CH526513A - Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids

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CH526513A
CH526513A CH667070A CH667070A CH526513A CH 526513 A CH526513 A CH 526513A CH 667070 A CH667070 A CH 667070A CH 667070 A CH667070 A CH 667070A CH 526513 A CH526513 A CH 526513A
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Werner Dr Kahnt Friedrich
Bruno Dr Kamber
Robert Dr Neher
Bernhard Dr Riniker
Werner Dr Rittel
Sieber Peter
Herbert Dr Zuber
Marie Dr Greven Hendrik
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines   Peptidamids    der Formel I
EMI1.1     

  <SEP> l
<tb>   R-s-Ser-Asn-Leu-Ser-'lhr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-    <SEP> 
<tb>  -Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly    -Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2    oder worin R eine Acylgruppe bedeutet, entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der Glutaminsäurerest durch den   Glutaminrest    und/oder der Metioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxidiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze oder Komplexe.



   Das Peptidamid der Formel I, worin die erste Aminosäure L-Cystein ist, und seine Analogen sind im Schweizer Hauptpatent Nr. 517 074 beschrieben.



   Als Säureadditionssalze sind besonders Salze von therapeutisch anwendbaren Säuren wie Salzsäure, Essigsäure, vor allem aber schwer lösliche Salze wie Sulfate, Phosphate oder Sulfonate zu nennen.



   Acylgruppen für die Acylierung der   Na-Aminogrup-    pe sind die Reste von Carbonsäuren, wie aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen und heterocyclylaliphatischen Carbonsäuren, insbesondere von niederen Alkansäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, von monocyclischen aromatischen Carbonsäuren wie unsubstituierter und substituierter Benzoesäure, von unsubstituierten und Aryl-substituierten Aryl-niederalkylcarbonsäuren wie Phenylessigsäure, von 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Säuren mit Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatomen, wie Pyridincarbonsäuren, Thiophencarbonsäuren od. von Heterocyclyl-niederalkansäuren wie Pyridylessigsäure, Imidazolylessigsäure, worin die Substituenten der Ringe z.B. Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Niedercarbalkoxygruppen sind.

  Weiter sind als Acylreste solche von Aminosäuren, besonders   a-Aminosäuren,    wie z.B. der Pyroglutamylrest zu nennen, ferner Acylreste die sich von Kohlensäure oder   Thiokohlensäure    bzw. ihren Estern oder Amiden ableiten, z.B. Niederalkyloxycarbonylgruppen wie   Äthoxycarbonyl,    tert.-Butyloxycarbonyl, ferner unsubstituiertes und wie oben angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl und Thiocarbamoyl sowie N-substituiertes Carbamoyl und Thiocarbamoyl, z.B.



  N-Niederalkylcarbamoyl, N-Phenyl-carbamoyl, N-Phenyl-thiocarbamoyl, worin die Arylreste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Unter Komplexen sind die in ihrer Struktur noch nicht abgeklärten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz gewisser anorganischer oder organischer Stoffe zu langkettigen Peptiden entstehen und diesen eine verlängerte Wirkung verleihen. Solche Stoffe sind beispielsweise beschrieben für   ACTH    und andere adrenocorticotrop wirksame Peptide. Zu nennen sind z.B. anorganische Verbindungen, die sich von Metallen wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Cobalt und insbesondere von Zink ableiten, vor allem schwerlösliche Salze wie Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate sowie Hydroxyde dieser Metalle, ferner Alkalimetallpolyphosphate wie z.B.



   Calgon   N ,     Calgon   322 ,       < eCalgon      188     oder    < sPolyron    B 12 . Organische Stoffe, die eine Verlängerung der Wirkung hervorrufen, sind beispielsweise nicht antigene Gelatine, z.B. Polyoxygelatine, Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylcellulose, ferner Sulfonsäure- oder Phosphorsäureester von Alginsäure, Dextran, Polyphenolen und Polyalkoholen, vor allem Polyphloretinphosphat und Phytinsäure, sowie Polymerisate und Copolymerisate von Aminosäuren, z.B. Polyglutaminsäure.



   Die neuen Verbindungen weisen eine hypocalcämische Wirkung auf. Sie senken den Plasma- Calcium- und -Phosphatgehalt des Blutes von Säugetieren.



   Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Hypercalcämie und von Knochenkrankheiten wie Osteoporose verwendet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und seiner Analogen und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der   Formel I, worin R für Wasserstoff steht, oder die genannten Analogen N-acyliert.



   Die Acylierung erfolgt in bekannter Weise, insbesondere mittels der für die Acylierung wie Aminosäuren bekannten Methoden, z.B. der Methode der aktivierten Ester oder besonders im Falle von Acylresten, die sich von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure ableiten, mittels Isocyanaten oder Isothiocyanaten.



   Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, ist im Schweizer Hauptpatent 517 074 beschrieben.



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form von Basen oder ihren Salzen. Aus den Salzen   können    in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren;

   wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure,   2- Acetoxybenzoesäure,    Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure.



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Peptide können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Diese enthalten die Peptide in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet: System 52 : n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7,5:21) System 54: sec. Butanol-Isopropanol 9%ige Mono chloressigsäure (58:8:34) System 101:   n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser    (38:24:
8:30) System   104 :      Chloroform-Methanol -    17%iges wässeriges
Ammoniak   (41:41:18)   
Beispiel 1
EMI2.1     

  <SEP> Il
<tb>   Na-Acetyl-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-    <SEP> 
<tb>    -AlaTyr-Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-    -Ser-Gly-Met(O) -Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2   (N-Acetyl-Thyrocalcitoninsulfoxid) .   



   Man löst 15 mg Thyrocalcitoninsulfoxid (vgl.



  Schweizer Hauptpatent Nr. 517 074) in 10 ml Wasser und stellt das pH durch Zugabe von Pyridin auf 6,5. Zur Lösung gibt man 4 ml einer frisch hergestellten 0,5%igen Lösung von p-Nitrophenylacetat in Dimethylformamid Wasser (1: 3) und lässt während 3 Stunden bei 450 stehen. Dann fügt man 1,2 ml 5-n. Essigsäure zu und extrahiert das gebildete p-Nitrophenol und das überschüssige p-Nitrophenylacetat mit Essigester. Die wässrige Phase wird zur Trockne eingeengt, in 3 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird in einer Craig-Verteilung im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (5:1:4; Vol.) mit Phasenvolumina von je 3 ml über 181 Stufen verteilt.

  Aus den Verteilungselementen Nr. 108 127   (T=    = 117; K = 1,82) isoliert man beim Einengen zur Trockne insgesamt 11,5 mg reines Na-Acetyl-Thyro   calcitoninsulloxid.    Die Substanz weist im Dünnschichtchromatogramm auf Aluminiumoxid   ( < eCamag )    folgende Rf-Werte auf:   Rfs2    = 0,51 und   Rfl04    = 0,64.



   Auf Cellulose-Dünnschichtplatten   ( Avicel ):      Rfs4    = 0,61.



   Sie ist, im Gegensatz zu Thyrocalcitoninsulfoxid, Ninhydrinnegativ.



   Bei der Elektrophorese auf Celluloseacetat-Streifen ( Cellogel ) wandert sie (bei pH 1,9 und 9 Volt/cm) in 90 Minuten   O,      5cm    zur Kathode.



   In gleicher Weise kann man ausgehend von Thyrocalcitonin das Na-Acetyl-tyrocalcitonin herstellen.



  An Aluminiumoxid ist   Ruf52    = 0,55;   Ruf104    = 0,69.



   Beispiel   2      Na-Phenylthiocarbamoyl-H-   
EMI2.2     


<tb> -Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr  -Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly   -Met(o)-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2    (Na-Phenyl   thiocarbamyl-lEyrocalcitoninsulfoxid) .   



   10 mg Thyrocalcitoninsulfoxid werden in 2 ml Pyridin Wasser (1:1) gelöst und mit 15 ml Phenylisothiocyanat unter Stickstoff 11/2 Stunden bei   200    reagieren gelassen.



  Man extrahiert das Gemisch 4mal mit 3 ml Benzol und bringt die wässrige Lösung im   Vakuumexsiccator    zur Trockene. Man löst den Rückstand in je 3 ml Unterund Oberphase des Systems n-Butanol-Eisessig-Wasser (5:1:4) und reinigt ihn durch multiplikative Verteilung in dem genannten System (je 3 ml Ober- und Unterphase) über 177 Stufen. Fraktionen zu je 10 Elementen werden vereinigt, eingeengt und lyophilisiert. Man erhält 6 mg reines   Na - Phenylthiocarbamyl -    Thyrocalcitoninsulfoxid das mit Chlor-Tolidin-Reagens, Bartons Reagens und Paulys Reagens positiv, mit Ninhydrin negativ reagiert.



  In der Elektrophorese auf kristalliner Cellulose   ( Avicel )    zeigt das Produkt bei pH 1,9 eine kathodische Wanderstrecke von 2,7 cm (Ausgangsprodukt 3,5   cm);    Rf-Wert auf Alox im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7,5: 21) 0,55 (Ausgangsmaterial (0,45), auf Cellulose im gleichen System 0,29 (Ausgangsmaterial 0,20). Spezifische Aktivität: 40 MRC-Einheiten/mg.

 

   Beispiel 3
EMI2.3     


<tb>   N-Pyroglutamyl-Cys-Ser-Asn <SEP> Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-    <SEP> 
<tb>    -Ser-Ala-Tyr-Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-    -Phe-Ser-Gly-Met(O)-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro   NH3 (Na-Pyroglutamyl-Thyrocalcitononsulfoxid).   



