CH525899A - Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylalkylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylalkylverbindungen

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CH525899A
CH525899A CH108871A CH108871A CH525899A CH 525899 A CH525899 A CH 525899A CH 108871 A CH108871 A CH 108871A CH 108871 A CH108871 A CH 108871A CH 525899 A CH525899 A CH 525899A
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Umio Suminori
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylalkylverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   N-substituierter    und N,N-disubstituierter Aminocarbonylalkylverbindungen mit pharmakologischer Wirkung, z.B. einer entzündungshemmenden Wirkung und einer Wirkung gegen Arrhythmien.



   Die verfahrensgemäss erhältlichen   N-substituierten    und N,N-disubstituierten Aminocarbonylalkylverbindungen entsprechen   der    Formel
EMI1.1     
 in der Z Schwefel oder eine niedere Alkyliminogruppe (z.B. eine Methylimino- oder Äthyliminogruppe), A eine niedere Alkylengruppe (z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe), R1 Wasserstoff, Halogen (z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine niedere Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe), eine niedere Alkoxygruppe (z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe) oder die Trifluormethylgruppe,   R2    Wasserstoff. eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Cyclohexylgruppe) oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe (z.B.

   eine Hydroxymethyloder Hydroxyäthylgruppe) und   R3    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-. Isopropyl- Butyl- oder Cyclohexylgruppe), eine niedere Halogenalkylgruppe (z.B. eine Chlormethyl-, Chloräthyl- oder Bromäthylgruppe), eine niedere Hydroxyalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl- oder 2-Hydroxypropylgruppe), eine Niederalkanoylniederalkylgruppe (z.B. eine Acetyloxymethyl- oder Propanoyloxyäthylgruppe), eine Niederalkoxyniederalkylgruppe (z.B. eine Methoxyäthyl-, Äthoxy äthyl- oder Methoxypropylgruppe), eine Hydroxyniederalkoxyniederalkylgruppe (z.B. eine Hydroxymethoxy äthyl- oder Hydroxyäthoxyäthylgruppe), eine Hydroxycarbonylniederalkylgruppe (z.B. eine Hydroxycarbonylmethyl- oder Hydroxycarbonyläthylgruppe), eine Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe (z.B.

   eine Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl- oder Äthoxycarbonyläthylgruppe), einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylreste) und/ oder ein oder mehrere Halogenatome (z.B. Chlor, Brom oder Jod) und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen   und/oder    niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-. Isopropoxy- oder Butoxygruppen) und/oder niedere Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert sein kann, einen Phenylniederalkylrest (z.B. einen Benzyl- oder Phen äthylrest), der am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen) und/oder ein oder mehrere   ihlogenatome    (z.B.

  Chlor, Brom oder Jod) und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen) und/oder niedere Alkanoylgruppen   (z.B.    Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen) substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
EMI1.2     
  in der A' eine niedere Alkylengruppe (z.B. eine Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe) und R4 und R5 niedere Alkyl- oder Cycloalky]gruppen (z.B.

  Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- oder Cyclohexylgruppen) oder Phenylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest (z.B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-,   4-Niederalkyl- 1 -piperazinyl-,      4-Phenylniederalkyl- 1 -    -piperazinyl-,   4- Hydroxyniederalkyl- 1 -piperazinyl-,    4 -Phenyl-1-piperazinyl-,   4- (4 - Hydroxyphenyl)-1-piperazi-    nyl-,   4-(4-Chlorphenyl) 1 -piperazinyl-,    Morpholino- oder 1-Azepinylrest) bedeuten, oder die Gruppe der Formel
EMI2.1     
 einen 3- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest [z.B.



  einen   l-Aziridinyl-,    l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 2-Hydroxyäthylpiperidino-, 4-Hydroxy äthylpiperidino-, l-Piperazinyl-,   4-Hydroxyniederalkyl- 1 -    -piperazinyl-,   4-Niederalkanoyloxyniederalkyi- 1 -piperazi-    nyl-, 4 - Niederalkoxycarbonylniederalkyl -1- piperazinyl-, 4-Niederalkanoylniederalkyl-4-piperazinyl-, 2-, 3-, 4-, 5oder 6-Mono-, -Di- oder -Triniederalkyl-l -piperazinylrest, wie den 4-Methyl-l-piperazinyl-,   4-Äthyl-l-piperazi-    nyl-,   3-Methyl- 1 -piperazinyl-,      2,5-Dimethyl- 1 -piperazi-    nyl-,   3,4-Dimethyl- 1 -piperazinyl-,    2,4,6-Trimethyl-l-piperazinyl- oder   2,4,5-Trimethyl- 1 -piperazinylrest,    einen 2-, 3-,

   5- oder 6-Mono- oder -Diniederalkyl-4-niederalkinyl-l-piperazinylrest, wie den 2,5-Dimethyl-4-(2-propinyl)-l-piperazinylrest, einen 2-, 3-, 5- oder 6-Mono- oder   -Diniederalkyl-4-niederalkenyl- 1 -piperazinylrest,    wie den   2,5-Dimethyl-4-allyl-1-piperazinylrest,    einen 2-, 3-, 5oder 6-Mono- oder   -Diniederalkyl-4-hydroxyni i:

  :eralkyl-      -l-piperazinylrest,    wie den 2,6-Dimethyl-4-(2-hydroxy   äthyl)-1 -piperazinyl-,    2,5- Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)   - 1 -piperazinyl-    oder   2,5-Diäthyl-4-(3-hydroxypropyl)- 1 -     -piperazinylrest, einen 4-Phenyl-l-piperazinylrest, dessen Benzolring gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der 4-Benzyl-l-piperazinyl-,   4-(4'-Chlorbenzyl)-1-piperazinyl-    oder 4-(4'-Me   thylbenzyl)-l-piperazinylrest,    einen 2-, 3-, 5- oder 6 -Mono-   oder -Diniederalkyl-4-phenylniederalkyl- 1 -piper-    azinylrest,

   der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/ oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der   2-Methyl-4-benzyl- 1 -piperazinyl-    oder 2,5-Dimethyl-4   -benzyl-l-piperazinylrest,    einen   4-Phenyl- 1 -piperazinyl-    rest, der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist,

   wie der 4-Phenyl-l-piperazinyl-,   4-(4-Methylphenyl)- 1 -piperazinyl-,    4   -(4-Chlorphenyl)-1    -piperazinyl-,   4 - (2- Chlorphenyl)- 1 -Pl-    perazinyl- oder   4-(2-Bromphenyl)- 1 -piperazinylrest,    oder einen 1-, 2-, 5- oder 6-Mono- oder -Diniederalkyl-4-phenyl-l-piperazinylrest, der gegebenenfalls am Benzolring durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome und/oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist, wie der   2-Methyl-4-phenyl-1-piperazinyl-,      2.5-Dime-      thyl-4-phenyl- 1 -piperazinyl-    oder 2,5,4'-Trimethyl-4-phenyl-l-piperazinylrest, der Morpholinorest oder der 1 Azepinylrestl bedeutet,

   wobei   RX    kein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und   R3    jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander verbunden, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind, und wobei R1 kein Chloratom bedeutet, wenn R2 und   R3    beide Wasserstoffatome darstellen.



   Wie gefunden wurde, sind die Verbindungen der Formel I durch eine entzündungshemmende Wirkung und/ oder eine Wirkung gegen Arrhythmien gekennzeichnet.



  Die folgenden Verbindungen zeigen z.B. besonders entzündungshemmende Wirkungen:    3 -[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-5-  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon, N-(2-FIydroxypropyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin-    acetamid, N-(2-Hyd roxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin acetamid,   N-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3    -benzo thiazolinacetamid,   N-(2-I-Tydroxypropyl) -7-chlo r-2-oxo-3 -benzothiazolin-    acetanilid,   N-(2-Äthoxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin-    acetamid und N-Methyl-5-trifluormethyl-2-oxo-3-benzothiazolinacet amid.



  Eine relativ starke Wirkung gegen Arrhythmien zeigen z.B. die folgenden Verbindungen:    N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-2-oxo-3-benzothiazolin-    acetamid,    N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3-benzo-    thiazolinacetamid,   N-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-2-oxo-3-benzo-    thiazolinacetamid,   N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-6-äthoxy-2-oxo-3-     -benzothiazolinacetamid.

 

   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel   list    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einem Alkylhalogenid der Formel
EMI2.3     
 in der X ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) bedeutet, umsetzt.



   Die stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen der Formel II [J. Pharm. Soc. Japan, Bd. 77 (1957),   Seite 347] werden mit einem   NSsubstituierten    oder N,Ndisubstituierten Aminocarbonylalkylhalogenid der Formel III umgesetzt. Beispiele für reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel II sind deren Metallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze). Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, Äther, Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid) durchgeführt.

  Wird die Verbindung der Formel II als solche verwendet, so wird zweckmässig ein Kondensationsmittel verwendet, z.B. ein Alkalimetallhydroxyd (wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natrium- oder Kaliumcarbonat), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat), ein Alkalimetallhydrid (wie Natrium- oder Kaliumhydrid), ein Alkalimetallamid (wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid) oder dergleichen.



  erhalten, d.h. durch eine Ausführungsform der Aminocarbonylalkylierung. Die anschliessende Überführung der Verbindung der Formel Id in die Verbindung der Formel   Ie    erfolgt durch Umsetzen mit einem Amin der Formel
EMI3.1     
 gewöhnlich in Gegenwart einer Base (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumäthylat).



   Ein weiteres Beispiel für eine Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben:
EMI3.2     

Einige der Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen hergestellt werden, die gemäss der verfahrensgemässen Aminocarbonylalkylierung erhalten worden sind. Ein Beispiel für eine derartige Umsetzung gibt das folgende Reaktionsschema an:
EMI3.3     
 wobei X" ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) bedeutet.



   Die Ausgangsverbindung der Formel Id für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid der Formel
EMI3.4     
 wobei   Rr    Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe (z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe) und   R;    und   Rs    Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen (z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppen) bedeuten.



   Die Ausgangsverbindung der Formel If für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einem Amin der Formel
EMI3.5     
 erhalten, d.h. durch eine Ausführungsform des Aminierungsverfahrens. Die Verbindung der Formel Ig kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel If mit einem Alkylenoxyd der Formel
EMI3.6     
 hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan, Benzol, n-Hexan, Toluol oder Xylol.



  durchgeführt werden. Anstelle des inerten Lösungsmittels kann das Alkylenoxyd selbst (z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd) als Reaktionsmedium dienen.



   Eine weitere   Ausfüiirungsform    des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben:  
EMI4.1     
 wobei A" eine niedere Alkylengruppe (z.B. die Methylen-, Äthylen-, Methylmethylen-, Trimethylen- oder Propylengruppe) bedeutet. Die Verbindung der Formel Ih kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel If mit einem Halogenalkanol der Formel
X"'-A"-OH in der X"' ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol,   äthanol,    Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) durchgeführt werden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines   Alkalimetallcarbo-    nats (z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), eines Erdalkalimetallcarbonats (z.B.

  Magnesiumcarbonat,   Cdl-    ciumcarbonat oder Bariumcarbonat) oder eines Alkalimetallhydrogencarbonats (z.B. Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat). Anstelle des inerten Lösungsmittels kann das Halogenalkanol selbst (z.B.



  2-Bromäthanol, 2-Chloräthanol, 2-Jodäthanol, 3-Brompropanol oder   l-Brom-2-propanol)    als Reaktionsmedium verwendet werden.



   Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens wird durch folgendes Reaktionsschema angegeben:
EMI4.2     
 wobei B eine Gruppe der Formel
EMI4.3     
 A"' einen niederen Alkylenrest (z.B. Methylen, Äthylen, Methylmethylen, Trimethylen oder Propylen) und R9 einen niederen Alkanoylrest (z.B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl) bedeuten.



   Die Ausgangsverbindung der Formel Ii für dieses Reaktionsschema wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylhalogenid der Formel
X-A-CO-B-A"'-OH erhalten, d.h. durch eine Ausführungsform des Aminocarbonylalkylierungsverfahrens. Verbindungen der Formel Ig oder Ih, die in diese Kategorie fallen, können auch als Ausgangsverbindungen für diese   Ausführungsz    form verwendet werden. Die Verbindungen der Formel Ii können durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel in die Verbindungen der Formel Ij übergeführt werden.



  Beispiele von geeigneten Acylierungsmitteln sind niedere Alkancarbonsäureanhydride (z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid) und  niedere Alkanoylhalogenide (z.B. Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid). Die Reaktion kann auf die für Acylierungsverfahren übliche Weise ausgeführt werden.



   Die antiphlogistische Wirkung der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I kann durch Bestimmung der Hemmwirkung auf durch Formalin, Albumin oder Carraghenin induzierte Schwellungen, durch Messung der Hemmwirkung auf das Formalin-erzeugte entzündliche Exsudat und' durch Ermittlung der Magengeschwürbildung nachgewiesen werden.



   Ausserdem sind einige der Verbindungen als Mittel zur Behandlung der Herzarrhythmie brauchbar, wie aus der Wirkung auf elektrisch induziertes Vorhofflimmern und auf durch Lanatosid C hervorgerufene Arrhythmie und aus der Hemmwirkung gegenüber durch Acetylcholin erzeugtem   Vorhofflimmem    hervorgeht.



   Aus weiteren Versuchen kann entnommen werden, dass die Toxizität der Verbindungen der Formel I für ein kräftiges Mittel gegen Arrhythmien sehr niedrig ist.



   Sie können daher mit hohem Sicherheitsgrad in der Humanmedizin Verwendung finden.



   Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung entzündlicher Zustände, die mit Schmerz, Rötung und/oder Schwellungen verbunden sind, infolge von  Änderungen der Durchlässigkeit von Zellen und Gefäs sen, von Gefässerweiterung, vom Austreten flüssiger Blut bestandteile und Zellbestandteile und/oder der Rück bildung von zusammenhängenden Gewebezellen und der
Bildung von Granulationsgewebe verwendet werden.



   Sie sind ebenfalls bei der Behandlung bestimmter
Arrhythmien brauchbar. Beispiele für die therapeutische
Indikation sind die Behandlung von Vorhofflimmern, die Aufhebung von in Paroxysmen auftretender Vorhoff tachycardie und die Beherrschung von ektopischen Herz kammerschlägen.



   Die Verbindungen der Formel I können in Form therapeutischer Präparate verabreicht werden.



   Die therapeutisch wirksamen Mengen in der Human medizin können in breiten Grenzen schwanken, etwa zwischen 6,5 mg und etwa   1,6 g    oder mehr, z.B. 3,2 g.



   Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa
65 mg bis etwa 650 mg des Wirkstoffs je Dosierungsein heit verwendet. Aus Tierversuchen ergibt sich, dass die orale Verabreichung von etwa 65 bi etwa 650 mg 4mal täglich nach Bedarf eine bevorzugte tägliche Dosis dar stellt.



   Beispiel I
A) Ein Gemisch aus 5,0 g 5-Chlor-2(3H)-benzothiazo linon, 5,54 g 4'-Hydroxy-2-chloracetanilid, 3,75 g Ka liumcarbonat und 20 ml Aceton wird 6 Stunden am
Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss fil triert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rück stand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt
4,2 g kristallines 4'-Hydroxy-5-chlor-2-oxo-3-benzothi azolinacetanilid vom F. 249 bis 2510C.



   B) Ein Gemisch aus 4,0 g 5-Trifluormethyl-2(3H)  -benzothiazolinon, 4,01 g 4'-Äthoxy-2-chloracetanilid,
3,5 g Kaliumcarbonat, einer Spur Natriumjodid und    120ml    Aceton wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt.



   Nach dem Abdestillieren des Acetons wird der Rück stand mit 200 ml Wasser vermischt und filtriert. Die iso lierten Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert und liefern 3,4 g kristallines 4'-Äthoxy-5-trifluormethyl-2-oxo  -3-benzothiazolinacetanilid vom F. 252 bis 2540C.



   Weitere Beispiele von in gleicher Weise herstellbaren
Verbindungen sind:   4' -Aeetyl-5-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolinacetanilid     (F. 282 bis 2830C), 4',5'-Dichlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetanilid (F. 241 bis 2420C),   5-Trifluormethyl-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid    (F. 227 bis 2290C),   2',6'-Dimethyl-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetanilid     (F. 2840C),   3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1    -piperazinylcarbonylmethyl]-5  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 159 bis   161cd)    und 3-(4-Hydroxypiperazinocarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)  -benzothiazolinon (F. 178 bis   181 aC),      N[2-(N,N-Diäthylamino)-äthylj-2-oxo-3-benzothiazolin-    acetamid (Maleat, Smp.

   138.5 bis   139,5CC),    3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]  -2(3H)-benzothiazolinon (Maleat, Smp. 197 bis   198so),      3-(4-Methyl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-     -benzothiazolinon (Smp. 178 bis   1790C),    3-Morpholinocarbonylmethyl-5-chlor-2(3H)-benzothi azolinon (Smp. 199 bis   200 C),      3-(4-Phenyl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifluor-    methyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 188 bis   1 900C),    3-(4-Methyl- 1   -piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifluor-    methyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 193 bis   1950C).   



