CH536267A

CH536267A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäuren, ihrer Ester und Amide

Info

Publication number: CH536267A
Application number: CH1126271A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1973-04-30
Also published as: AT313882B; CH528463A; CH528468A; AT319210B; CH528462A; AT313884B; AT313881B; AT313886B; CH521305A; AT313885B; BR6913623D0; AT313888B; CH528467A; CH528461A; AT313887B; AT313883B; CH528464A; CH528465A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
EMI1.1
worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R, ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringglie dem und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4- Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichttaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenykeste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexyireste.

Nieder Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallyireste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclo'pentyl- äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent3-enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1-enyl-äthyl-, Cyclohept 1-enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenylgruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenykeste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkyfreste substituiert sein können.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.

Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxy-reste.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) ist das Amidstickstoffatom unsubstituiert, durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe monosubstituiert oder durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können, mono- oder disubstituiert. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können.

Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Monooder Dialkylaminoalkylreste, wie z.

B. 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenarnino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thiaalkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Äthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen (1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6), oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3 -Chloräthyl- oder 3 -Hydroxyäthyl-3 -aza-pentylen-( 1,5).

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Pip eridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' -Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die N' -Methyl-piperazinogrupp e oder die N' --Hydroxyäthyl) - piperazinogruppe, oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflarnmatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C Bindung, B, eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A1 eine C-C-Bindung und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe,

eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegehenenfalis C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkyl- piperazinogruppe darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', A,, B, und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vor zugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R4, R5, A1 und Bj die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Aminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem die ss -Hydroxy-ss -[p-( 1-cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure der Formel
EMI2.4
und ganz besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crb- tonsäure der Formel
EMI2.5
die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer- Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflarnmatorische Wirkung zeigt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
EMI2.6
worin R, Ph, R,, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben oder in Salzen davon Y' durch Einwirkung von Hitze abspaltet.

Die Abspaltung- einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.

In- erhaltenen Verbmdungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln bder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B.- ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen und amidierte Carboxylgruppen, d. h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, z. B. einer der oben genannten, oder starken Säuren, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden.Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterte Carboxylgruppen übergeführt werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B ein Wasserstoffatom bedeutet, einen Substituenten B einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metalfsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Diisopropylamin-, Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH, umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxygruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a"B-Doppelbindung eingeführt werden. Diese Abspaltung kann insbesondere in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoff säuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann diese acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h. solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze, übergeführt werden.

Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Ellzier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure in 50 ml Diphenyläther wird während 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 150 ml Äther und extrahiert mit 1n Natronlauge. Die alkalische wässrige Lösung wird noch mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60 im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI4.1
als weisse Kristalle vom F. 198-200 .

Diese Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man die p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure so lange auf 1600 erhitzt, bis die CO2-Entwicklung beendet ist.

Die in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 60 g p-Cyclohexyl-benzoesäure in
600 ml Chloroform wird mit 45 ml Thionylchlorid versetzt und während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in 1000 ml Benzol und leitet durch diese Benzllösung bis zur Sättigung Ammo niak. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in
1000 ml Wasser aufgeschlämmt und wieder abfiltriert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100" und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das p-Cyclohexyl-b enzoesäureamid als weisse Kristalle vom F. 213-2150.

195 g dieses Säureamides werden mit 1,2 1 Phosphoroxychlorid während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Man destilliert die Hauptmenge Phosphoroxychlorid ab, dampft im Vakuum ein und giesst den öligen Rückstand auf
500 g Eis. Man extrahiert darauf mit Methylenchlorid, wäscht mit Eiswasser und verdünnter Sodalösung, trocknet über Na triumsulfat, dampft ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Das p-Cyclohexyl-benzonitril wird als schwach gelbes Öl vom Kp 110-115" (0,1 mm Hg) erhalten.

In eine Suspension von 120 g wasserfreiem Zinnchlorid in 800-ml absolutem Äther leitet man während 5 Stunden trokkenes HCl-Gas ein, bis sich zwei Schichten gebildet haben.