   Man löst 15 mg Thyrocalcitoninsulfoxid in 1 ml Dimethylformamid, 1 ml   0,1%igem    Triäthylamin in Dimethylformamid (pH 6,7) und 0,3 ml Wasser, fügt 0,2 ml   1 %gen    Pyroglutamyl-2,4,5-trichlorphenylester hinzu und lässt 72 Stunden bei 200 stehen. Dann gibt man wenig Wasser hinzu, dampft unter vermindertem Druck ein und  lyophilisiert. Der Rückstand wird einer multiplikativen Verteilung im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (4:1:5; obere und untere Phase je 3 ml) über 397 Stufen unterworfen.   Na-Pyroglutamyl-Thyrocalcitoninsulfoxid    befindet sich in den Stufen 270-345 (Maximal in Element 310).



  Diese Fraktionen werden vereinigt, die Lösung eingeengt und lyophilisiert.



   Das erhaltene Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm die folgenden Rf-Werte bezogen auf Thyrocalcitoninsulfoxid = 1,0 auf: aus Aluminiumoxid (Alox) :   Ruf33    =   1,0 :    Rf 104 = 1,0; auf Cellulose :   Rflol    =   1,05 :      Ruf54    = 1,01.



   In der Elektrophorese wandert es bezogen auf Thyrocalcitoninsulfoxid = 1,0 gegen die Kathode: auf Cellogel, pH 1,9, 140 Volt: 0,39, auf Cellulose Selecta, pH 1,9, 140 Volt: 0,81.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung des Peptidamids der For   mell   
EMI3.1     


<tb> R-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr  -Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly   -Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2    worin R eine Acylgruppe bedeutet, oder entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der   Glutaminsäurerest    durch den Glutaminrest und/oder der Methioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind, und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxidiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, oder genannte Analogen, worin R für Wasserstoff steht, N-acyliert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch   1,    dadurch gekennzeichnet, dass man den Acylrest mittels aktivierter Ester einführt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylrest den Acetylrest einführt.

 

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitenden Acylrest einführt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels eines Isocyanats oder Isothiocyanats acyliert.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylrest den Phenylthiocarbamoylrest einführt.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach den Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Peptidamiden zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichntet, dass man die erhaltenen Peptidamide durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Stoffen mit saurem Charakter, welche durch Komplexbildung die Wirkung basischer Peptide verlängern, in solche Komplexe überführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. lyophilisiert. Der Rückstand wird einer multiplikativen Verteilung im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (4:1:5; obere und untere Phase je 3 ml) über 397 Stufen unterworfen. Na-Pyroglutamyl-Thyrocalcitoninsulfoxid befindet sich in den Stufen 270-345 (Maximal in Element 310).
    Diese Fraktionen werden vereinigt, die Lösung eingeengt und lyophilisiert.
    Das erhaltene Produkt weist im Dünnschichtchromatogramm die folgenden Rf-Werte bezogen auf Thyrocalcitoninsulfoxid = 1,0 auf: aus Aluminiumoxid (Alox) : Ruf33 = 1,0 : Rf 104 = 1,0; auf Cellulose : Rflol = 1,05 : Ruf54 = 1,01.
    In der Elektrophorese wandert es bezogen auf Thyrocalcitoninsulfoxid = 1,0 gegen die Kathode: auf Cellogel, pH 1,9, 140 Volt: 0,39, auf Cellulose Selecta, pH 1,9, 140 Volt: 0,81.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung des Peptidamids der For mell EMI3.1 <tb> R-Cys-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr -Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly -Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 worin R eine Acylgruppe bedeutet, oder entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der Glutaminsäurerest durch den Glutaminrest und/oder der Methioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind, und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxidiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, oder genannte Analogen, worin R für Wasserstoff steht, N-acyliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Acylrest mittels aktivierter Ester einführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylrest den Acetylrest einführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen von der Kohlensäure oder Thiokohlensäure sich ableitenden Acylrest einführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels eines Isocyanats oder Isothiocyanats acyliert.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylrest den Phenylthiocarbamoylrest einführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach den Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Peptidamiden zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichntet, dass man die erhaltenen Peptidamide durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Stoffen mit saurem Charakter, welche durch Komplexbildung die Wirkung basischer Peptide verlängern, in solche Komplexe überführt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0297159A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-04 Armour Pharmaceutical Company [N-Acyl, 1,7-Di-alanin]calcitonine, deren Herstellungsmethode, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendung

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EP0297159A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-04 Armour Pharmaceutical Company [N-Acyl, 1,7-Di-alanin]calcitonine, deren Herstellungsmethode, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendung

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