  3-[4-(2-Hyd   roxyäthyl)- 1    -piperazinylcarbonylmethyl]-5  -trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 166 bis    167.5 C),      3-(4-Methyl- 1    -homopiperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor  -2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 136 bis   137,5es),    N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolin acetamid (Smp. 222 bis 2230C),   N-Methyl-5-trifluormetllyl-2-oxo-3-ben70thiazolinacet-    amid (Smp. 223 bis 2240C),   5-Chlor-2-oxobenzothiazolin-3-ylacetylglycin-äthylester     (Smp. 194,5 bis 195,5), 5-Chlor-2-oxobenzothiazolin-3-ylacetylglycin (Smp. 246    bis2470C),    3-(4-Acetylmethyl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5    -chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp.

   158 bis 1600C),   3-[2.5-Dimethy1-4-(2-pripiny1) 1    -piperazinylcarbonyl methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 145 bis    1460C)      3-[2,5-Dimethyl-4-(1      -äthoxycarbonylmethyl)- 1    -piperazi    ny1carbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon     (Smp. 131 bis 1380C),   3-[2,5-Dimethyl-4-(2-lIydroxyäthyl)-    1 -piperazinylcarbo nylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon   (Smp.139    bis   1410C),    3-(4-Benzoyl- 1   -piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifluor-    methyl-3(2H)-benzothiazolinon (Smp. 183 bis   1 840C),       3- {[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonyl]- 1 -äthyl }-     -5-chlor-benzothiazolinon (Smp.

   89 bis   92aC),   
I -[4-(2-Hyd   roxyäthyl)- 1      -piperazinylcarbonylmethyl]-3-       -meflyl-6-chlor-2(3H)-benzimidazolinon    (Smp. 172 bis
1740C),
1 -[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1   -piperazinylcarbonylmethylj-3-     -methyl-5-chlor-2(3H)-benzimidazolinon (Smp. 171 bis
1730C),    1 -[4-(2-Hydroxypropyl)-l    -piperazinylcarbonylmethyl]    -3-methyl-6-chlor-2(3H)-benzoimidazolinon    (Smp. 202 bis 2060C), 3-[4-(2-Hydroxypropyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]     -5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp. 104 bis   1050C).   

 

     
3-r4-(2-Hydroxyäthy1) 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-6-       -Åathoxy-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp. 154 bis   1550C),    usw.  



  3-Morpholinocarbonylmethyl -5-trifluormethyl-2(3H)  -benzothiazolinon (Smp. 188 bis   1900C),      N-[2-(N.N-Diäthylamino) -äthyl]-5-chlor-2-oxo-3 -benzo -       thiazolinacotamid    (Smp. 127 bis   1280C;    Maleat, Smp.



   119 bis   l210C),       !9-('-Morpholinoäthyl)-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid     (Smp. 169 bis 1700C),    N-[3-(N,N- Dimethylamino) -propyl] -2-oxo-3 -benzothi-    azolinacetamid (Maleat, Smp. 155 bis   1 560C),      3-(4-Phenyl- 1    -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-  -benzothiazolinon (Smp. 179 bis   180 C),      N-[2-(N,N -Diäthylamino) -äthyl]-6-methyl-2-oxo-3 -benzo-    thiazolinacetamid (Maleat, Smp. 113 bis 1140C),   N-[2-(N.N- Diäthylamino)-äthyl]-6-äthoxy-2-oxo-3-     -benzothiazolinacetamid (Smp.   131 0C),      3-[4-(2-Hydroxyäthyl)    1   -piperazinylcarbonylmethyl]-6-       -chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp.

   175 bis 1770C), 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1   -piperazinylcarbonylmethyl]-4       -chlor-2(3H)-bcnzothiazolinon    (Smp. 189 bis   191 C),    3-(4-Hydroxypiperidinocarbonylmethyl)-5-trifluorme-    thyl-2(3H)-benzoth iazolinon    (Smp. 197 bis   1 990C),      N-[2-(2-Hydroxyäthoxy)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3-benzo-    thiazolinacetamid (Smp. 133 bis   1 340C),    N.N-Diäthyl-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid  (Smp. 148 bis 1490C), N-(2-Hydroxypropyl)-7-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin acetamid (Smp. 189 bis   1910C),    N-(2-Hydroxypropyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin acetamid (Smp.

   155 bis   l560C)    N-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin acetamid   (Smp.    223 bis   2240C).   



     N-Mcthyl-N-(2-hyd    roxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzo thiazolinacetamid (Smp. 155 bis   1 170C),      3-( 1    -Piperazinyicarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzo thiazolinon (Smp. 211 bis   2120C),      N-(2-Äthoxycarbonyläthy1)-5-chlor-2-oxo-3 -benzothi-    azolinacetamid (Smp. 150 bis   1510C),    N-(2-Carboxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolin- acetamid (Smp. 187 bis   1890C),      N-(2-Äthoxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacet-    amid (Smp. 171 bis 1730C), N-[2-(N,N-Dicyclohexylam   ino)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-3-       -benzolhiazol,nacetamid    (Smp. 209 bis 210 C),   N-(2-Chloräthyl)-5-ch1Or-2-oxo-3-benzothiazolinacet-    amid (Smp.

   192 bis 194 C),   N-(2Ch loräthyl)-2-oxo-3 -bcnzoth iazolinacetamid    (Smp.



   159 bis   162 C).   



  N-[2-(N-Methyl-N-phenylamino)-äthyl]-5-chlor-2-oxo-  -3-benzothiazolinacetamid (Smp. 155 bis 1570C),   N-[2-(N-Mcthyl-N-phellylamino)-äthyl]-2-oxo-3-benzo-    thiazolinacctamid (Smp. 143 bis   1450C),    3-[4-(2-Hydroxypropyl)- 1   -piperazinylcarbonylmethyl]-       -5-chlor-2(3H)-bcnzothiazolinon    (Smp. 112 bis   1 150C),      3-[4-(2-lfydroxybutyl)-    1   -piperazinylcarbonylmethyl]-5-       -chlor-2(3H)-bcnzothiazolinon    (Smp. 95 bis   98CC),      3-[4-(2-Äthoxycarbonyläthyl)-    1 -piperazinylcarbonylme thyl]-5-chlor-2(3H)-henzothiazolinon (Maleat, Smp.



