CH529105A - Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids

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CH529105A CH176368A CH176368A CH529105A CH 529105 A CH529105 A CH 529105A CH 176368 A CH176368 A CH 176368A CH 176368 A CH176368 A CH 176368A CH 529105 A CH529105 A CH 529105A
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Herbert Dr Zuber
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids der Formel I
EMI1.1     


<tb>  <SEP>    5    <SEP> 
<tb>  <SEP> CH2
<tb> R-CH <SEP> -CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr  Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2, worin R Wasserstoff oder eine acylierte Aminogruppe bedeutet, oder entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der Glutaminsäurerest durch den Glutaminrest und/oder der Methioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind, und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxydiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze.



   Das Peptidamid der Formel I, worin die erste Aminosäure L-Cystein ist, und seine Analogen sind im Schweizer Patent Nr. 517 074 beschrieben.



   Als Säureadditionssalze sind besonders Salze von therapeutisch anwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Essigsäure, vor allem aber schwerlösliche Salze, wie Sulfate, Phosphate oder Sulfonate, zu nennen.



   Acylgruppen für die Acylierung der   N"-Aminogruppe    sind die Reste von Carbonsäuren, wie aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen und heterocyclylaliphatischen Carbonsäuren, insbesondere von niederen Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, von monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie unsubstituierter und substituierter Benzoesäure, von unsubstituierten und aryl-substituierten Aryl-niederalkylcarbonsäuren, wie Phenylessigsäure, von 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Säuren mit Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatomen, wie Pyridincarbonsäuren, Thiophencarbonsäuren, oder von Heterocyclyl-niederalkansäuren, wie Pyridylessigsäure, Imidazolylessigsäure, worin die Substituenten der Ringe z. B. Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Niedercarbalkoxygruppen sind.

  Weiter sind als Acylreste von Aminosäuren, besonders a-Aminosäuren, wie z. B. der Pyroglutamylrest zu nennen, ferner Acylreste, die sich von Kohlensäure oder Thiokohlensäure bzw. ihren Estern oder Amiden ableiten, z. B. Niederalkyloxycarbonylgruppen, wie Äthoxycarbonyl oder   tert.-B utyloxycarbonyl,    B enzyloxycarbonylgruppen, Carbamoyl- und Thiocarbamoylgruppen, wie N-substituierte Carbamoyl- und Thiocarbamoylgruppen, z. B. N-Niederalkylcarbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl- oder N-Phenyl-thiocarbamoylgruppen, worin die Arylreste wie oben angegeben substituiert sein können.



   Unter Komplexen sind die in ihrer Struktur noch nicht abgeklärten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz gewisser anorganischer oder organischer Stoffe zu langkettigen Peptiden entstehen und diesen eine verlängerte Wirkung verleihen. Solche Stoffe sind beispielsweise beschrieben für ACTH und andere adrenocorticotrop wirksame Peptide. Zu nennen sind z. B. anorganische Verbindungen, die sich von Metallen wie Calcium, Magnesium, Aluminium, Cobalt und insbesondere von Zink ableiten, vor allem schwerlösliche Salze wie Phosphate, Pyrophosphate und Polyphosphate sowie Hydroxyde dieser Metalle, ferner Alkalimetallpolyphosphate wie z. B.  Calgon N ,  Calgon 322 ,  Calgon 188  oder  Polyron B 12 . Organische Stoffe, die eine Ver  ängerung der Wirkung hervorrufen, sind beispielsweise nicht antigene Gelatine, z. B.

  Polyoxygelatine, Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylcellulose, ferner Sulfonsäure- oder Phosphorsäureester von Alginsäure, Dextran, Polyphenolen und Polyalkoholen, vor allem Polyphloretinphosphat und Phytinsäure, sowie Polymerisate und Copolymerisate von Aminosäuren, z. B. Polyglutaminsäure.



   Die neuen Verbindungen weisen eine hypocalcämische Wirkung auf. Sie senken den Plasma-, Calcium- und Phosphatgehalt des Blutes von Säugetieren.



   Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Hypercalcämie und von Knochenkrankheiten wie Osteoporose verwendet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des oben definierten Peptidamids der Formel I und seiner Analogen und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen  ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III oder IV
EMI2.1     


<tb>  <SEP>    5    <SEP> 
<tb>  <SEP> CH2
<tb>   R-Ch-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-OH    <SEP> 
<tb>  <SEP> III
<tb>  <SEP>    5    <SEP> 
<tb>  <SEP> CH2
<tb>   R-CH-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-A    <SEP> 
<tb>  <SEP>    IV    <SEP> 
<tb>  worin der Asparaginrest durch den Asparaginsäurerest ersetzt sein kann und A einen Teil der auf Cystein7 folgenden Aminosäuresequenz darstellt, mit der restlichen C-terminalen Sequenz des Peptidamids unter Bildung einer Peptidbindung kondensiert.



   Wenn der Acylaminorest R eine abspaltbare Acylgruppe, z. B. die   tert.-Butyloxyearbonylgruppe,    enthält, kann man diese Gruppe abspalten. Man erhält so die im Schweizer
Patent Nr. 517 074 beschriebenen Dotriacontapeptidamide mit freier a-Aminogruppe.



   Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe wie auch aller Zwischenprodukte kommen als Schutzgruppen besonders die von der Synthese langkettiger Peptide her bekannten sowie einige neue Schutzgruppen in Betracht, die leicht abgespalten werden können, z. B. durch Hydrolyse, Reduktion, Aminolyse oder Hydrazinolyse.



   So verwendet man z. B. als Schutzgruppen für Aminogruppen Acyl- oder Aralkylgruppen wie Formyl-, Trifluor acetyl-, Phthaloyl-, Benzolsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl-,    o-Nitrophenylsulfenyl-, 2,4-Dinitrophenylsulfenylgruppen     (diese Sulfenylgruppen können auch durch Einwirkung   nucleophiler    Reagenzien, z. B. Sulfiten, Thiosulfaten, vgl.



  englisches Patent Nr.   1104    271 abgespalten werden) gegebenenfalls substituierte, wie z. B. durch Niederalkoxygruppen, besonders   o-    oder p-Methoxygruppen substituierte Benzyl-, oder Diphenyl- oder Triphenylmethylgruppen oder von der Kohlensäure sich ableitende Gruppen wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogenatome wie Chlor oder Brom, Nitrogruppen oder Niederalkoxygruppen substituierte Benzyl- oder Benzhydryloxycarbonylgruppen, z. B.



   Carbobenzoxy, p-Brom- oder p-Chlorcarbobenzoxy, p Nitrocarbobenzoxy oder p-Methoxycarbobenzoxy, farbige B enzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazo-benzyloxycarbonyl und p-(p'-Methoxy-phenylazo)-benzyloxycarbonyl, aliphatische Oxycarbonylgruppen wie Adamantyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Trichloräthyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl oder vor allem tert. Butyloxycarbonyl, aromatisch-aliphatische Oxycarbonylgruppen wie 2-Phenyl-isopropyloxycarbonyl, 2-Tolyl-isopropyloxycarbonyl und insbesondere   2-p-Diphenylisopropyl    oxycarbonyl (vgl. Schweizer Patent Nr. 509 266). Die Aminogruppen können auch durch Bildung von Enaminen, erhalten durch Reaktion der Aminogruppe mit 1,3-Diketonen, z. B. Benzoylaceton, Acetylaceton oder Dimedon, geschützt werden.



   Carboxylgruppen werden beispielsweise durch Amidoder Hydrazidbildung oder durch Veresterung geschützt.



  Die Amid- und Hydrazidgruppen können gegebenenfalls substituiert sein, die Amidgruppe z. B. durch die 3,4-Dimethoxybenzyl- oder bis-(p-Methoxyphenyl)-methylgruppe, die Hydrazidgruppe z. B. durch die Carbobenzoxygruppe, die Trichloräthyloxycarbonylgruppe, die Trifluoracetylgruppe, die Tritylgruppe, die tert.-Butyloxycarbonylgruppe oder die
2-p-Diphenylisopropyloxycarbonylgruppe. Zur Veresterung geeignet sind z. B. niedere gegebenenfalls substituierte Alkanole wie Methanol, Äthanol, Cyanmethylalkohol, Benzoylmethylalkohol oder insbesondere tert.-Butanol, ferner Aralkanole wie Arylniederalkanole, z.

