CH525210A - Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinen durch Isomerisierung. Die Herstellung von 1,4,6,7-Tetrahydro-benzo(a)chinolizinen ist ein wichtiger Verfahrensschritt in der Synthese der amöbiciden Verbindung (- )-2-Dehydro-emetin der Formel 1 EMI1.1 sowie von deren racemischer Form und deren Homologen. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven substituierten 2-Alk oxycarbonylmethyl -1 ,4,6,7-tetrahydro- ii IbH-benzo(a)chi- nolizinen der Formel 2 EMI1.2 worin R eine Alkylgruppe, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkoxygruppen bedeuten, oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, wobei die niederen Alkyl- bzw. Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, gefunden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 3 EMI1.3 mit einer starken wasserfreien Base umsetzt. Solche Basen umfassen Alkoxyde oder das Methylensulfinylcarbanion. Man kann zum Beispiel Alkali- oder quaternäres Ammoniummethoxyd, -äthoxyd oder -t-butoxyd verwenden. Wünscht man das Produkt zu isolieren, verwendet man zweckmässig ein Alkoxyd, das der Estergruppe des Produktes entspricht, um zu vermeiden, dass ein Austausch der Alkoxygruppen unter Bildung gemischter Ester erfolgt. Ein solcher Austausch kann auch vor sich gehen, wenn man in Gegenwart eines Alkohols arbeitet. Racemische oder optisch aktive Verbindungen der Formel III können z.B. nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 409 969 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, welches aus einer Kondensation der entsprechenden 2-Oxo-benzo(a)chinolizinen mit einem Alkoxycarbonylmethylentriarylphosphoran besteht. Ein anderes Herstellungsverfahren besteht in der Kondensation der gleichen Ketone mit einem Phosphonat. (Journal of the Chemical Society, 1963, Seite 1462). Man kann alle Stereoisomere des Esters der Formel 3, sowie deren Gemische, wie sie bei der Kondensation mit einem Phosphonat anfallen, für das- erfindungsgemässe Verfahren einsetzen, da sie stets die Verbindungen der Formel 2 liefern. Wenn man z.B. die optisch aktiven Formen der 3-Äthyl-9,10-dimethoxyderivate der Konfigurationen EMI2.1 als Ausgangsstoffe verwendet, werden diese nicht racemisiert und man erhält das (-)-Enantiomere der Formel 2 (R1 = C2H5, R2 = R3 = CHsOl). Dieser Stoff kann leicht in das (- )-2-Dehydro-O-methyl-psychotrin oder in das (- )-2-Dehydro-emetin übergeführt werden. Diese Reaktionen können z.B. nach dem Verfahren der britischen Patentschrift Nr. 798 847 derart durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel 2 mit einem 2-Phenyläthylamin kondensiert, dieses Kondensationsprodukt z.B. mit Phosphoroxychlorid zum -Dehydro-O-methyl-psychotrin cyclisiert und dieses zu (- )-2-Dehydro-emetin reduziert. Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig in einem Medium durchgeführt werden, das ein nichtwässriges polares Lösungsmittel enthält, welches mit den an der Reaktion teilnehmenden Stoffen verträglich ist. Niedere Alkohole, welche das entsprechende Alkoxyd als Base enthalten, werden dafür bevorzugt. Man kann auch Dimethylsulfoxyd mit einem Alkoxyd oder dem Mzthylsulfinylcarbanion als Base verwenden. Beispiel I Eine Lösung von 0,8 g Natrium in 16 ml wasserfreiem Äthanol wird 10 Minuten mit 1,8 ml Äthylphthalat am Rückfluss erhitzt, um Spuren von Wasser zu zerstören. Die erhaltene