CH529140A - Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer PyridazineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine der Formel I, worin X für Chlor oder Brom steht, R und R1 jeweils Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Propargyl, Phenylalkyl, worin Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder die Gruppe der Formel -CH2-CR2 = CH2, worin R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten oder R und Rl zusammen mit dem Stickstoffatom für eine 3-Ababicyclo[3,2,2]nonyl-Gruppe stehen mit der Einschränkung, dass, falls X für Chlor steht, R1 und R2 nicht beide gleichzeitig für identische Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie der Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV kann entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem über schuss von Verbindungen der Formel IV durchgeführt werden. Als geeignete organische Lösungsmittel kommen Alkohole wie niedere Alkohole, beispielsweise Äthanol, Isopropanol usw., in Betracht. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, beispielsweise zwischen 25 und 175ob, erfolgen, doch ist es günstig, eine Temperaturspanne zwischen 50 und 100 C einzuhalten.
Falls die Verbindungen der Formel I in basischer Form erhalten werden sollen, ist es notwendig, falls kein entsprechender Überschuss von Verbindungen der Formel IV benützt wurde, dem Reaktionsgemisch nach erfolgter Umsetzung eine Base, beispielsweise Natriumhydroxid, zuzusetzen. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III und viele der Verbindungen der Formel W sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV, die noch nicht bekannt sind, können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekante Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakodynamische Eigenschaften und sind überdies wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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die sich durch eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem auszeichnen und deshalb als Antidepressiva und als psychische Kräftigungsmittel verwendet werden können.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad-Celsius angegeben.
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Beispiel 1 3,6-Dichloro-4-dibenzylaminopyridazin
In einen mit einem Rührer und einem Rückflussküh- ler versehenen Kolben werden 10,5 g (0,058 Mol), 3,4,6 Trichlorpyridazin, 34,4 g (0,175 Mol) Dibenzylamin und 200 ml absoluter Äthanol gegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Rühren während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum entfernt und 100 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml Benzol extrahiert, die Benzollösung mit 100 ml Wasser und anschliessend mit 100 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit.
Der Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert, wobei man das 3,6-Dichloro-4-dibenzylaminopyridazin vom Smp. 127-1310C erhält.
Beispiel 2
3,6-Dichlor-4-diallylaminopyridazin
In einen mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben werden 800 ml absoluter Äthanol, 60 g (0,33 Mol) 3,4,6-Trichlorpyridazin und 94 g (0,97 Mol) Diallylamin gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während 25 Stunden zum Sieden erhitzt unud danach in 400 ml Wasser geschüttet. Nach Alkalischstellen mit 50%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 wird das Gemisch dreimal mit je 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ungefähr 1/3 ihres Volumens eingedampft. Hierbei kristallisiert das 3,6-Dichloro-4 -diallylaminopyridazin vom Smp. 52-540C aus.
Beispiel 3 3,6-Dichloro-4-(3-azabicyclof3,2,23nonyl) pyridazin
Ein Gemisch bestehend aus 750 ml absolutem Äthanol, 63 g (0,60 Mol) 3-Azabicyclo[3,2,2]nonan und 36,5 g (0,70 Mol) 3,4,6-Trichloropyridazin wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml einer kalten wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung, 100 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wird die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran umkristallisiert. Das erhaltene 3,6-Dichloro-4-(3 -azabicyclo[3,2,2lnonyl)pyridazin schmilzt zwischen 108 und 1100C.
Beispiel 4 3,6-Dichloro-4-dipropargylaminopyridazin
In einen mit einem Rührer und einem Rückflussküh ler versehenen Kolben werden 200 ml absoluter Äthanol, 15,3 g 3,4,6-Trichloropyridazin und 23,2 g Dipropargylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren während 26 Stunden zum Sieden erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 125 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch mit 250 ml Benzol versetzt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, zuerst mit 125 ml Wasser und anschliessend mit 125 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Nach Trocknen der Benzollösung und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und die mit Pentan-Benzol (1: 1) eluierte Fraktion eingedampft. Der Rückstand wird aus 50 ml Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisiert. Hierbei erhält man das 3,6-Dichloro-4-dipropargylaminopyridazin vom Smp. 99-1000C.
Beispiel 5 3,6-Dichloro4-(N-p-methAllylbezylamino)pyridazin
In einen mit einem Rührer und einem Rückflussküh ler versehenen Kolben werden 16,7 g (0,091 Mol) 3,4,6 Trichloropyridazin, 44,0 g (0,273 Mol) N;,,B-Methallyl- benzylamin und 250 ml absoluter Äthanol gegeben und das Gemisch uunter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Sieden und Rühren wird während 24 Stunden fortgesetzt und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und das erhaltene Gemisch mit 300 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit 150 ml Wasser und 150 ml einer wässrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Danach wird die Benzollösung getrocknet unud eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und die mit Pentan-Chloroform (1:1) eluierte Fraktion eingedampft. Der Rückstand wird aus 150 ml Diäthyläther/Pentan (1:1) umkristallisiert, wobei man das 3,6-Dich1oro-4-(N-methallylbenzylamino)pyn.dazin vom Smp. 79-800C erhält.
Beispiel 6
3,6-Dichloro-4-(N-propargyl-N- benzylamino)pyridazin
In einen mit einem Rührer und einem Rückflussküh ler versehenen Kolben werden 200 ml absoluter Äthanol, 12,6 g (0,07 Mol) 3,4,6-Trichloropyridazin und 29,8 g (0,21 Mol) N-Propargylbenzylamin gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren während 26 Stunden zum Sieden erhitzt- und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 125 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt und zu dem erhaltenen Gemisch 225 ml Benzol zugefügt. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit 125 ml Wasser und mit 125 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert.
Die mit Benzol eluierte Fraktion ergibt nach Verdampfen das 3 ,6-Dichloro-4-(N-propargyl-N-benzylami- no)pyridazin als viskoses öl.
Beispiel 7 3,6-Dichloro-4-(N-methylanilirzo)pyrdazin
In einem mit einem Rückflusskühler und Rührer versehenen Kolben werden 5,8 g (0,032 Mol) 3,4,6-Trichloropyridazin, 10,1 g (0,095 Mol) N-Methylanilin und 100 ml absoluter Äthanol gegeben. Das Gemisch wird während 24 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und danach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 150 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Danach wird die Benzollösung über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei man Benzol als Eluierungsmittel verwendet. Hierbei erhält man das 3,6-Dichloro-4- (N-methylanilino)pyridazin vom Smp. 116-1170C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Pyridazine der Formel I, worin X für Chlor oder Brom steht, R und R1 jeweils Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Propargyl, Phenylalkyl, worin Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, oder die Gruppe der Formel -CH2-CH2 = CH2 für Wasserstoff oder Methyl steht, bedeuten, oder R und R1 zusammen mit dem Stickstoffatom für eine 3-Azabi cyclo[3,2,2]nonyl-Gruppe stehen, mit der Einschränkung, dass, falls X für Chlor steht, R und R, nicht beide gleichzeitig für identische Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Salze überführt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuss von Verbindungen der Formel IV durchführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH607672A CH529140A (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH607672A CH529140A (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine |
| CH1688869A CH527826A (de) | 1969-09-22 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH529140A true CH529140A (de) | 1972-10-15 |
Family
ID=4421086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH607672A CH529140A (de) | 1969-11-13 | 1969-11-13 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH529140A (de) |
-
1969
- 1969-11-13 CH CH607672A patent/CH529140A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |