CH522661A - Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wobei jedoch stets eine der Reaktionskomponenten wenigstens teilweise als Base vorliegen soll.



   Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.



  einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einem Salz, beispielsweise dem Hydrojodid, Hydrobromid, Hydrochlorid oder Sulfat einer Verbindung der Formel III versetzt. Das freigesetzte Alkylmercaptan wird vorzugsweise durch Durchleiten eines Inertgases. z.B. von Stickstoff, entfernt.



  Hierauf wird das Gemisch während längerer Zeit am Rückfluss zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampft.



   Nach einer anderen Ausführungsart dieses Verfahrens kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Mineralsäure, im Schmelzfluss, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt werden.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation. gereinigt werden.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen eine sympathomimetische Wirkung, wie aus dem Kreislaufversuch am narkotisierten Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Ausserdem wirken sie salidiuretisch, wie aus dem Diurese-Versuch an der wachen Ratte hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder   Verdünnungsmit    teln.



   Zudem zeigten die neuen Substanzen noch eine ödemhemmende antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Ödem Test an der wachen Ratte) und können zur Ödemhem     mung,    Entzündungshemmung, Behandlung traumatischer Läsionen usw. eingesetzt werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis   200mg    der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxy äthoxy)-aluminat usw. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.



   Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther. Essigester usw. versetzt, das obige  unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel  abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.



   Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch   gereinigt    werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.



   Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor. dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel V in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.



   Auch die Verbindungen der Formel V sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Va, worin Hal für Halogen steht. erhält man beispielsweise, indem man 5   -Nitro- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahyd robenz[cd]indol    nach N-Acyleerung. z.B. mittels Acetanhydrid. zum   l-Acetyl-5-ami-      no-1.2,6,7,8s8a-hexahydrobenz[cdgindol    reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B. mittels Na   tnumnitrit    in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Va deacetyliert.



   Die Reduktion des   l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-    -5-nitrobenz[cdJindols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.



   Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.



   Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure/Wasser, durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxidlösung usw., durchgeführt.



   Die Verbindungen der Formel Va können auch durch Umsetzung des   1-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-    benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in einer Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen Reaktionsproduktes erhalten werden.



   2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Vb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di   (nieder)Alkylamid    einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.

   nach den weiter unten beschriebenen Verfahren, zu den   1 ,2,6,7-Tetrnhydrobenzkd]indol-2-on-Verbindun-gen    der Formel VII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B.



  in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Vb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen od.



  cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.



   Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel VII kann entweder direkt, z.B.



  durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven durchgeführt werden.

 

   Die Verbindungen der Formel Vb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel VIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel Vb getrennt werden.



   3.   1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol    kann man z.B. herstellen, indem man   l-Acetyl-5-amino-1,2,6,-     7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum   l-Acetyl-5-cyan-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd3indol    umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das   1-Acetyl-      -5-formyl- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol    überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.



   Das   l-Acetyl -    5- formyl -   1,2,6,7,8,8a -    hexahydrobenz [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Essigester/ Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 250 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel V können, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. Analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1     

EMI3.2     
  
EMI4.1     




   Beispiel I   
1 ,2,6,7,8,8a-llexahydro-1 < 2-imidazoiin-2-ylainino)-  -3 ,4,5-tn'methoxybenz[cd]indoi   
Eine Mischung aus 13,2 g   1-Amino-l,2,6,7,8,8a-hexa-      hydro-3,4,5-trimethoxybenzrcd]indol,    12,2 g 2-Methylthio-2-imidazolin-hydrojodid und 120 ml Isopropanol wird in einem Sulfierkolben unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff ca. 40 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach einer Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge verteilt, um die Jodwasserstoffsäure zu entfernen. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.

  Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 600 während 14 Stunden erhält man   1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-      -l -(2-imidazolin -2-    ylamino)-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol vom Smp. 198 - 2000.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-Amino-1,2,-    6,7,8,8a -   hexahydro-3,4,5-trimethoxybenzrcdgindol    erhält man z.B. wie folgt:    115 g    5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon werden mit 89,5g ca.   98Xigem    N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.



  Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin   (110 - 1400)    8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp.



  80- 900 ab.   8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1-tetralon    wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp.   95 - 970),   
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7g Kupfercyanid in   120ml    Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca.



  500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,21 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200ml), mit   1 0%iger    Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano   -5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon,    welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122 - 1260.



   Eine Lösung von 12,7 g   8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1-    -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt   150ml    Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält   5 ,6,7-Trimethoxy-tetralon-8-carbonsäure,    welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird;   Smp. 175 - 1770.   