wasserfreie Alkoxydlösung wird mit 2,0 g ( + ) - 2-Äthoxycarbonylmethylen-3 -äthyl- 1 ,2,3,4,6,7-hexa- hydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin (1V, R = Äthyl) unter Stickstoff 11% Stunde am Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum verdampft, der eisgekühlte Rückstand mit 125 mol eiskaltem Wasser und 75 ml Benzol geschüttelt, die Benzollösung abgetrennt, mit Wasser alkalifrei gewaschen und mit 80 ml 0,1n-Salz- säure extrahiert. Der Extrakt wird mit Benzol gewaschen, mit Kaliumhydroxyd basisch gemacht und zweimal mit je 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung des Produkts wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende hellgelbe gummiartige Stoff wird im Vakuum erwärmt, um Spuren von Äther zu entfernen, und ergibt 1,84 g (- )-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl- 1,4,6,- 7-tetrahydro - 9,10 - dimethoxy- 1 lbH-benzo(a)chinolizin, [X]D25 = -2180 (c = 2 in Äthanol). Beispiel 2 Ein Gemisch von 1,60 g (- )-2-Äthoxycarbonylme- thyl-3-äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-1 lbH-benzo(a)chinolizin, 1,99 g Homoveratrylamin und 0,33 g 2 Hydroxypyridin wird 5 Stunden in einem Bad bei 1650C unter Stickstoff erhitzt. Der abgekühlte, gummiartige Stoff wird geimpft, mit 20 ml Wasser und 10 ml Diäthyl äther gerührt, die erhaltene Suspension von farblosen Nadeln über Nacht auf die Seite gestellt und filtriert. Man erhält 1,685 g (-)-Äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-di- methoxy-l lbH-benzo(a)chinolizin-2-essigsäure-homover- atrylamid (77%ige Ausbeute), Schmelzpunkt 157 bis 1590C, CC3,25 =185 (c = 1 in Methanol). Diese Verbindung wird dann in Benzol mit Phosphoroxychlorid zum (- )-2-Dehydro-O-methylpsychotrin cyclisiert und das Produkt zum (- )-2-Dehydro-emetin gemäss dem im südafrikanischen Patent Nr. 62/987 beschriebenen Verfahren reduziert. Beispiel 3 2,5 g racemisches 2- Methoxycarbonylmethylen -3- -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-1 lbH-benzo- (a)chinolizin der Formel V (R = Methyl), Schmelzpunkt 116-1170C, wird mit alkoholischem Natrium äthoxyd (hergestellt aus 0,5 g Natrium, 8 ml wasserfreiem Äthanol und 0,9ml Äthylphthalat, wie in Beispiel 1 beschrieben) behandelt und die Mischung 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 angegebenen Weise isoliert und man erhält 1,95 g racemisches 2-Äthoxycar- bonyl-methyl-3 -äthyl- 1 ,4,6,7-tetrahydro - 9,10-dimethoxy -1 1bH-benzo(a)chinolizin (II; R = R1= Äthyl, R2 = R3 = OCH3) als hellgelben gummiartigen Stoff. Beispiel 4 Die Umsetzung von racemischem 2-Äthoxycarbonyl methyl-3 -äthyl- 1 ,4,6,7-tetrahydro - 9,10 -dimethoxy- 11 bH -benzo(a)chinolizin mit Homoveratrylamin in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin in der in Beispiel 2 für das (- Enantiomere beschriebenen Weise ergibt das racemische 3-Äthyl - 1,4,6,7 - tetrahydro-9,10-dimethoxy- 1 lbH-benzo- (a)chinolizin-2-essigsäure-homoveratrylamid vom Smp. 151 - 1520C in 76%iger Ausbeute. Diese Verbindung wird dann in Benzol mit Phosphoroxychlorid zum racemischen 2-Dehydro-O-methylpsychotrin cyclisiert und zum 2-Dehydro-emetin nach dem in der britischen Patentschrift Nr. 798 847 beschriebenen Verfahren reduziert. Beispiel 5 Die Isomerisation der zweiten racemischen Form von 2 - Methoxycarbonyl-methylen-3-äthyl- 1 ,2,3,4,6,7-hexahy- dro-9,l 0-dimethoxy- 