Man versetzt nun mit 80 g p-Cyclohexyl-benzonitril und leitet wieder während 3 Stunden trockenes HCl-Gas ein. Man rührt noch während 4 Stunden nach und lässt dann während
16 Stunden stehen. Nachdem man am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft hat, versetzt man den Rückstand mit 1000 ml Wasser, kocht während 2 Stunden am Rückfluss und extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den p-Cyclohexyl-benzaldehyd als schwach gelbes Öl vom Kp 10Q-110 (0,08 mm Hg) erhält.

In einem Rührkolben mit Rückflusskbhler und Wasserabscheider werden 10 g p-Cyclohexyl-benzaldehyd, 0,4 g p-Cyclohexyl-benzoesäure, 0,52 g Piperidin, 9,6 g Malonsäurediäthylester und 30 ml Benzol während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das sich bildende Wasser abgetrennt wird. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 60 ml Benzol und extrahiert hintereinander mit 60 ml H2O, 60 ml 1n Salzsäure und 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Benzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den p-Cyclohexyl-benzylidenmalonsäurediäthylester, der in 100 ml Äthanol gelöst, mit 25 ml 5n Natronlauge versetzt und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird.

Man dampft dann im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der Ätherrückstand liefert nach Umkristallisation aus Benzol die p-Cyclohexyl-benzylidenmalonsäure als weisse Kristalle vom F. 150 bis 154" (Zersetzung).

Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,5 g 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd, 3 ml Pyridin und 6 g Malonsäure wird während zwei Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Eiswasser, stellt mit 5n Salzsäure sauer und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Drittel des Volumens eingeengt. Es fallen farblose Kristalle von ss-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI4.2
vom F. 198-202 aus.

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Lösung von 300 g Natriumhydroxyd in 1200 ml Wasser wird auf 0 abgekühlt und innerhalb 45 Minuten mit 360 g Brom versetzt. Man erwärmt anschliessend auf 30 bis 40 und gibt tropfenweise innerhalb 75 Minuten eine Lösung von 100 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-acetophenon in 800 ml Dioxan hinzu. Man lässt während 16 Stunden stehen, versetzt mit 200 g Natriumbisulfit und dampft auf ein Drittel des Volumens ein. Man versetzt nun mit 1000 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Diese werden in Chloroform gelöst; man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der feste Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther die 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoesäure vom F. 173-175".

Eine Lösung von 86,5 g 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzoe- säure in 600 ml Chloroform wird mit 120 ml Thionylchlorid versetzt und während vier Stunden am Rückfluss gekocht.

Man dampft dann im Vakuum ein, löst das ölige Säurechlorid in 600 ml Benzol und leitet während 90 Minuten Ammoniak ein, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Man dampft im Vakuum am Rotationsverdampfer ein, löst den Rückstand in 60 %dem Äthanol, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 90-100 erhält man das 3-Chlor-4-cyclohexylbenzamid vom F. 180-181"
Eine Lösung von 70 g dieses Säureamides in 500 ml Phosphoroxychlorid wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann am Rotationsverdampfer im Vakuum ein, versetzt vorsichtig mit Eis und Wasser, stellt mit gesättigter Sodalösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid.

Die mit Wasser gewaschene Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das rohe 3-Chlor-4-cyclohexyl-benzonitril anfällt.

In eine Suspension von 90 g wasserfreiem Zinnchlorid in 600 ml Äther wird unter Rühren während 3 Stunden trokkenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet, wobei sich zwei Flüssigkeitsschichten bilden. Man gibt nun 60 g 3-Chlor4-cyclohexyl-benzonitril hinzu und leitet nochmals während drei Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Nachdem man während 16 Stunden stehen gelassen hat, dampft man zur Trockene ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und kocht während einer Stunde am Rückfluss. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält den 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd vom Kp. 100" (0,15mm Hg).

