CH526537A - Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäuren

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CH526537A
CH526537A CH1732270A CH1732270A CH526537A CH 526537 A CH526537 A CH 526537A CH 1732270 A CH1732270 A CH 1732270A CH 1732270 A CH1732270 A CH 1732270A CH 526537 A CH526537 A CH 526537A
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methyl
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opt
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CH1732270A
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Joachim Dr Borck
Johann Dr Dahm
Volker Dr Koppe
Josef Dr Kraemer
Gustav Dr Schorre
Willem Dr Hovy Jan
Ernst Dr Schorscher
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Merck Patent Gmbh
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessigsäuren    Es wurde gefunden, dass     Aminophenylessigsäure-De-          rivate    der Formel I  
EMI0001.0002     
    worin  gleich oder verschieden sind und H oder AI  Rl und R  kyl mit 1 - 4 C-Atomen,  R3 F, Cl, Br, J, CF3, N02, R3, ORB, SR9, NR1-COR9  oder NR1R2,  R, und RE H, einer dieser Reste auch F, Cl, Br, J       1t     die Reste     R4    und R, zusammen auch  oder R  -CH=CH-CH=CH-,  zusammen eine lineare oder verzweigte Al  R7 und R  kylenkette mit 2 - 14 C-Atomen,  R3 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,  zusammen  bedeuten, worin ferner, falls     R4    und R  -CH=CH-CH=CH- bedeuten, R3 = H ist oder die  angegebene Bedeutung hat, sowie ihre Salze mit Säuren  oder gegebenenfalls Basen,

   ihre quartären Ammonium  salze und gegebenenfalls ihre Anhydride bei guter Ver  träglichkeit eine hervorragende antiphlogistische Wir  kung besitzen, die von einer guten analgetischen und     anti-          pyretischen    Wirkung begleitet ist. Ferner treten     bakterio-          statische,    bakterizide, antiprotozoäre, diuretische, blut  zuckersenkende, choleretische, cholesterinspiegelsenken  de und Strahlenschutz-Wirkungen auf.    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her  stellung von Aminophenylessigsäuren der Formel I so  wie ihrer Salze mit Säure oder Basen, das dadurch ge  kennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der For  mel II  <B>2</B>  2  <B>,</B>  
EMI0001.0010     
    OH bedeutet, oxydiert.  worin L CHO oder CH.  



  Die so erhaltene Verbindung der Formel I kann zur  Herstellung von quartären Ammoniumsalzen verwendet  werden. Diese Herstellung erfolgt durch Behandlung der  Verbindung I mit quaternierenden Mitteln.  



  Die Oxydation von Verbindungen der Formel II zu  den Amino-phenylessigsäuren der Formel I kann, wie  in der Literatur beschrieben, mit verschiedenen Oxyda  tionsmitteln durchgeführt werden, insbesondere mit Luft  oder Sauerstoff, bevorzugt unter Zusatz von Katalysa  toren, wie Mn, Co, Fe, Ag, V2O5; mit Silberoxid, bevor  O2, bevorzugt in  zugt zusammen mit Kupferoxid; mit H  Gegenwart von Alkalien; mit organischen Persäuren, wie  Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure;

   mit  Kaliumpermanganat in wässeriger oder acetonischer Lö  sung und/oder saurem, neutralem oder alkalischem     Mi-          ;    mit     Chrom-          lieu,    gegebenenfalls unter Zusatz von     MgSO     säure oder     Cr03,    bevorzugt in Eisessig, gegebenenfalls  unter Zusatz von Benzol, oder Schwefelsäure; mit sal  petriger Säure; mit bevorzugt     2-68 oiger    Salpetersäure,      gegebenenfalls unter Druck (bis zu 100 at); mit     Stick-          oxiden    oder mit Natrium- oder Kaliumhydroxid / 02 in  der Schmelze; oder mit Hypohalogeniden.

   Bei diesen Oxy  dationen arbeitet man bevorzugt in inerten Lösungsmit  teln, wie Wasser, Eisessig, Dioxan, Benzol, Aceton,     Te-          trahydrofuran,    Dimethylformamid, Äthanol, Methanol,  oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, und bei Tem  peraturen zwischen -30  und 300 , zweckmässig bei  Raumtemperatur.  