1 1bH-benzo(a)chinolizin der Formel V (R = Methyl), Schmelzpunkt 89 - 900C, mit alkoholischem Natriumäthoxyd in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise liefert den gleichen racemischen Ester der Formel II (R = R1 = Äthyl, R3 = R3 = OCH3) in 90%iger Ausbeute. Beispiel 6 Zu einer alkoholischen Lösung von Natriumäthoxyd (hergestellt aus 1,5 g Natrium, 24 ml wasserfreiem Äthanol und 2,7 ml Äthylphthalat), die auf OOC gekühlt und unter Stickstoff gerührt wird. werden 5,0 g (- )-3-Äthyl- - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo-1 lbH-ben- zo(a)chinolizin und 4,55g Diäthyl-methoxycarbonylmethylphosphonat zugesetzt. Das Gemisch wird sofort auf Zimmertemperatur abgekühlt und die erhaltene Lösung von gemischten, optisch aktiven stereoisomeren Estern der Formeln IV und V über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird dann zwei Stunden am Rückfluss erhitzt und das erhaltene Isomerisationsprodukt nach dem in Beispiel 1 angewendeten Verfahren isoliert. Man erhält 5,64 g (- )-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl- 1,4,6,7-tetra- hydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)chinolizin, [Ez]D25 = - 2100 (c = 2 in Äthanol). Das davon abgeleitete Homoveratrylamid ist in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Homoveratrylamid identisch. Beispiel 7 15,8 g (-)-3-Äthyl-1,2,3 ,4,6,7-hexahydro-9, l0-dime- thyloxy-2-oxo-llbH-benzo(a)chinolizin werden mit 14,4g des von Diäthylmethoxycarbonylmethylphosphonat abgeleiteten Phosphonatcarbanions umgesetzt und das Produkt in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise isomerisiert. Man erhält 19,4g (- )-2-Äthoxycarbonylmethyl-3- -äthyl - 1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-1 lbH-benzo(a)- chinolizin, die mit 23,5 g Homoveratrylamin und 3,9 g 2-Hydroxypyridin unter Stickstoff in einem Bad bei 1720C während 5 Stunden erhitzt werden. Man erhält 20,3 g (-)-3- Äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9.10-dimethoxy- - 11 1bH-benzo(a)chinolizin-2-essigsäure-homoveratrylamid vom Schmelzpunkt 157 - 159 C cD25 = 1840 (c = 1 in Methanol), die eine 75% ige Gesamtausbeute von ()- -2-Oxobenzo(a)chinolizin darstellen. Beispiel 8 Wenn bei der in Beispiel 6 beschriebenen Umsetzung das Diäthyl-äthoxycarbonylmethylphosphonat durch den entsprechenden Methylester ersetzt wird, erhält man eine ähnlich hohe Ausbeute an (- )-2-Äthoxycarbonylmethyl- -3-äthyl - 1,4,6,7 - tetrahydro-9,10-dimethoxy-l lbH-benzo- (a)chinolizin. Beispiel 9 Wenn das Vorgehen von Beispiel 3 in Gegenwart von methanolischem Natriummethoxyd anstelle von alkoholischem Natriumäthoxyd wiederholt wird, tritt wieder eine Isomerisation ein; es werden 2,2 g racemisches 3-Äthyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxycar- bonylmethyl-1 lbH-benzo(a)chinolizin als hellgelben gummiartigen Stoff erhalten, der das erwartete Infrarotabsorptionsspektrum besitzt. Beispiel 10 0,35g einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid wird durch öfteres Waschen mit trockenem Petrol äther (Siedepunkt 40 - 600C) unter Stickstoff ölfrei gewaschen. Petrolätherspuren werden aus dem zurückbleibenden Feststoff in einem Strom von warmem trockenem Stickstoff abgedampft. Dann gibt man 6,5 ml trokkenes Dimethylsulfoxyd zu, erhitzt die Mischung in einem Bad bei 70 - 780C während 45 Minuten, kühlt die