     152    bis   1540C).   



  3-[4-(3-Hydroxypropyl)- 1 -pipcrazinylcarbonylmethyl]    -5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp. 118 bis   1 200C),      3-(2,4,5-Trimethyl-    1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5    -dilor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp. 167 bis   1730C),      3-(25-Dimethyl4-a11yl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5-       -chlor-2(311)-benzothiazolinon    (Smp. 136 bis   1 37oC),    3-[4-(2-Acetoxyäthyl)- 1   -piperazinylcarbonylmethyl]-5-       -chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Maleat, Smp. 199,5 bis
2000C), 3-[4-(2-Isobutyryloxypropyl)- 1 -piperazinylcarbonyl methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp.

   123 bis
1250C), 3-(4-Benzyl- 1   -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-     -2(3H)-benzothiazolinon   (Smp.    152 bis 1540C),   3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1   -piperazinylcarbonylmethyl]-7  -chlor-3(3H)-benzothiazolinon (Smp. 170 bis   172 C),      N-(2-Hydroxypropyl) -6-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolin-    acetamid (Smp. 167 bis   173 C),    3 -(4-Acetylmethyl- 1   -piperazinylcarbonylmethyl)-5-tri-    fluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 170 bis
1720C),    3-{4-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-1-piperazinyl carbonylmethyl}-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp.   



   189 bis 1910C), 3 -[4-(2-Isobutyryloxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylme thyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 111 bis    1 130C),      3-[4-(2-Hydroxypropyl) -1    -piperazinylcarbonylmethyl]  -5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 152,5 bis   1540C),    3-[4-(2-Acetoxypropyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-  -5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Hydrochlorid, Smp.



   248 bis 2490C), N-(2-Morpholinoäthyl)-5-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolin acetamid (Smp. 171 bis 1720C), N-(4-Äthoxyphenyl) -5-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolin acetamid (Smp. 253 bis 2540C),   N-(2-Hydroxypropyl)-5-trifluormethyl-2-oxo-3    -benzo thiazolinacetamid (Smp. 154 bis 1550C),   N-(3-Hydroxypropyl)-6-chlor--2-oxo-3    -benzothiazolin acetamid (Smp. 169 bis   1730C),      3 -(2,5-Dimethyl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-     -2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 285 bis 2880C),   3-[4-( 1    -Äthoxycarbonyläthyl- 1 -piperazinylcarbonylme thyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 152 bis    154 C), 3 -(1-Piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifluormethyl-2(3H)-     -benzothiazolinon (Smp.

   163 bis 1650C),   3 -[4-( 1      -Methyl-2-hydroxyäthyl)- 1    -piperazinylcarbonyl methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 102 bis
1050C), 3-(4-Methyl- 1 piperazinylcarbonylmethyl)-2(3H)-benzo thiazolinon (Smp. 166 bis 1560C), N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-3 -methyl-6-chlor-2  -oxo-benzimidazolinacetamid (Smp. 124 bis 1250C),   N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-5-trifluormethyl-2-oxo-     -3-benzothiazolinacetamid (Smp. 131 bis 1320C), N-(2-Acetoxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3 -benzothiazolin acetamid (Smp. 1440C).

 

   Beispiel 2
A) In ein Bombenrohr aus Stahl werden 1,0 g N-(2 -Chloräthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid und 1,62 g N-Methylanilin eingebracht und 5,5 Stunden auf 900C erhitzt. Anschliessend werden 10%ige Salzsäure und Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt und die Salzsäureschicht werden vereinigt, mit Äthylacetat gewaschen und anschliessend mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die ausgefallenen Kristalle werden mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.



  Der ölige Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert und aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 0,45 g weisse   Kristalle von   N-[2-(N-Methylanilino)-äthyl]-5-chlor-2-    -oxo-3-benzothiazolinacetamid vom F. 155 bis   1570C).   



   B) 3,0 g   N-(2Chloräthyl) -2-oxo-3 -benzothiazolinacet-    amid und 4,75 g N-Methylanilin werden in ein Bombenrohr aus Stahl gegeben und 5,5 Stunden auf   1100C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben weiter behandelt. Die erhaltenen blass braunen Kristalle (6,7g) werden aus Äthanol umkristallisiert und liefern 2,5 g weisse Nadeln von   N-[2-(N-Methylanilino)-äthyl]-2-oxo-    -3-benzothiazolinacetamid vom F. 143 bis   1450C).   



   In ähnlicher Weise kann man auch die Verbindung gen der folgenden Tabelle erhalten:
EMI7.1     

EMI7.2     


<tb> No <SEP> R1 <SEP> Z <SEP> A <SEP> j <SEP> ii <SEP> R <SEP> Smp. <SEP> 0
<tb>  <SEP> -N
<tb>  <SEP> /CH2CH,
<tb> 2 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CK, <SEP> -N= <SEP> 209-210
<tb>  <SEP> Q
<tb> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> tH2CH; <SEP> 127-128
<tb>  <SEP> /CH,CB, <SEP> 121-128
<tb>  <SEP> OH <SEP> OH <SEP> 113-114
<tb> 5 <SEP> puls <SEP> S <SEP> OH2 <SEP> CH2CH3 <SEP> 131
<tb>  <SEP> .