  B. gegebenenfalls durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierte   Benzyl    oder Benzhydrylalkohole wie p-Nitrobenzylalkohol, p-Methoxybenzylalkohol oder 2,4,6-Trimethylbenzylalkohol, gegebenenfalls durch elektronenanziehende Substituenten substituierte Phenole und Thiophenole wie Thiophenol, Thiokresol, p-Nitrothiophenol, 2,4,5- und 2,4,6-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, p Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, p-Cyanophenol, oder p
Methansulfonylphenol, weiter z. B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxypiperidin, 8-Hydroxy chinolin.



   Die Hydroxygruppen der Serin-, Threonin- und Tyrosin reste können z. B. durch Veresterung oder Verätherung ge schützt werden. Als Acylreste bei der Veresterung sind z. B.



   Niederalkanoylreste wie Acetyl, Aroylreste wie Benzoyl und vor allem von der Kohlensäure sich ableitende Reste wie
Benzyloxycarbonyl oder Äthyloxycarbonyl geeignet. Zur
Verätherung geeignete Gruppen sind z. B. Benzyl-, Tetra hydropyranyl- oder   tert.-Butylreste.    Ferner eignen sich zum
Schutz der Hydroxylgruppen die in Ber. 100 (1967), 3838 bis 3849 beschriebenen   2,2,2-Trifluor-1 -tert.-butyloxy-    carbonylamino-   oder - 1-benzyloxycarbonylaminoäthylgrup-    pen (Weygand). Die Hydroxylgruppen brauchen aber nicht notwendig geschützt zu werden.



   Die Mercaptogruppen der   Cysteinreste    werden z. B. durch
Acylierung oder Alkylierung geschützt. Zur Acylierung ge eignet ist z. B. der Acetyl- oder Benzoylrest, der Äthyl carbamoylrest oder der gegebenenfalls substituierte Carbo benzoxyrest. Zur Alkylierung geeignet sind z. B. der tert.
Butyl- oder Benzylthiomethylrest oder gegebenenfalls sub    stiruierte    Arylmethylgruppen wie Benzyl, p-Nitrobenzyl,
Diphenylmethyl, Dimethoxybenzhydryl oder Trityl, ferner
Phenylcyclohexyl, Thienyl-(2)-cyclohexyl u. a., vgl. Ber. 101  (1968), 681.



   Zum Schutz der Aminogruppe in der Guanidinogruppierung des Arginins kommen vor allem die Nitrogruppe und die Tosylgruppe oder der Carbobenzoxyrest zur Anwendung, doch braucht die Guanidinogruppe nicht geschützt zu werden.



   Ebenso braucht die Iminogruppe des Histidins nicht unbedingt geschützt zu werden, jedoch kann es vorteilhaft sein, sie zu schützen, z. B. durch Benzyl, Trityl, Carbobenzoxy.



  Adamantyloxycarbonyl, oder die oben genannten Weygandschen Gruppen.



   Falls die neuen Peptide nach der Merrifieldschen Feststoffträgersynthese aufgebaut werden, können die Seitenketten von Serin, Threonin und Tyrosin z. B. durch Benzyl, die von Cystein durch Benzyl oder p-Methoxybenzyl, die von Histidin durch   1 -Benzyloxycarbonylamino-2,2,2-tri    fluoräthyl, die von Arginin durch die Nitrogruppe und die der Glutaminsäure durch Benzyloxy geschützt werden. Als a-Aminoschutzgruppe wird beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl verwendet. Die Abspaltung des geschützten Peptids vom Harz und der Schutzgruppen geschieht z. B. mit wasserfreiem Fluorwasserstoff.

 

   Vorzugsweise verwendet man zum Schutz der Aminogruppen die tert.-Butyloxycarbonylgruppe, zum Schutz der Carboxylgruppe der Seitenkette und gegebenenfalls der terminalen Carboxylgruppe die tert.-Butylestergruppe, zum Schutz der Hydroxylgruppen der Serin-, Threonin- und Tyrosinreste, sofern diese überhaupt geschützt werden, die  tert.-Butyläthergruppe und, wenn erwünscht, zum Schutz der Iminogruppe des Histidins die 2,2,2-Trifluor-1-tert.-butyloxycarbonylaminoäthylgruppe. Alle diese Schutzgruppen können, wenn erwünscht, in einer Stufe durch saure Hydrolyse, z. B. mittels Trifluoressigsäure, abgespalten werden.



  Beim Aufbau des geschützten Dotriacontapeptids unter Verwendung von mit Trifluoressigsäure abspaltbaren Schutzgruppen werden die Mercaptogruppen vorzugsweise durch Benzyl oder Trityl geschützt. Die S-Tritylgruppen können aus dem geschützten Peptid in organischer Lösung selektiv (unter Beibehandlung der mit Trifluoressigsäure abspaltbaren Gruppen) mit Mercuriacetat und Schwefelwasserstoff abgespalten werden. Die S-Benzylgruppen können aus dem geschützten Peptid selektiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden. In beiden Fällen erhält man das geschützte Peptid mit freien Mercaptogruppen. Dieses kann zum geschützen Disulfid, z. B. mit Jod in Eisessig, mit Dijod äthan in organischen Lösungsmitteln, mit Luftsauerstoff in flüssigem Ammoniak oxydiert werden.

  Besonders vorteilhaft ist es, die Mercaptogruppen durch Tritylgruppen zu schützen und diese aus dem geschützten Peptid unter gleichzeitiger Bildung der Disulfidbrücke mit Jod in Methanol zu entfernen, vgl. Schweizer Patent Nr. 498 805. Diese Bildung des Disulfidringes kann auf der Stufe einer die beiden Cysteinreste enthaltenden Teilsequenz, z. B. des Nonapeptids   1-9,    oder auf der Stufe des Dotriacontapeptids ausgeführt werden.



   Die erhaltenen freien Peptide können in an sich bekannter Weise nachträglich in ihre Säureadditionssalze oder Komplexe übergeführt werden.



   Das Sulfoxid wird vorteilhaft durch Oxydation mit verdünnter Wasserstoffsuperoxidlösung in schwach saurem Medium hergestellt.



   Komplexe mit anorganischen Stoffen wie schwerlöslichen Metall-, z. B. Aluminium- oder Zinkverbindungen, werden in analoger Weise wie für ACTH bekannt, z. B. durch Umsetzung mit einem löslichen Salz des betreffenden Metalls, z. B. Zinkchlorid oder Zinksulfat, und Ausfällung mit einem Alkalimetallphosphat und/oder -hydroxyd hergestellt.



  Komplexe mit organischen Verbindungen wie Polyoxygelatine. Carboxymethylcellulose. Polyvinylpyrrolidon.



  Polychloretinphosphat, Polyglutaminsäure usw. werden durch Mischen dieser Substanzen mit dem Peptid in wässriger Lösung erhalten. In gleicher Weise können auch unlösliche Verbindungen mit Alkalimetallpolyphosphaten hergestellt werden.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Peptide werden erhalten, indem man die Aminosäuren, wenn erforderlich oder erwünscht, unter Verwendung leicht abspaltbarer Schutzgruppen, in der erwähnten Reihenfolge einzeln oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten verknüpft, wobei gegebenenfalls auf einer geeigneten Stufe der Synthese die Disulfidbrücke gebildet wird. Man arbeitet zweckmässig nach den für die Herstellung langkettiger Peptide, unter Berücksichtigung der Disulfid-Brücke, geeigneten Verknüpfungsmethoden, wie sie aus der Literatur bekannt sind.