erhaltene Lösung von ( < Dimsylnatrium in Eiswasser und behandelt mit 1,0 g (+ )-2-Äthoxycarbonylmethylen-3-äthyl- - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 9,10 - dimethoxy-11bH-benzo(a)- chinolizin IV (R = Äthyl). Die Mischung wird unter Rühren rasch auf Zimmertemperatur abgekühlt und nach nur 5 Minuten bei 250C die erhaltene Lösung unter Kühlen mit 40ml Wasser und 40ml Diäthyläther geschüttelt. Die Mischung wird filtriert (Hyflo), die ätherische Lösung des Produkts mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene hellgelbe gummiartige Stoff wird im Vakuum erwärmt, um Ätherspuren zu entfernen, und liefert 0,52 g (- )-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl- 1,4,6,7-tetra- hydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)chinolizin, [o:]D24 = - 2270 (c = 1,87 in Äthanol), mit dem richtigen Infra rotabsorptionsspektrum. Beispiel 11 15 g racemisches 1 ,2,3,4,6,7-Hexahydro-9, 1 0-dimeth- oxy-3 -methyl-2-oxo- 1 1bH-benzo(a)chinolizin werden mit 15,3 g des von Diäthyläthoxycarbonylmethylphosphonat abgeleiteten Phosphonatcarbanion in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise umgesetzt. Das abgeleitete Isomerisationsprodukt 2-Äthoxycarbonylmethyl -1,4,6,7 - tetra- hydro - 9,1 0-dimethoxy-3-methyl- 1 lbH-benzo(a)chinolizin wird unter Stickstoff 5 Stunden bei 165 - 1700C mit 22 g Homoveratrylamin und 3,6 g 2-Hydroxypyridin erhitzt. Man erhält 14,5 g 1 ,4,6,7-Tetrahydro-9, 10-dimethoxy-3- -methyl - 1 lbH - benzo(a)chinolizin-2-essigsäure-homover- atrylamin vom Scchmelzpunkt 139 - 1400C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHEI. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Alkoxycarbonylmethyl - 1 ,4,6,7-tetrahydro- 1 lbH-benzo(a)chi- nolizinen der Formel 2 EMI4.1 worin R eine Alkylgruppe, R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 und R3 gleiche oder verschiedene niedere Alkoxygruppen bedeuten, oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 3 EMI4.2 mit einer starken wasserfreien Base umsetzt.II. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel 2 zur Synthese von (- )-2-Dehydro-emetin der Formel 1 EMI4.3 dessen Racemat oder Homologen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel 2 mit einem Amin der Formel 4 EMI4.4 kondensiert, das erhaltene Produkt in Gegenwart von Phosphoroxychlorid zum (- )-2-Dehydro-O-methyl-psy- chotrin cyclisiert und dieses durch Reduktion in das gewünschte Produkt der Formel 1 überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines nichtwässrigen polaren Lösungsmittels durchführt.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkoxyd verwendet.3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd und als Base Methylsulfinylcarbanion verwendet.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 2-Alkoxycarbonyl-methylen-3 -äthyl- 1,2,3 ,4,6,7-hexahydro-9,1 0-dimethoxy- 1 lbH-benzo- (a)chinolizin-ausgehend 2-Alkoxycarbonylmethyl-3-äthyl - 1,4,6,7- tetrahydro-9, 1 0-dimethoxy- 1 lbH-benzo(a)chino- lizin herstellt.5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Konfiguration EMI4.5 ausgeht.6. Verfahren nach Unteranspmch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Äthanol und als Base ein Äthoxyd verwendet.7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkoxygruppe die Äthoxygruppe ist.
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