  Eine Verbindung der Formel I kann mit einer Säure  in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz  übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen sol  che Säuren in Frage, die physiologisch     unbedenkliche     Salze     liefern.    So können organische und anorganische  Säuren, wie z.B.

   aliphatische, alicyclische, araliphatische,  aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige  Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essig  säure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure,  Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,  Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfel  säure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure,  Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure,     Glu-          consäure,    Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure,  Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,     ss-Hydroxy-          äthansulfonsäure,    p-Toluolsulfonsäure,     Naphthalinmono-          und    -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,

   Halo  genwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder  Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Ortho  phosphorsäure, usw. verwendet werden.  



  Andererseits können Carbonsäuren der Formel 1  durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiolo  gisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze  übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die  Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammo  niumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammonium  salze, wie z.B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-,  Monoäthanol-, Diäthanol- und Triäthanolammonium-,  Cyclohexylammonium- und     Dibenzyl-Äthylendiammo-          nium-Salze.     



  Umgekehrt können Verbindungen der Formel I aus  ihren Säureadditionssalzen durch Behandlung mit starken  Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,     Natrium-          oder    Kaliumcarbonat, bzw. gegebenenfalls aus ihren Me  tall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säu  ren, vor allem Mineralsäuren wie Salz- oder Schwefel  säure, in Freiheit gesetzt werden.  



  Für diese Quaternierung sind beispielsweise Alkylha  logenide, wie Methylbromid oder Äthylchlorid oder auch  Dialkylsulfate, wie z.B. Diäthyl- oder Dimethylsulfat,  geeignet. Die Quaternierungsbedingungen sind die übli  chen, wie sie in der Literatur beschrieben bzw. zitiert  sind.  



  Carbonsäureanhydride von Carbonsäuren der For  mel I kann man nach den in der Literatur angegebenen  Methoden gewinnen. So kann man beispielsweise     Salze     der Aminophenylessigsäuren, wie Natrium-, Kalium- oder  Magnesiumsalze, durch Umsetzung mit     Aminophenyles-          sigsäurehalogeniden,    wie -chloriden, -bromiden oder     -jo-          diden    in die symmetrischen Anhydride umwandeln, wo  bei man bevorzugt bei 60 - 160  und in inerten Lösungs  mitteln, wie Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder     Di-          chlorbenzol,    arbeitet. Zur Gewinnung gemischter Anhy  dride setzt man die aminophenylessigsauren Salze bzw.

    die Aminophenylessigsäurehalogenide mit anderen     Car-          bonsäurehalogeniden,    wie Acetylchlorid, oder     Carbon-          säureanhydriden,    wie Acetanhydrid, vorzugsweise unter  Zusatz katalytischer Mengen an Mineralsäuren wie kon-    zentrierter Schwefelsäure, bzw. mit anderen carbonsauren  Salzen, wie Na-Propionat, um. Besonders leicht lassen  sich die freien Aminophenylessigsäuren der Formel I  durch Behandlung mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid  in der Wärme, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lö  sungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Tetrachlormethan oder  Xylol, in die gemischten Anhydride umwandeln.

   Die An  hydridbildung gelingt auch dann ausgezeichnet, wenn  man z.B. ein kalt bereitetes Aminophenylessigsäurechlo  rid-Pyridin-Gemisch, gegebenenfalls unter Zusatz eines  inerten Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran oder  Dioxan, mit der freien Aminophenylessigsäure versetzt.  Anstelle von Pyridin lässt sich auch Trimethylamin ver  wenden.  



  Falls die Verbindungen der Formel I ein Asymme  triezentrum enthalten, liegen sie gewöhnlich in     racemi-          scher    Form vor. Weisen sie zwei oder mehrere Asymme  triezentren auf, dann fallen diese Verbindungen bei der  Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen,  an, aus denen man in an sich bekannter Weise die ein  zelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Um  kristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren  und in reiner Form gewinnen kann.  



  Solche Racemate können nach einer Vielzahl be  kannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben  sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden.  



  So kann man einige racemische Gemische als     Eutek-          tika    anstatt in Form von Mischkristallen fällen und auf  diese Weise rasch trennen, wobei in diesen Fällen auch  eine selektive Ausfällung möglich sein kann. Die Metho  de der chemischen Trennung ist jedoch zu bevorzugen.  Danach werden aus dem racemischen Gemisch durch  Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel     Dia-          stereomere    gebildet. So kann man gegebenenfalls eine  optisch aktive Base mit der Carböxylgruppe oder eine  optisch aktive Säure mit der Aminogruppe einer substi  tuierten Aminophenylessigsäure der Formel I umsetzen.

    Zum Beispiel kann man Salz-Diastereomere der substi  tuierten Aminophenylessigsäuren der Formel 1 gegebe  nenfalls mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin,     Cin-          chonidin,    Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindiamin, Mor  phin, 1-Phenyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin,  Chinidin, 1-Fenchylamin, Strychnin, basischen Amino  säuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern oder mit  optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Weinsäure,     Di-          benzoyl-D-    und -L-Weinsäure, Diacetyl-D- und     -L-Wein-          säure,    ss-Camphersulfonsäure, D- und L-Mandelsäure,  D- und L-Äpfelsäure oder D- und L-Milchsäure bilden.

    In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere der  Aminophenylessigsäuren der Formel I mit optisch akti  ven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, her  stellen. Der Unterschied in der     Löslichkeit    der anfallen  den Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation  der einen Form und die Regeneration der jeweiligen op  tisch aktiven substituierten Aminophenylessigsäuren aus  dem Gemisch. Die optischen Antipoden können auch  biochemisch unter Anwendung selektiver, enzymatischer  Reaktionen getrennt werden.

   So kann man die     racemi-          schen    substituierten Aminophenylessigsäuren einer asym  metrischen     Oxydase    oder gegebenenfalls     Decarboxylase     aussetzen, die durch Oxydation oder     Decarboxylierung     eine Form zerstört, während die andere Form unverän  dert bleibt.

       Möglich    ist die Verwendung einer     Hydrolase     bei einem Derivat des     racemischen    Gemischs zur bevor  zugten Bildung einer     Form    der substituierten     Aminophe-          nylessigsäuren.    So kann man Ester oder     Amide    der     Ami-          nophenylessigsäuren    der Formel I der Einwirkung einer      Hydrolase aussetzen, welche das eine Enantiomorph se  lektiv verseift und das andere unverändert lässt.  



  Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Ver  bindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu er  halten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits  optisch aktiv sind.  



  Die Verbindungen der Formel 1 und/oder gegebenen  falls ihre physiologisch unbedenklichen Metall- und Am  monium- sowie Säureadditionssalze können im Gemisch  mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder  Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstan  zen kommen solche organischen oder anorganischen  Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder  topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen  Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispiels  weise Wasser, pflänzliche Öle, Polyäthylenglykole, Ge  latine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,  Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation die  nen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder       wässrige    Lösungen, sowie Suspensionen, oder Emulsio  nen.

   Für die enterale Applikation eignen sich ferner Ta  bletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Sal  ben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit  Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder  Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmoti  schen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.  



  Die erfindungsgemässen Substanzen werden vorzugs  weise in einer Dosierung von 1 bis 2000 mg pro Dosie  rungseinheit appliziert.  



       In    den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Grad Celsius angegeben.  Übliche Aufarbei  tung  bedeutet: man stellt das Reaktionsgemisch gege  benenfalls durch Zugabe von Salzsäure oder Natron  lauge auf den angegebenen     pH-Wert    ein, extrahiert mit  Äthylacetat oder Chloroform, trocknet über Natrium  sulfat,     filtriert,    destilliert das Lösungsmittel ab und de  stilliert den Rückstand oder kristallisiert ihn aus dem  angegebenen Lösungsmittel.  