   Die Verknüpfung der Aminosäure- und/oder Peptideinheiten erfolgt daher z. B. in der Weise, dass man eine Aminosäure oder ein Peptid mit geschützter a-Aminogruppe und aktivierter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier a-Aminogruppe und freier oder geschützter, z. B. veresterter oder amidierter terminaler Carboxylgruppe umsetzt oder dass man eine Aminosäure oder ein Peptid mit aktivierter a-Aminogruppe und geschützter terminaler Carboxylgruppe mit einer Aminosäure oder einem Peptid mit freier terminaler Carboxylgruppe und geschützter a-Aminogruppe umsetzt.

  Die Carboxylgruppe kann beispielsweise durch Überführung in ein Säureazid, -anhydrid, -imidazolid oder einen aktivierten Ester, wie Cyanmethylester, Thiophenylester, p-Nitrothiophenylester, Thiokresylester, p-Methansulfonylphenylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, 2,4,5- oder 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 8 -Hydroxychinolinester, N-Hydroxypiperidinester, oder durch Reaktion mittels eines Carbodiimids (gegebenenfalls unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid) oder N,N'-Carbonyldiimidazols, oder Isoxazoliumsalzes, z. B. Woodward Reagens, die Aminogruppe beispielsweise durch Reaktion mit einem Phosphit aktiviert werden.

  Als gebräuchlichste Methoden sind zu nennen die Carbodiimidmethode, die Azidmethode, die Methode der aktivierten Ester und die Anhydridmethode, ferner die Merrifield-Methode und die Methode der N-Carboxyanhydride oder N-Thiocarboxyanhydride. Im Schweizer Patent Nr. 517 074 ist der Aufbau des Dotriacontapeptidamids ausführlich beschrieben und durch Figuren veranschaulicht. In gleicher Weise können die Derivate der vorliegenden Anmeldung aufgebaut werden.



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel beschrieben.



  Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   In der Dünnschichtchromatographie werden die folgenden Systeme verwendet: System 45:   sec.-Butanol-3t iges    wässriges Ammoniak (70:30) System 52: n-Butanol-Eisessig-Wasser (75 : 7,5 : 21) System 54:   sec.-Butanol-Isopropanol-9%ige    Monochloressigsäure (58   : 8 : 34)    System 104:   Chloroform-Methanol- 17 %iges    wässriges Ammoniak   (41:41:18)   
Beispiel    Na-Acetyl-Cys-S er-Asn-Leu-S er-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala- Tyr-Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly- Met-Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2 (Na-Acetyl-Thyrocalcitonin)    i    1,2 g (1,2 mMol) Na-Acetyl-Cys-S er-Asn-Leu-S er-Thr-    Val-Leu-OH werden in 30 ml frisch destilliertem Di methylformamid und 123 mg N-Methylmorpholin gelöst.



   Hierauf kühlt man die Lösung auf    ,    gibt unter Rühren
150 mg Pivaloylchlorid hinzu und hält das Reaktionsgemisch
5 Minuten   auf-15 .    Dann tropft man eine   auf -15"    gekühlte Lösung von 2,4 g (0,9 mMol) H-Ser-Ala-Tyr-Try   Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met    Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2-diacetat in 50 ml Di methylformamid, 100 mg N-Methylmorpholin und Wasser hinzu. (Die Triacosapeptidlösung erhält man am besten, indem man das Peptid in dem Gemisch von Dimethylformamid und N-Methylmorpholin unter Stickstoff auf   50     erwärmt und unter Rühren sowie Wasser zutropft, bis das Peptid in Lösung geht). 

  Nach beendeter Zugabe wird über Nacht unter
Stickstoff bei   0     belassen und hierauf im Hochvakuum bei   40     Badtemperatur auf ein Volumen von etwa 30 ml einge engt. Man giesst das Konzentrat in 500 ml peroxydfreien  Äther und saugt den entstehenden Niederschlag ab. Das so erhaltene rohe   Na-Acetyldotricontapeptid    wird zur Reinigung einer Gegenstromverteilung über 100 Stufen im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (5   :    4) unterworfen. Aus den
Verteilungselementen isoliert man beim Einengen reines
Na-Acetyl-thyrocalcitonin. Rf52 = 0,55 und   Rflw    = 0,69.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Nonapeptidderivat kann wie folgt hergestellt werden:  50 ml konzentrierte Salzsäure werden   auf 100    ge
EMI4.1     


