CH528464A

CH528464A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden

Info

Publication number: CH528464A
Application number: CH1180371A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1972-09-30
Also published as: BR6913623D0; AT313886B; AT313883B; CH528468A; AT313885B; AT319210B; CH528462A; AT313881B; CH528465A; CH521305A; CH536267A; CH528461A; AT313882B; CH528463A; AT313884B; CH528467A; AT313887B; AT313888B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe,
B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest dessen freie
Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom aus geht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, R1 ein
Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen
Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie
Valenzen nicht von aromatischen Kohlenwasserstoffatomen ausgehen,

Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogen atome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder
Nitrogruppen substituierten Phenylrest und R einen gegebe nenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten, und ihrer Salze.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringglie dern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1
Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gege benenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbe sondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenyl reste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1
Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasser stoffreste aliphatischen Charakters, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-,
Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in
Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbe sondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere
Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5 Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylen- reste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise.

So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.

Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen nicht von aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycioalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyloder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyl äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder t- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1-enyl-äthyl-, Cyclohept-1enylmethyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatomen unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppein, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.

Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen (1,4), Pentylen-( 1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z.

B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenamino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen (1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen (2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-azapentylen-(1,5).

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder diniederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazinooder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N'-Methyl-piperazinogruppe oder die N'-6B-Hydroxyäthyl)- piperazinogruppe, oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,

N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-Hydroxy-niederalkylpiperazinogruppe darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten anti infiammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vor zugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI3.1
worin R4, R5 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Aminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem die ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI3.2

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin R, Ph, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R6 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.

Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B.

mit nascierendem Wasserstoff, oder mit einem komplexen Metallhydrid, z. B. einem Alkaliborhydrid, wie Lithiumoder Natriumborhydrid, insbesondere nach der Methode von Chaikin und Brown, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, z. B. Diäthyläther, oder mit einem Amalgam, wie Aluminium-Amalgam, vorzugsweise in einem inerten, neutralen Lösungsmittel, wie Äther, z. B. Diäthyläther.

Die Reduktion kann auch nach der Methode von Meerwein-Ponndorf-Verley erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung mit einem niederen Alkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines entsprechenden Alkoholats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladium-katalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzoloder p-Toluolsulfonsäure.

In erhaltenen Verbindungen die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss-Doppelbindung eingeführt werden.

Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B.

Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in
Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cic-/trans- Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoiso meren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgend.

einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cre- men, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionsweise 50 g ss-Oxo-ss-(p-cyclohexylphenyl)-propionsäure-äthylester. Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Man verdampft das Methylenchlorid im Vakuum und versetzt den Rückstand mit 200 ml Eisessig, 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser.

Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80 , dampft im Vakuum zur Trockene, nimmt in Äther auf und extrahiert mit 1n Natronlauge. Die alkalische wässrige Lösung wird noch mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-p Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI4.1
als weisse Kristalle vom F. 198-200 .

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete ss-Oxo-ss-(p-cyclohexylphenyl)-propionsäure-äthylester kann durch Friedel-Crafts-Reaktion von Cyclohexylbenzol und Malonsäurechlorid-monoäthylester erhalten werden.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann die ss-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -acrylsäure vom F.

198-202 und diess-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-acryl- säure vom F. 208-215" (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-(p-Cyclohexylphenyl) - acrylsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-(p-Cyclohexylphenyl)-acrylsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse ent standen ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.

Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbonsäuren, ihren Estern und Amiden der allgemeinen Formel I EMI5.1 worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen nicht von einem aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen,

Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R, Ph, R2, B und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder in Salzen davon die Oxogruppe zur Hy droxygruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit nascierendem Wasserstoff reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines Alkanolats reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p-Phenylenrest, B1 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxyniederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N'-Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe bedeutet, oder Salze davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 worin Ph', B1 und Rx die in Unteranspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Salze davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.5 worin R4, R5 und B1 die in den Unteransprüchen 4 und 5 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht, oder Salze davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-Hy droxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel EMI5.6 oder Salze davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen überführt.