   Ein Gemisch von   31,5 g    5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im   1z;-l-Stahlautoklaven    während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird   1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cdlindol-2-    -on erhalten. Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110 - 1160.



   Eine Lösung von   54,8 g    1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.



  Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -3,4,5-trimethoxybenz[cdlindol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp.   137 - 1380.   



   102 g   1 ,2,6,7,8,8a -    Hexahydro - 3,4,5 - trimethoxybenz [cd]indol-2-on werden in 400 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden   776 mol      Diboraniösung    (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und   10 - 200    in 10 Minuten   100ml    konzentrierte Salzsäure/ Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml   50%ige    Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. 

  Mit insgesamt   1    Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit   100ml    ca 6N abs.



  ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man   1 ,2,6.7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimeth-      oxy[cdlindol-hydrochlorid,    welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 208.  



   Eine Lösung von 23,7 g   1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,-    5-trimethoxxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2N Salzsäure wird auf   0     abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 21/2 Stunden bei 0- 50 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt.



  37,2 g   84%iger    Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und   1/2    Stunde bei ca. 500 gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nachher wird mit insgesamt   600ml    Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1-Amino -   1 ,2,6,7,8,8a -hexahydro      -3,4,5 - trimethoxy-      benz[cd]indol,    welches direkt weiterverarbeitet wird.



   1,2,6,7,8,8a- Hexahydro -   3,4,5 -      trimethoxybenz[cdlin-    dol-hydrochlorid kann man z.B. auch wie folgt erhalten:
20,8 g   8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-l-tetralon    wird mit ca. 20g Raney-Nickel in   600ml    konz. Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autoklaven hydriert. Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü. Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert.



   Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kristallisiert. Man erhält   1 ,2,6,7,8,8a -      Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]in-    dol-hydrochlorid vom Smp. 200 - 2050.



   Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch   1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-      -trimethoxy[cdaindol-2-on.   



   Beispiel 2   
1,2,6,7,8,8a-Hexcrhydro-1-(2-imidazolin-2-  -ylamino) -5- methoxyhenz [cdi indol   
Eine Mischung aus 13,2 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol, 12,2 g 2-Methylthio-2 -imidazolin-hydrojodid und 120 ml Isopropanol wird in einem Sulfierkolben unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff ca. 40 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach einer Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge verteilt, um die Jodwasserstoffsäure zu entfernen. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.

  Man erhält   1 ,2,6,7,8,8a -      Hexahydro - 1- (2 -    imidazolin - 2 -ylamino)-5 -methoxybenz[cd]indol vom Smp. 187 - 1930.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,6,7,8,8a- hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin   (110 - 1400)    im Soxhlet extrahiert.



  Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Nie.



  derschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 - 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei   8-Brom-5-methoxy- 1 -tetralon;    Smp. 45 bis 500. Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.



   Ein Gemisch von 999 g   8-Brom-5-methoxy- 1-tetra-    lon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von   1,56 kg    Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und   390ml    konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird   1%    Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.



   Dann wird mit je   2 1 konzentriertem    Chlorwasserstoff/Wasser   1:1    (zweimal), 10%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt). Die getrockneten Benzol Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1 - 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei   8-Cyano-5-methoxy-1-te-    tralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird: Smp. 135 - 1370.



   201,2 g   8-Cyano-5-methoxy- 1 -tetralon    werden mit 800 ml 6N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit   800ml    Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält   1 ,2,6,7-Tetrahydro-5-meth-    oxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird: Smp. 207 - 2080.



   Eine Lösung von   61,6 g    1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8,   8a - Hexahydro - 5 -    methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet: Smp.   197 - 1980.   



   Zu einer Lösung von   100 g      1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-      -5-methoxybenz[cd]indol-2-on    in 350 ml abs. Tetrahydrofuran werden innerhalb 1 Stunde bei 3 - 60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei   0-100    innerhalb von 15 Minuten   130ml    konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft.



  Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml   50geige    Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je   350 mol    Wasser zweimal gewachen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit   100ml    ca. 3N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert. Man erhält   1,2,6,7,8,8a-Hexa-      hydro-5-methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid,    welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243   - 2530.   

 

   23,2 g 1,2,6,7,8,8a-   Hexahydro-5-methoxybenz[cd]in-    dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei   2 - 50    inner  halb 1 Stunde eine Lösung von 28,4g Natriumnitrit in   200ml    Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit   330mg    Quecksilber (II)chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei   45 - 50  46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, lot/2    Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert. 

  Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit   60ml    50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt   900ml    Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigeter-Extrakte werden eingeengt. Man erhält   l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-    -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.