alcalinise ensuite l'extrait acide aqueux. On procède à une extraction à l'éther de l'extrait alcalin, puis on sèche la solution éthérée avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir un résidu de 7,73 grammes.
Le résidu, obtenu comme décrit au paragraphe pré cédent, contient un mélange de 3-cis-diméthylamino-4- phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène et de 3-trans- diméthylamino-4- phényl -4-trans -carbéthoxy-@l-cyclo- hexène; on l'introduit dans un récipient contenant 3,7 grammes (0,01 mole) de l'hydrate 4-1/3 de l'acide naphtalène-1,5-disulfonique et 34 ml d'alcool isopro- pylique. On chauffe le mélange à une température de 75 C jusqu'à l'obtention d'une solution.
On refroidit la solution obtenue à une température de 5 C, et il se forme un précipité du sel de l'acide naphtalène- 1,5-disulfonique du 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy- @l-cyclohexène. A la filtration, on obtient 2,95 grammes du disulfonate traits, ce qui est équivalent à un rendement de 1,92 gramme (14,0 %) de l'isomère traits sous la forme de la base libre. <I>Exemple 7</I> Cet exemple est destiné dans l'exposé à expliquer l'utilisation de l'acide malonique dans l'isomérisation partielle du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéth- oxy-@l-cyclohexène.
Dans le procédé, on introduit dans un récipient convenable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-dimé- thylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène, 20,7 grammes (0,20 mole) d'acide malonique et 75 ml d'alcool n-butylique, et on chauffe .à la température du reflux le mélange pendant 4 heures environ.
On. traite le mélange réactionnel comme décrit dans l'exemple 6, et on obtient un résidu de 8,65 grammes contenant un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclo- hexène et de 3-trans-diméthylamino-4 phényl-4-trans- carbéthoxy-@l-cyclohexène.
On traite le résidu, obtenu comme décrit au paragraphe précédent, par l'hydrate 4-x/3 de l'acide naphtalène-1,5- disulfonique, comme mentionné dans l'exemple 6; on obtient 2,72 grammes du sel de l'acide naphtalène-1,5- disulfonique de l'isomère traits. Ce rendement en disul- fonate est équivalent à un rendement de 1,77 gramme (13 %) .de l'isomère traits sous la forme de la base :libre.
<I>Exemple 8</I> Cet exemple est destiné dans l'exposé à expliquer l'uti lisation de l'acide maléique dans l'isomérisation partielle du 3-cis-diméthylamino-4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l- cyclohexène.
Dans le procédé, on introduit dans un récipient conve nable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-diméthylamino- 4-phényl-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène, 17,4 grammes (0,15 mole) d'acide maléique et 75 m1 de dioxane, et on chauffe le mélange à la température du reflux pendant 4 heures %2 environ.
On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 6, et on obtient un résidu de 11,8 grammes contenant un mélange de 3-cis-diméthyla- mino-4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène et de 3-trans-dimé- thylamino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-@l-cyclohexène. Par chromatographie gaz-liquide, on détermine que le mélange contient 52,8 % de l'isomère traits et 46,8 % de l'isomère cis.
<I>Exemple 9</I> Cet exemple est destiné dans l'exposé à expliquer l'isomérisation partielle du 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène avec utilisation de l'acide maléique, la réaction étant effectuée dans du dimé- thylformamide.
Dans le procédé, on introduit dans un récipient convenable 13,65 grammes (0,05 mole) de 3-cis-dimé- thylamino - 4- phényl - 4 - cis - carbéthoxy-@l- cyclohexène, 17,4 grammes (0,15 mole) d'acide maléique et 75 ml de diméthylformamide; on chauffe le mélange à une tempé rature de 120 C environ pendant 2 heures 1/2 approxima tivement. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 6, et on obtient un résidu de 9,77 grammes contenant un mélange de 3-cis-diméthylamino-4-phényl- 4-cis-carbéthoxy-@l-cyclohexène et de 3-trans-diméthyla- mino-4-phényl-4-trans-carbéthoxy-@l-cyclohexène.
On traite le résidu obtenu comme décrit au paragraphe précédent, par l'hydrate 4-1/3 de l'acide naphtalène-1,5- disulfonique, comme mentionné à l'exemple 6, puis on obtient 8,9 grammes du sel de l'acide naphtalène-1,5- disulfonique du 3-trans-diméthylamino-4-phényl-4-trans- carbéthoxy-@l-cyclohexène. Ce rendement du disulfonate traits est équivalent à un rendement de 5,8 grammes (42,5 %) de l'isomère traits sous la forme de la base libre.