  <SEP> ¯¯¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯¯
<tb> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> -NJ0 <SEP> 1?1-1?2
<tb>  <SEP> o
<tb>  <SEP> CH3 <SEP> /CH2c)
<tb> 7 <SEP> Ó-0l <SEP> 1T <SEP> 0H2 <SEP> Cii2CH3 <SEP> 124-125
<tb>  <SEP> CH2CH3
<tb> a <SEP> 5-cS <SEP>  >  <SEP> s <SEP> CH2 <SEP> dcH2cH3 <SEP> 131-13 <SEP> 2
<tb>   
Beispiel 3
0,7 g wie oben hergestelltes   5-Chlor-3-(l-aziridinyl-    carbonylmethyl)-2(3H)-benzothiazolinon werden zu 1,5 g N,N-Dicyclohexylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch 20 Stunden auf   1 100C    erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen.

  Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol und danach mit Petrol äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und ergeben 0,5 g weisse Kristalle von N-[2-(N,N-Dicyclo hexylamino) -äthyl] - 5 -   chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacet-    amid vom F. 209 bis 2100C).



   Auf dieselbe Weise können die Verbindungen der folgenden Tabelle erhalten werden:
EMI8.1     

EMI8.2     


<tb> R1 <SEP> Z <SEP> Z <SEP> ! <SEP> A <SEP> ! <SEP> NR4
<tb>  <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> (OC)
<tb> H <SEP> S <SEP> CHC25
<tb>  <SEP> 'C2Hs <SEP> 138,5 <SEP> - <SEP> 195
<tb>  <SEP> IMaleat) <SEP> ¯
<tb>  <SEP> ,CH;
<tb> H <SEP> I <SEP> S <SEP> OH2 <SEP> -N <SEP> 143 <SEP> - <SEP> 145
<tb>  <SEP> ·
<tb>  <SEP> C,Kg <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 128;

  ;
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> -N <SEP> 2H5 <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 121
<tb>  <SEP> (Maleat)
<tb>  <SEP> -O2H5
<tb> 6-CH3 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> -N <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> | <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 114
<tb>  <SEP> ¯ <SEP> C2H5 <SEP> | <SEP> (Maleat)
<tb> 6-oC2H5 <SEP> S <SEP> l <SEP> C2H <SEP> g <SEP> 131
<tb>  <SEP> 5
<tb> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> -NU0 <SEP> 171 <SEP> - <SEP> 172
<tb> 6-Cl <SEP> ¯NH3 <SEP> CH2 <SEP> -N\CC22H5 <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 125
<tb> 9SCI) <SEP> S <SEP> ] <SEP> CH <SEP> T <SEP> N/C2H5 <SEP> 131 <SEP> - <SEP> 132
<tb>   
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,45 g   3-(l-Piperazinylcarbo-    nylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon in   30ml    Methanol wird 0,25 g Propylenoxyd zugegeben und das erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 500C erwärmt, während welcher Zeit zweimal 0,3 g Propylenoxyd zugefügt wird.

  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das als Rückstand erhaltene öl wird aus Petroläther kristallisiert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert und ergibt 0,43 g farblose Nadeln von 3-[4-(2-Hydroxypropyl)    - 1 -piperazinylcarbonylmethyl]      -5-chlor - 2(3H)    -benzothiazolinon vom F. 112 bis 1150C.



   Andere Beispiele von in ähnlicher Weise herstellbaren Verbindungen sind:    3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-5-     -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 159 bis 1660C),   3 -[4-(2-Hydroxyäthyl)    1 -piperazinylcarbonylmethyl] -6  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 175 bis 1770C),   3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l    -piperazinylcarbonylmethyl] -5  -trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 166 bis    1 67,50C),      3-[4-(2-Hydroxyäthyl)    - 1 -piperazinylcarbonylmethyl] -4  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 189 bis   191 0C),       1 -[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1    -piperazinylcarbonylmethyl] -3   -methyl-6-chlor-2(3H) -benzimidazolinon (Smp.

   172 bis
1740C),    1 -[4-(2-Hydroxypropyl)- 1 piperazinylcarbonylmethyl]-3 -     -methyl-6-chlor-2(3H)-benzoimidazolinon (Smp. 202 bis 2060C),
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-6  -äthoxy-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 154 bis   1550C),       2-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 piperazinylcarbonylmethyl]-3 -     -methyl-5-chlor-2(3H)-benzimidazolinon (Smp. 171 bis
1730C), 3 -[4-(2-Hydroxyäthyl)-   1 -piperazinylcarbonylmethyl] -7-     -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 170 bis   17,OC),    3-[4-(2-Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]  -2(3H)-benzothiazolinon-maleat (Smp. 197 bis   1980C),    3-[4-(2-Hydroxybutyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-5  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp.

   95 bis 980C),    3-[4-(2-Hydroxypropyl) - 1 -piperazinylcarbonylmethyl]-     -5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 152,5 bis 1540C),   3-[4-(2-Hydroxypropyl)-2,5-dimethyl- 1 -piperazinylear-       bonylmethyl3-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp.



   139 bis 1410C) und   3-( 1 -[4-(Hydroxyäthyl)- 1 -piperazinylcarbonyl]- l-äthyl)-     -5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 89 bis 920C).



   Beispiel 5
Ein Gemisch aus 500 mg   3-(t-Piperazinylcarbonyl-    methyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon, 400 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat, 300 mg 2-Hydroxyäthylbromid und 20 ml wasserfreiem Äthanol wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter ver mindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äthanol kristallisiert und liefert 370 mg Kristalle von
3-[4-(2 - Hydroxyäthyl) - 1 -   piperazinylcarbonylmethyl]-5-     -chlor-2(3H)-benzothiazolinon vom F. 159 bis 1600C.