Beispiel 3
Eine Mischung von 20 g p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd, 12,3 g Malonsäure und 5 g Pyridin wird während einer Stunde auf 100" erhitzt. Nach ungefähr einer halben Stunde erstarrt der Kolbeninhalt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit 200 ml 2n Salzsäure und extrahiert mit äther. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man die p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure der Formel
EMI5.1
als farblose Kristalle vom F. 208-2150 (Zers).

Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 7 g p-(1-Cyclohexenyl)-phenylbromid in 100 ml absolutem Äther wird unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 5 mit 50 ml einer Lösung von 4,3 g n-Butyllithium in absolutem Äther versetzt. Man lässt auf Zimmertemperatur kommen, verrührt während 30 Minuten bei 30 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 4 g N-Methyl-N-formylanilin in 50 ml absolutem Äther, wobei die innere Temperatur auf 30 steigt. Nachdem man 30 Minuten bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, giesst man die Reaktionslösung in 100 ml eiskalter 2n Salzsäure und extrahiert mit Äther.

Die Ätherschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert den p-(1-Cyclohexenyl)-benzaldehyd vom Kp. 110-120 (0,2 mm Hg).

Beispiel 4
Analog wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, können auch folgende Säuren erhalten werden: ss -Hydroxy-ss -[p-(1-cyctohexenyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 118-120", ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 167-171", a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl] -butter säure, ss-Hydroxy-ss-[m-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure, ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 128-131 , ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure, fi -Hydroxy-ss -[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure,
F. 128-130", Natriumsalz,

Zers. 236-2380, ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 136-138", ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cyclopentenyl) -phenylj-buttersäure,
F. 120-122", Natriumsalz, Zers. 232-234", ss-[p-(1-Cyclopentenyl)-phenyl]-crotonsäure, F. 180-1820, ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy- 1-cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure, F. 93-94", ss-Hydroxy-ss-[p-(6-m ethyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säure,

F. 107-109 , ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säure, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl] -buttersäure,
F. 113-115 , a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure.

Durch Kristallisation aus Petroläther lassen sich die beiden Diastereomeren trennen, deren Schmelzpunkte 186 bis 187 und 120-122" sind.

ss-Hydroxy-ss- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure,
F. 106-108 , ss-(m-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure, F. 150-153 und ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure,
F. 133-135".

Beispiel 5
Durch Veresterung nach Standardmethoden oder durch Decarboxylieren entsprechender Malonsäurehalbester lassen sich aus den in den Beispielen 1-4 beschriebenen Säuren z. B. folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[m-( 1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthyl- ester, Kp. 1800/0,1 mm Hg, ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cycloheptenyl)-phenyl] -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(1 -cyclopentenyl) -phenyl]-buttersäureäthyl ester,

Kp. 150-170 /0,02 mm Hg, ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl] -butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-,8-[p-(2-methyl 1-cyclohexenyl) -phenyl] butter- säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl)-phenyl] -buttersäure äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure äthylester, ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure äthylester, ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, ss-[p-(1 -Cyclohexenyl) -phenyl]-crotonsäure-äthylester,
F. 92-94.

Beispiel 6
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung pro Tablette ss-[p-( 1-Cyclohexenyl) -phenyl] -crotonsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die Masse wird durch ein Sieb von elwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbonsäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel I EMI6.1 worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, RL ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R, Ph, Rt, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben oder ein Salz davon decarboxyliert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.3 worin R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyloder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten moder p-Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B, eine C-C-Bindung, B, eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A, eine C-C-Bindung und Rx eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Monooder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,

N'-Niederalkyl-piperazino- oder N' -Hydroxyniederalkylpiperazinogrupp e bedeutet, oder Salze davon herstellt 3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.4 worin Ph', A,, B, und Rx die in Unteranspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringglie dern und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder Salze davon herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.5 worin R4, R5, A, und Bt die in den Unteransprüchen 2 und 3 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht, oder Salze davon herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel EMI6.6 oder Salze davon herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die ss-Hydroxy-ss-[p (1 -cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure der Formel EMI6.7 oder Salze davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.