  (a) = spezifische Drehung [&alpha;]D20, gemessen bei einer  Konzentration von 1 g in 100 ml Methanol.    <I>Beispiel 1</I>  Aus 6,4 g AgNO3 und 1,6g NaOH in 50 ml Wasser  frisch bereitetes Silberoxid wird zu einem Gemisch von  5 g 2-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-1-propanol und 4 g  NaOH in 40 ml Wasser gegeben. Man kocht 2 Stunden  und filtriert das ausgefällte Silber ab. Das Filtrat wird  wie üblich aufgearbeitet (pH 5,2-5,4). Man erhält     3-Chlor-          -4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,    F. 106 - 107 .  



  Analog erhält man durch Oxydation der nachstehen  den Phenylacetaldehyde:    3-Brom-4-piperidino  3-Brom-4-pyrrolidino  3-Brom-4-piperidino-&alpha;-methyl  3-Chlor-4-piperidino  3-Methyl-4-piperidino  3-Brom-4-pyrrolidino-&alpha;-methyl  3-Nitro-4-piperidino  3,&alpha;-Dimethyl-4-piperidino  3-Nitro-4-piperidino,&alpha;-methyl  3-Acetamido-4-piperidino-&alpha;-methyl  3-Chlor-4-pyrrolidino,&alpha;-methyl  3-Jod-4-piperidino-&alpha;-methyl  3-Nitro-4-pyrrolidino,&alpha;-methyl  3-Brom-4-piperidino-&alpha;-äthyl  3-Chlor-4-piperidino-&alpha;,&alpha;-dimethyl-    3-Nitro-4-homopiperidino-&alpha;-methyl  3-Fluor-4-piperidino-&alpha;-methyl  3,5,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino  3-Trifluormethyl-4-piperidino  3-Trifluormethyl-4-piperidino-&alpha;-methyl  3-Chlor-4-(4,4-dimethyl-piperidino)-&alpha;-methyl  3-Methylmercapto-4-piperidino-&alpha;

  -methyl  3-Nitro-4-(3-methylpiperidino)-&alpha;-methyl  3-Chlor-4-(3-methyl-piperidino)-&alpha;-methyl  2-Chlor-3,&alpha;-dimethyl-4-piperidino  2,3,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino  2,&alpha;-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino  2,5-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl       2,3-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-          2,5,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-    bzw. aus  4-Piperidino-naphthyl-1-acetaldehyd  4-Piperidino-&alpha;-methyl-naphthyl-1-acetaldehyd  4-Pyrrolidino-naphthyl-1-acetaldehyd  4-Piperidino-&alpha;-äthyl-naphthyl-1-acetaldehyd  3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-acetaldehyd  2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-acetaldehyd  2,&alpha;-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-1-acetaldehyd    mit Ag2O die nachstehenden Verbindungen:

      3-Brom-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 129 - 130   3-Brom-4-pyrrolidino-phenylessigsäure,  F. 92 -<B>930</B>  3-Brom-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 115 -116   3-Chlor-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 105 - 106   3-Methyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 72   3-Brom-4-pyrrolidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 112- 113   3-Nitro-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 108 - 110   3,&alpha;-Dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F.99   3-Nitro-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 87 - 88   3-Acetamido-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 162 - 163   3-Chlor-4-pyrrolidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 95 - 96   3-Jod-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F.126-127   3-Nitro-4-pyrrolidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 129   3-Brom-4-piperidino-&alpha;

  -äthyl-phenylessigsäure,  F. 96   3-Chlor-4-piperidino-&alpha;,&alpha;-dimethyl-phenylessigsäure,  F. 115   3-Nitro-4-homopiperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  Cyclohexylamin-Salz, F. 153 - 155   3-Fluor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 97 - 98   3,5,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 113 - 114   3-Trifluormethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F.89-91   3-Trifluormethyl-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 88 - 90        3-Chlor-4-(4,4-dimethyl-piperidino)-a-methyl-phenyl-          essigsäure,    F.145            3-Methylmercapto-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessig-          säure,    F. 104 - 105        3-Nitro-4-(3-methyl-piperidino)-&alpha;