   Andere Beispiele von Verbindungen, die in ähnlicher
Weise unter Verwendung von in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung substituierten oder unsubstituierten   3 -(1 -Piperazinylear-    bonylniederalkyl) - 2 (3H)   - benzothiazojinonen    als Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, sind:

  :   3-[4-(1-Äthoxycarbonyläthyl)-1 -piperazinylearbonylme-    thyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Maleat, F. 152 bis   1540C),    3   -(4-Acetylmethyl- 1      -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-     -2(3H)-benzothiazolinon (F.   l58    bis 1600C),   3-[4-(3 -Hydroxypropyl)- 1 -piperazinylcarbonylmethyl] -       -5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (F. 118 bis   1 200C),      3-[2,5-Dimethyl-4-(2-propinyl) - 1    -piperazinylcarbonyl methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 145 bis
1460C),   3-(2,5-Dimethyl-4-( 1    -äthoxycarbonylmethyl)   - 1 -piperazi-       nylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)    -benzothiazolinon  (F. 

   131 bis 1380C), 3-(2,5-Dimethyl-4-allyl-   1-piperazinylcarbonylmethyl)-5-     -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 136 bis 1370C),   3-[2,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyäthyl)-    1 -piperazinylcarbo nylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 139 bis    1410C) und      3-(2,4,5-Trimethyl-1    -piperazinylcarbonylmethyl)-5  -chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 167 bis   1730C),    3-[4-(3',4'-Dimethoxyphenäthyl)- 1 -piperazinylcarbonyl methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 189 bis
1910C),   3 -(4-Acetylmethyl- 1 -piperazinylcarbonylmethyl ) -5-tri-    fluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 170 bis    172 C).   



   Ferner können die Verbindungen der folgenden Tabelle auf dieselbe Weise hergestellt werden:
EMI9.1     
  
EMI10.1     


<tb>  <SEP> R7 <SEP> R1 <SEP> R6 <SEP> A <SEP> A" <SEP> 7 <SEP> cc
<tb>  <SEP> , <SEP> . <SEP> ..
<tb>



   <SEP> I <SEP> 5-ci <SEP> sC;ir2 <SEP> CK,CH,CH, <SEP> K <SEP> H <SEP> 118-120
<tb>  <SEP> 1 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 118-120
<tb> 1SCH2 <SEP> CH2OH2 <SEP> 2-OH3 <SEP> 5-OH- <SEP> 139-140
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 5-ci <SEP> s <SEP> CH2 <SEP> CH <SEP> CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1L2-115
<tb>  <SEP> 3 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CI <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> | <SEP> 112-115
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5-ci <SEP> s <SEP> Cf2 <SEP> CK,CH <SEP> H <SEP> B <SEP> 95-98
<tb>  <SEP> 4 <SEP> 5-01 <SEP> 3 <SEP> OH2 <SEP> OH2OH <SEP> 95-98
<tb>  <SEP> Ei <SEP> 175-177
<tb>  <SEP> 5 <SEP> 6-01 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 175-177
<tb> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> .

  <SEP> ¯ <SEP> ¯
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 4-C1 <SEP> S <SEP> CH <SEP> CH2C2 <SEP> B <SEP> H <SEP> 189-191
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 4-C1 <SEP> 3 <SEP> OH2 <SEP> OH2 <SEP> OH2 <SEP> R <SEP> H <SEP> 189-191
<tb> i <SEP> 8 <SEP> 6-C1 <SEP> /B <SEP> CH, <SEP> CH2C2 <SEP> H <SEP> K <SEP> 172-174
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 6-C1 <SEP> \M1OI1H3 <SEP> OH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP>  <  <SEP> 72-174
<tb>  <SEP> .¯ <SEP> ¯ <SEP> CH-, <SEP> . <SEP> . <SEP> ¯¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯¯
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 6-01 <SEP> * <SEP> OF0H <SEP> 2O-2O6
<tb>  <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯¯ <SEP> ¯¯ <SEP> . <SEP> .

  <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> ¯¯¯¯¯
<tb>  <SEP> 2 <SEP> 7-cl <SEP> s <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 154-155,5
<tb>  <SEP> L
<tb>  <SEP> 11 <SEP> 5-C1 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> 170-172
<tb>  <SEP> 12 <SEP> 5-C1 <SEP> | <SEP> 3 <SEP> jgIE <SEP> OH2CH2 <SEP> H <SEP> | <SEP> H <SEP> 89-92
<tb>   
EMI11.1     


<tb> ¹)Ow20H2RH
<tb>  <SEP> No <SEP> . <SEP> R1 <SEP> Z <SEP> A <SEP> A" <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Smp <SEP> . <SEP>   <SEP> C
<tb>  <SEP> 13 <SEP> s-CE3 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> I <SEP> 152.

  <SEP> 5-154
<tb>  <SEP> ¯ <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 14 <SEP> H <SEP> OH) <SEP> cHz <SEP> CH2CH2 <SEP> X <SEP> X <SEP> 197-198
<tb>  <SEP> 15 <SEP> 5-C1 <SEP> X <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 171-173
<tb> 
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 1,42 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl]   - 5 - chlor - 2(3H)    -benzothiazolinon,   1,4 g    Kaliumcarbonat und 40 ml Chloroform wird unter Kühlen innerhalb von ca. 30 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch aus 0,8 g Acetylchlorid und   5 mol    Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt   3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)-1-      -piperazinylcarbonylmethyl] -5-chlor    -2(3H) -benzothiazolinon als farbloses   öl.    Das öl wird mit Maleinsäure behandelt, und das erhaltene Maleat wird aus Äthanol kristallisiert, wobei farblose Schuppen vom Schmelzpunkt 199,5 bis 2000C erhalten werden.



   Andere in ähnlicher Weise erhältliche Verbindungen sind beispielsweise:   3-{4-[2-(Isobutyryloxy)-propyl]- 1 -piperazinylearbonyl-       methyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon    (Smp. 123 bis
1250C),   3- {4-[2-(Isobutyryloxy) -äthyl]- 1    -piperazinylcarbonyl methyl}-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 111 bis    1 130C),      3 - {4-[2-(Acetyloxy)-propyl]- 1    -piperazinylcarbonylme thyl} -5-chlor-2(3H) -benzothiazolinon-hydrochlorid  (Smp. 248 bis 2490C),   3 -(Acetyloxyäthylaminocarbonylmethyl) -5-chlor-2(3H) -     -benzothiazolinon (Smp. 1440C).