<tb> kühlt, <SEP> hierauf <SEP> 3,0 <SEP> g <SEP> fein <SEP> gepulvertes <SEP> BOC-Cys-Ser(tBu)
<tb> Asn-Leu-Ser(tBu)-Thr(tBu)-Cys-Val-Leu-OH <SEP> (vgl.
<tb> 



  Schweizer Patent Nr. 517 074) unter Rühren eingetragen, die Luft durch Stickstoff verdrängt, auf   0 0    erwärmt und 10 Minuten bei   0     belassen. Dann gibt man 250 ml Eiswasser und 20 ml Eisessig zu und filtriert über eine Säule von Merck-Jonenaustauscher Nr. II, schwach basisch, Acetatform. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in   Wasser    gelöst und lyophilisiert. Das Lyophilisat löst man in 30 ml Wasser, stellt das pH der Lösung durch Zugabe von Pyridin auf 6,8 und versetzt mit dem dreifachen Volumen Dimethylformamid. Hierauf fügt man eine Lösung von 600 mg.p-Nitrophenylacetat in 5 ml Dimethylformamid zu und lässt 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

  Dann dampft man bei   35     Badtemperatur und 0,01 mmHg zur Trockne ein und gibt 100   ml    %ige Lösung von Pyridin in Äther zu.



  Man zerreibt das ausgefallene Nonpaptidderivat gut, nutscht es ab, wäscht es mit Äther nach und trocknet es im Vakuumexsikkator über konz. Schwefelsäure. Zur Reinigung wird das Produkt in Butanol-Wasser (3   1)    gelöst und über eine im gleichen Lösungsmittel bereitete Säure (3,8 cm; 95 cm)  Sephadex  LH-20 chromatographiert. Man fängt Fraktionen zu 10 ml auf, kontrolliert ihre Reinheit dünnschichtchromatographisch auf Silicagelplatten (System 121A), vereinigt die reinen Fraktionen, dampft zur Trockne ein und trocknet bei   35     Badtemperatur und 0,01 mmHg.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete H-Ser-Ala-Tyr Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2-diacetat wird wie folgt bereitet: 3,4 g DPC-Ser(tBu)-Ala-Tyr(tBu)-Try-Arg-Asn Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser(tBu)-Gly-Met-Gly Phe-Gly-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Pro-NH2 (vgl. Schweizer Patent Nr. 517 074) werden in 60 ml 80%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird 6 Stunden bei   35     stehengelassen.



  Hierauf dampft man sie zur Trockne ein, zerreibt den Rückstand mit peroxydfreiem Äther, nutscht das erhaltene Pulver ab, trocknet es und löst es in 50 ml 95 %iger Trifluoressigsäure. Man lässt 1,5 Stunden unter Stickstoff bei   25     stehen, dampft dann auf ein Volumen von etwa 5 ml ein und giesst in 300 ml peroxydfreien Äther ein. Man nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet über Natriumhydroxyd im Exsikkator. Hierauf löst man in   10 %aber    Essigsäure und filtriert über eine Säule von   Merck-Ionenaus-    tauscher Nr. II (schwach basisch, Acetatform).

  Man wäscht die Säule so lange mit   10%aber    Essigsäure nach, bis das Eluat im UV bei 280   mu    keine Absorbtion mehr zeigt, dampft das Eluat zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und lyophilisiert. In analoger Weise kann man   N-    Acetyl-thyrocalcitoninsulfoxid herstellen.



   Die Substanz weist im Dünnschichtchromatogramm auf Aluminiumoxid ( Camag ) folgende Rf-Werte auf: Rf52 = 0,51 und   Rfj04    = 0,64.



   Auf   Cellulose-Dünnschichtplatten    ( Avicel ):   Ruf54    = 0,61.



   Sie ist, im Gegensatz zu Thyrocalcitoninsulfoxid, Ninhydrinnegativ.