  -methyl-phenylessig-          säure,    Cyclohexylamin-Salz, F. 135 - 136        3-Chlor-4-(3-methyl-piperidino)-&alpha;-methyl-phenylessig-          säure,    Cyclohexylamin-Salz, F. 170 -172   2-Chlor-3,&alpha;-dimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 137   2,3,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 189 -<B>1920</B>  2,&alpha;-Dimethyl-3-chlor-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 156 - 157   2,5-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F. 119 - l21   2,3-Dichlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessigsäure,  F.115 -116   2,5,&alpha;-Trimethyl-4-piperidino-phenylessigsäure,  F. 189 -190   4-Piperidino-naphthyl-1-essigsäure,  F. 142 - 143   4-Piperidino-&alpha;

  -methyl-naphthyl-1-essigsäure,  F. 181 - l83   4-Pyrrolidino-naphthyl-1-essigsäure,  F. 110 - 114   4-Piperidino-&alpha;-äthyl-naphthyl-1-essigsäure,  F. 145 - 146   3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure,  F. 166 -167   2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure,  F. 167 -169   2,&alpha;-Dimethyl-4-piperidino-naphthyl-1-essigsäure,  F. 163 - 164 .  



  <I>Beispiel 2</I>  1 g 3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylacetaldehyd  werden in einem Gemisch von 20 ml Essigsäure und  20 ml Benzol auf 0 - 4  abgekühlt und unter Rühren mit  einer Lösung von 0,25 g CrO3 in 1 ml Wasser und 20 ml  Essigsäure innerhalb von 10 Minuten versetzt. Nach ein  stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 10 ml  Methanol zugegeben. Anschliessend wird     mit    Wasser ver  dünnt. Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt und  die Ätherphase mit 4%iger NaOH extrahiert. Die alkali  schen Auszüge werden wie üblich aufgearbeitet (pH     5,2-          5,4).    Man erhält     3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenyl-          essigsäure,    F. 106 - 107 .

      <I>Beispiel 3</I>    a) 15,2 g 2-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propanol-1,  [herstellbar durch Umsetzung von     2-(3-Chlor-4-amino-          -phenyl)-propylacetat    mit 1,5-Dibrompentan und     an-          schliessende    Verseifung des Reaktionsgemisches] werden  in 100 ml 10%iger Schwefelsäure gelöst.  



  Man fügt 6 g Na2Cr2O7 - 2H0 hinzu, rührt bei 50     -          60     mehrere Stunden, kühlt das Reaktionsgemisch ab  und erhält nach üblicher Aufarbeitung und     chromato-          graphischer    Reinigung an Kieselgel     2-(3-Chlor-4-piperi-          dino-phenyl)-propionsäure    vom F. 106 - 107 .

      Analog erhält man aus  2-(3-Brom-4-piperidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Brom-4-pyrrolidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Brom-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Methyl-4-piperidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Brom-4-pyrrolidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Methyl-4-piperidino-phenyl)-propanol-1    2-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Chlor-4-pyrrolidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Jod-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Nitro-4-pyrrolidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Brom-4-piperidino-phenyl)-butanol-1  2-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-2-methyl-propanol-1  2-(3-Nitro-4-homopiperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Fluor-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3,5-Dimethyl-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(3-Trifluormethyl-4-piperidino-phenyl)-äthanol  2-(3-Trifluormethyl-4-piperidino-phenyl)

  -propanol-1  2-[3-Chlor-4-(4,4-dimethyl-piperidino)-phenyl]-propanol-1  2-[3-Nitro-4-(3-methyl-piperidino)-phenyl]-propanol-1  2-[3-Chlor-4-(3-methyl-piperidino)-phenyl]-propanol-1  2-(2-Chlor-3-methyl-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(2,3-Dimethyl-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(2-Methyl-3-chlor-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(2,5-Dichlor-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(2,3-Dichlor-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(2,5-Dimethyl-4-piperidino-phenyl)-propanol-1  2-(4-Piperidino-naphthyl-1)-äthanol  2-(4-Piperidino-naphthyl-1)-propanol-1  2-(4-Pyrrolidino-naphthyl-1)-äthanol  2-(4-Piperidino-naphthyl-1)-butanol-1  2-(3-Chlor-4-piperidino-naphthyl-1)-äthanol  2-(2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1)-äthanol  2-(2-Methyl-4-piperidino-naphthyl-1)-propanol-1  durch Oxydation mit Natriumdichromat die entspre  chenden Carbonsäuren.  



  b) 53,5 g     3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessig-          säure    und 18,2 g L-Ephedrin werden in 200 ml Äther  2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausge  fallene Salz wird abgesaugt, dreimal aus Äthylacetat und  danach zweimal aus Aceton umkristallisiert. F. 125 -126 ;  -26,8 .  