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylalkylverbindungen der Formel
EMI11.2     
 in der Z Schwefel oder eine niedere Alkyliminogruppe, A eine niedere Alkylengruppe, R1 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxylalkylgruppe und   R3    Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,   Cycloalkyl-.    Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkyl-, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl-, Hydroxycarbonylniederalkyl-, Niederalkanoyloxyniederalkyloder   Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe    oder einen Phenylrest der gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxyl-, niedere Alkoxy- und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist,

   oder einen Phenylniederalkylrest, der am Benzolring gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylgruppen, Halogenatome und/oder Hydroxylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel
EMI11.3     
 in der A' eine niedere Alkylengruppe und R4 und R5 niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder Phenylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen.5- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, oder die Gruppe der Formel
EMI11.4     
 einen 3- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, wobei R1 kein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und   R3    jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander verbunden, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind, und wobei R' kein Chloratom bedeutet, wenn R2 und R3 beide Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet, 

   dass man eine Verbindung der Formel
EMI11.5     
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI11.1 <tb> ¹)Ow20H2RH <tb> <SEP> No <SEP> . <SEP> R1 <SEP> Z <SEP> A <SEP> A" <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> Smp <SEP> . <SEP> <SEP> C <tb> <SEP> 13 <SEP> s-CE3 <SEP> S <SEP> CH2 <SEP> CH2CH <SEP> H <SEP> H <SEP> I <SEP> 152.
    <SEP> 5-154 <tb> <SEP> ¯ <SEP> CH3 <tb> <SEP> 14 <SEP> H <SEP> OH) <SEP> cHz <SEP> CH2CH2 <SEP> X <SEP> X <SEP> 197-198 <tb> <SEP> 15 <SEP> 5-C1 <SEP> X <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 171-173 <tb> Beispiel 6 Ein Gemisch aus 1,42 g 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmethyl] - 5 - chlor - 2(3H) -benzothiazolinon, 1,4 g Kaliumcarbonat und 40 ml Chloroform wird unter Kühlen innerhalb von ca. 30 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch aus 0,8 g Acetylchlorid und 5 mol Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
    Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt 3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)-1- -piperazinylcarbonylmethyl] -5-chlor -2(3H) -benzothiazolinon als farbloses öl. Das öl wird mit Maleinsäure behandelt, und das erhaltene Maleat wird aus Äthanol kristallisiert, wobei farblose Schuppen vom Schmelzpunkt 199,5 bis 2000C erhalten werden.
    Andere in ähnlicher Weise erhältliche Verbindungen sind beispielsweise: 3-{4-[2-(Isobutyryloxy)-propyl]- 1 -piperazinylearbonyl- methyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 123 bis 1250C), 3- {4-[2-(Isobutyryloxy) -äthyl]- 1 -piperazinylcarbonyl methyl}-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Smp. 111 bis 1 130C), 3 - {4-[2-(Acetyloxy)-propyl]- 1 -piperazinylcarbonylme thyl} -5-chlor-2(3H) -benzothiazolinon-hydrochlorid (Smp. 248 bis 2490C), 3 -(Acetyloxyäthylaminocarbonylmethyl) -5-chlor-2(3H) - -benzothiazolinon (Smp. 1440C).
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylalkylverbindungen der Formel EMI11.2 in der Z Schwefel oder eine niedere Alkyliminogruppe, A eine niedere Alkylengruppe, R1 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder die Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxylalkylgruppe und R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-. Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkyl-, Hydroxyniederalkoxyniederalkyl-, Hydroxycarbonylniederalkyl-, Niederalkanoyloxyniederalkyloder Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe oder einen Phenylrest der gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxyl-, niedere Alkoxy- und/oder niedere Alkanoylgruppen substituiert ist,
    oder einen Phenylniederalkylrest, der am Benzolring gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoylgruppen, Halogenatome und/oder Hydroxylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel EMI11.3 in der A' eine niedere Alkylengruppe und R4 und R5 niedere Alkyl- oder Cycloalkylgruppen oder Phenylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen.5- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, oder die Gruppe der Formel EMI11.4 einen 3- bis 7-ringgliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten, wobei R1 kein Wasserstoffatom ist, wenn R2 und R3 jeweils niedere Alkylgruppen oder, miteinander verbunden, eine niedere Alkylengruppe oder eine niedere Oxaalkylengruppe sind, und wobei R' kein Chloratom bedeutet, wenn R2 und R3 beide Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel EMI11.5
    in welcher R1 und Z obige Bedeutung besitzen, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem Halogenid der Formel EMI12.1 in welcher A, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel EMI12.2 in der R und R8 Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind, mit einem Alkylenoxyd der Formel EMI12.3 in der R0 Wasserstoff oder ein niederer Allylrest ist, unter Biidung von Verbindungen der Formel EMI12.4 umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel EMI12.5 in der R7 und R8 Wasserstoff oder niedere Alkylreste sind, mit einem Halogenalkanol der Formel X"'-A"-OH in der X"' ein Halogenatom und A" eine niedere Alkylengruppe ist, unter Bildung von Verbindungen der Formel EMI12.6 umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel EMI12.7 in der B eine Gruppe der Formel EMI12.8 und A"' einen niederen Alkylenrest bedeuten, mit einem Acylierungsmittel unter Bildung von Verbindungen der Formel EMI12.9 umsetzt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in welcher entweder R2 und R3 zusammen mit dem N Atom eine l-Aziridinylgruppe, oder R2 Wasserstoff und R3 eine Halogenalkylgruppe bedeutet, zur Herstellung entsprechender Verbindungen mit einer Seitenkette der Formel EMI13.1 worin R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Verbindungen mit einem Amin der Formel EMI13.2 umsetzt.
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