   Bei der Elektrophorese auf Celluloseacetat-Streifen ( Cellogel ) wandert sie (bei pH 1,9 und 9 Volt/cm) in 90 Minuten 0,5 cm zur Kathode.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids der Formel I
EMI4.2     


<tb>  <SEP>    5    <SEP> 
<tb>   R-Ch-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr-    <SEP> 
<tb>  Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met   Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2,    worin R Wasserstoff oder eine acylierte Aminogruppe bedeutet, oder entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der Glutaminsäurerest durch den Glutaminrest und/oder der Methioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind, und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxydiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Verbindungen der Formel III oder IV
EMI4.3     


<tb>  <SEP>    5    <SEP> 
<tb>  <SEP>    CH    <SEP> 
<tb>   R-Ch-CO-S <SEP> er-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-OH    <SEP> 
<tb>  <SEP> III
<tb>  <SEP>    5.    <SEP> 
<tb>



   <SEP> CH2
<tb>   R-CH-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-A    <SEP> 
<tb>  <SEP> IV
<tb>  worin der Asparaginrest durch den Asparaginsäurerest ersetzt sein kann und A einen Teil der auf Cystein7 folgenden Aminosäuresequenz darstellt, mit der restlichen C-terminalen Sequenz des Peptidamids unter Bildung einer Peptidbindung kondensiert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV ausgeht, worin R eine acylierte Aminogruppe ist und A für L-Valyl-L-leucin steht.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für die Acetylaminogruppe steht.

 

   3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für die   tert. -Butyloxycarbonylaminogruppe    steht.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus erhaltenen Verbindungen mit abspaltbarer   N=-Acylgruppe    diese Gruppe durch saure Hydrolyse abspaltet.