  6 g dieses Salzes werden in einem     Gemisch    von 150 ml  Methanol und 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird  über einen schwach sauren Kationenaustauscher geleitet  und mit Methanol/Äthanol (1 : 1) eluiert. Die Eluate  werden bei 40  eingedampft. Der ölige Rückstand (3,12 g;  (x)     -I-35,5 )    wird in 50     ml    Äther gelöst, über Kohle fil  triert und mit einer Lösung von 1,15 g Cyclohexylamin  in 10 ml Äther versetzt. Das ausfallende     Cyclohexylam-          monium-3-chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylacetat    wird  abgesaugt. F.<B>197</B> - 198      (Methanol);        (a)    -7,2 .  



  2 g dieses Salzes werden in 100 ml     Methanol/Ätha-          nol    (1 : 1) unter Erwärmen gelöst, über einen schwach  sauren Kationenaustauscher geleitet und mit Methanol/  Äthanol (1 : 1) eluiert. Die Eluate werden eingedampft.  Man erhält 1,2 g     (+)-3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phe-          nylessigsäure    mit (x) r37,4 .  



  c) 26,7 g     3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-methyl-phenylessig-          säure    werden in 100 ml Acetonitril mit 9,1g L-Ephedrin  48 Stunden bei 0 - 6  stehen gelassen. Das ausgefallene  Salz wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert. F.  124 - 126 ;     (a)    -15,6. 5 g dieses Salzes werden in 250 ml  Methanol/Äthanol (1 : 1) gelöst, über einen schwach sau  ren Kationenaustauscher geleitet und mit     Methanol/Ätha-          nol    (1 : 1) eluiert. Die Eluate werden eingedampft. Der  Rückstand (2 g öl,     (;z)    -37,2 ) wird in 40     ml    Äther ge  löst und mit einer Lösung von 0,73g     Cyclohexylamin     in 10 ml Äther versetzt.

   Das ausgefallene     Cyclohexyl-          aminsalz    (F. 197-198 ;     (a)        -I-    8,1 ) wird abgesaugt, in  100 ml     Methanol/Äthanol    (1 : 1 gelöst, über einen  schwach sauren     Kationenaustauscher    geleitet und mit      Methanol/Äthanol (1 : 1) eluiert. Die Eluate werden ein  gedampft. Man erhält 1,1 g     (-)-3-Chlor-4-piperidino-&alpha;-          -methyl-phenylessigsäure,    (x) =41,1 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Aminophenylessig- säuren der Formel I EMI0005.0004 worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und H oder Al kyl mit 1 - 4 C-Atomen, überführt. R3 F, Cl, Br, J, CF3, NO2, R9, OR9, SR9, NR1-COR oder NR1R2, R4, R5 und R6s H, einer dieser Reste auch F, Cl, Br, J oder R9, die Reste R4 und R5 zusammen auch -CH=CH-CH=CH-, R7 und R$ zusammen eine lineare oder verzweigte Al kylenkette mit 2 -14 C-Atomen, R3 Alkyl mit 1- 4 C-Atomen, bedeuten, worin ferner, falls R4 und R5 zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten, R3 = H ist oder die an gegebene Bedeutung hat, sowie ihrer Salze mit Säuren oder Basen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel EMI0005.0010 worin L CHO oder CH2OH bedeutet, oxydiert. II. Verwendung der nach Patentanspruch I erhalte nen Verbindungen der Formel I zur Überführung in ihre quartären Ammoniumsalze durch Behandlung mit qua- ternierenden Mitteln. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Basen überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man Racematgemische der Formel I in die einzelnen Racemate auftrennt. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man Racemate der Formel I in ihre opti schen Antipoden trennt. 5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man Verbindungen der Formel I aus ihren Salzen mit Säuren oder Basen in Freiheit setzt.
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