   PATENTANSPRUCH   II   
Verwendung von nach Patentanspruch I erhaltenen Peptidamiden zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Stoffen mit saurem Charakter, welche durch Komplexbildung die Wirkung basischer Peptide verlängern, in solche Komplexe überführt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 50 ml konzentrierte Salzsäure werden auf 100 ge EMI4.1 <tb> kühlt, <SEP> hierauf <SEP> 3,0 <SEP> g <SEP> fein <SEP> gepulvertes <SEP> BOC-Cys-Ser(tBu) <tb> Asn-Leu-Ser(tBu)-Thr(tBu)-Cys-Val-Leu-OH <SEP> (vgl. <tb>
    Schweizer Patent Nr. 517 074) unter Rühren eingetragen, die Luft durch Stickstoff verdrängt, auf 0 0 erwärmt und 10 Minuten bei 0 belassen. Dann gibt man 250 ml Eiswasser und 20 ml Eisessig zu und filtriert über eine Säule von Merck-Jonenaustauscher Nr. II, schwach basisch, Acetatform. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und lyophilisiert. Das Lyophilisat löst man in 30 ml Wasser, stellt das pH der Lösung durch Zugabe von Pyridin auf 6,8 und versetzt mit dem dreifachen Volumen Dimethylformamid. Hierauf fügt man eine Lösung von 600 mg.p-Nitrophenylacetat in 5 ml Dimethylformamid zu und lässt 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
    Dann dampft man bei 35 Badtemperatur und 0,01 mmHg zur Trockne ein und gibt 100 ml %ige Lösung von Pyridin in Äther zu.
    Man zerreibt das ausgefallene Nonpaptidderivat gut, nutscht es ab, wäscht es mit Äther nach und trocknet es im Vakuumexsikkator über konz. Schwefelsäure. Zur Reinigung wird das Produkt in Butanol-Wasser (3 1) gelöst und über eine im gleichen Lösungsmittel bereitete Säure (3,8 cm; 95 cm) Sephadex LH-20 chromatographiert. Man fängt Fraktionen zu 10 ml auf, kontrolliert ihre Reinheit dünnschichtchromatographisch auf Silicagelplatten (System 121A), vereinigt die reinen Fraktionen, dampft zur Trockne ein und trocknet bei 35 Badtemperatur und 0,01 mmHg.
    Das als Ausgangsmaterial verwendete H-Ser-Ala-Tyr Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2-diacetat wird wie folgt bereitet: 3,4 g DPC-Ser(tBu)-Ala-Tyr(tBu)-Try-Arg-Asn Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser(tBu)-Gly-Met-Gly Phe-Gly-Pro-Glu(OtBu)-Thr(tBu)-Pro-NH2 (vgl. Schweizer Patent Nr. 517 074) werden in 60 ml 80%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird 6 Stunden bei 35 stehengelassen.
    Hierauf dampft man sie zur Trockne ein, zerreibt den Rückstand mit peroxydfreiem Äther, nutscht das erhaltene Pulver ab, trocknet es und löst es in 50 ml 95 %iger Trifluoressigsäure. Man lässt 1,5 Stunden unter Stickstoff bei 25 stehen, dampft dann auf ein Volumen von etwa 5 ml ein und giesst in 300 ml peroxydfreien Äther ein. Man nutscht den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet über Natriumhydroxyd im Exsikkator. Hierauf löst man in 10 %aber Essigsäure und filtriert über eine Säule von Merck-Ionenaus- tauscher Nr. II (schwach basisch, Acetatform).
    Man wäscht die Säule so lange mit 10%aber Essigsäure nach, bis das Eluat im UV bei 280 mu keine Absorbtion mehr zeigt, dampft das Eluat zur Trockne ein, löst den Rückstand in Wasser und lyophilisiert. In analoger Weise kann man N- Acetyl-thyrocalcitoninsulfoxid herstellen.
    Die Substanz weist im Dünnschichtchromatogramm auf Aluminiumoxid ( Camag ) folgende Rf-Werte auf: Rf52 = 0,51 und Rfj04 = 0,64.
    Auf Cellulose-Dünnschichtplatten ( Avicel ): Ruf54 = 0,61.
    Sie ist, im Gegensatz zu Thyrocalcitoninsulfoxid, Ninhydrinnegativ.
    Bei der Elektrophorese auf Celluloseacetat-Streifen ( Cellogel ) wandert sie (bei pH 1,9 und 9 Volt/cm) in 90 Minuten 0,5 cm zur Kathode.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung eines Peptidamids der Formel I EMI4.2 <tb> <SEP> 5 <SEP> <tb> R-Ch-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Ser-Ala-Tyr- <SEP> <tb> Try-Arg-Asn-Leu-Asn-Asn-Phe-His-Arg-Phe-Ser-Gly-Met Gly-Phe-Gly-Pro-Glu-Thr-Pro-NH2, worin R Wasserstoff oder eine acylierte Aminogruppe bedeutet, oder entsprechender Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der Asparaginreste durch den Asparaginsäurerest und/oder der Glutaminsäurerest durch den Glutaminrest und/oder der Methioninrest durch den Valin-, Norvalin-, Leucin-, Isoleucin- oder Norleucinrest ersetzt sind, und/oder die Thiogruppe des Methioninrestes zur Sulfinylgruppe oxydiert ist, oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet,
    dass man Verbindungen der Formel III oder IV EMI4.3 <tb> <SEP> 5 <SEP> <tb> <SEP> CH <SEP> <tb> R-Ch-CO-S <SEP> er-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-OH <SEP> <tb> <SEP> III <tb> <SEP> 5. <SEP> <tb>
    <SEP> CH2 <tb> R-CH-CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-A <SEP> <tb> <SEP> IV <tb> worin der Asparaginrest durch den Asparaginsäurerest ersetzt sein kann und A einen Teil der auf Cystein7 folgenden Aminosäuresequenz darstellt, mit der restlichen C-terminalen Sequenz des Peptidamids unter Bildung einer Peptidbindung kondensiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IV ausgeht, worin R eine acylierte Aminogruppe ist und A für L-Valyl-L-leucin steht.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für die Acetylaminogruppe steht.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für die tert. -Butyloxycarbonylaminogruppe steht.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus erhaltenen Verbindungen mit abspaltbarer N=-Acylgruppe diese Gruppe durch saure Hydrolyse abspaltet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I erhaltenen Peptidamiden zur Herstellung von Komplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Stoffen mit saurem Charakter, welche durch Komplexbildung die Wirkung basischer Peptide verlängern, in solche Komplexe überführt.
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