CH521305A

CH521305A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäureester

Info

Publication number: CH521305A
Application number: CH1126171A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1972-04-15
Also published as: AT313882B; CH528463A; CH528468A; AT319210B; CH528462A; AT313884B; AT313881B; AT313886B; CH536267A; AT313885B; BR6913623D0; AT313888B; CH528467A; CH528461A; AT313887B; AT313883B; CH528464A; CH528465A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer A-Phenylcarbonsäureester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,

dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyloder Cyclooctenyl- oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4 Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B.

Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z.B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylenoder 1,7-Heptylenreste. Diese zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.

Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyloder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargyl rest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyloder Cycloheptenylreste.

Cydoalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie
1- oder 2-Cyclopent-3-enyläthyl-, 1- oder 2-Cyclohex
1-enyl-äthyl-, Cyclohept-l.-enyl-methyl- oder 1- oder 2 Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxyoder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenylathenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Athanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z.B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. So dienen sie z. B. als Ausgangsprodukte zur Herstellung der entsprechenden Zimtsäurederivate, die hochwirksame Antiphlogistica sind.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4-7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten moder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', A1, B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cy- cloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin Rq, R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, steht, vor allem der ss-Hydroxy-ss-[p-1-cyclo hexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI2.4

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.5
worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel
EMI3.1
worin X, B und Rs die angegebenen Bedeutungen haben und Hal für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, in Gegenwart von Zink umsetzt.

Die Durchführung der Reformatzky-Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasser stoff, wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Borsäureesters, z. B. Borsäuretrimethylester.

Arbeitet man das Reaktionsprodukt in wässrigem Medium auf, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A die Hydroxygruppe bedeutet. Arbeitet man in einem acylierenden Medium, z. B. einem Anhydrid, wie Acetanhydrid, auf, so erhält man Verbindungen der Formel I, worin A eine acylierte Hydroxygruppe bedeutet.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z.B.

ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder Re Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R2OH, umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder mit Hilfe von Mikroorganismen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäureäthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefelsäure, mit 150 ml 2n Sodalösung und zweimal mit - je 100 ml Wasser aus.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-,8-hydroxy-p-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester der Formel
EMI3.2

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cydo- hexenyl)-acetophenon kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1 ,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon.

Nachdem man während einer Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-
1,3-dioxolan vomF. 117-1180 erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 800 Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon vom F.

76770.

Beispiel 2
4,25 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäure äthylester und 10 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die iibrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäureäthylester der Formel
EMI4.1
erhalten, der ein schwach gelb es Öl darstellt.

Beispiel 3
11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 800 und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-( 1 -Cyclohexe- nyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft, gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniaklösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.

Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den ss-Hydroxy-ss[m-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-but- tersäureäthylester der Formel
EMI4.2
als farbloses Öl vom Kp. 1800/0,1 mm Hg erhält.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete m-( 1 -Cyclohexenyl)-acetophenon kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5-Liter-Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht, bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl)-2 methyl-1,3-dioxolan dar.

Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65-700 tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-di- oxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.

Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65-700 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 1 Stunde auf 65-700, kühlt dann auf 200 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 300 nicht überschreitet. Man lässt 1 Stunde bei 30400 nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die Ätherschich- ten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142-1450 (0,02 mm Hg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m-( 1'-Hydroxy- 1 '-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-
1,3-dioxolan vom F. 58,5-59,50 aus.

Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 600 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Ather. Die Ätherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 1400 (0,05 mmHg).

Beispiel 4
Eine Lösung von 16,3 g 8-Hydroxy-p-[m-(l. -cyclohexenyl)-phenyl]-but tersäureäthylester in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,6 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei 200 bis zum Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung, die 18 Stunden dauert, filtriert man vom Katalysator ab und dampft am Rotationsverdampfer im Vakuum ein. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure äthylester der Formel
EMI5.1
als dickflüssiges farbloses 01.

Beispiel 5
13 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 31,7 g p-(l-Cycloheptenyl)acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit in Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-[p-( 1 -cycloheptenyl)-phenyl] -but- tersäureäthylester der Formel
EMI5.2
als schwach gelbes Öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(l-Cyclo- heptenyl)-acetophenon kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 97,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt.

Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-cycloheptyl)-phenyl]-2-methyl- i,3-dioxolan als farblose kristalline Verbindung vom F. 78-800 erhält.

Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n Salzsäure wird 1 Stunde auf 1000 erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit 2n Natriumbicarbonatlösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 1400/0,04 mmHg.

Beispiel 6
17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 800 und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g p-(l -Cyclopentenyl)-acetophenon und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol.

Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gang gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Der so erhaltene ss-Hydroxy-fl-[p-(1 -cyclop entenyl)-phenyl] - buttersäureäthylester der Formel
EMI5.3
stellt ein farbloses Öl vom Kp. 150-1700 (0,02 mm Hg) dar.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon kann folgendermassen erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 200 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung versetzt.

Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Sither- Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl-
Id-dioxolan vom F. 90-910 erhält.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 1000 erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Atherschichten werden mit 2n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(1 -Cyclopente- nyl)-acetophenon vom F. 100-1020.

Beispiel 7
5,5 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 14 g Bromessigsäureäthylester und 16 g p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3!4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit In Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den rohen p-Hydroxy-8-[p -(4-methoxy-1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI6.1
als scnwacn gelbes 01.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(4Meth- oxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4-Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.

Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(4-Methoxy-1 -hydroxy-cydohexyl)-phenylj-2- methyl-1,3-dioxolan vom F. 137-1400 erhält.

Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80-900, kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser und extrahiert rnit Äther. Der Ätherrückstand wird im Hochvakuum bei 160-1700/0,1 mm Hg destilliert und anschliessend aus Petroläther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 40-420 erhalten wird.

Beispiel 8
6,3 g Zinkspäne, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 16,2 g Bromessigsäureäthylester und 16 g eines Gemisches von p-(2-Methyl-1- cyclohexenyl)-acetophenon und p-(6-Methvl-1-cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.

Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl] buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methvl-1 -cyclohexenyl) phenylj-buttersäureäthylester der Formeln
EMI6.2
als schwach gelbes Öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Ketongemisch kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 600 tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2-[p-Bromphenyl] -2-methyl-1 3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 600 nicht überschreitet.

Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 600, kühlt dann auf 50 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methylcydohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Man extrahiert mit Ather. trocknet iiber Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ather-Petroläther umkristallisiert. wobei man das 2-[p-(2'-Methyl- 1 '-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]- 2-methyl-1 3-dioxolan vom F. 77-800 erhält.

Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in 150 ml Eisessig wird mit 80 ml 2 n Salzsäure versetzt und während 1 Stunde auf 1000 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7: 3 von p-(6-Methyl-1cyclohexenyl)-acetophenon und p-(2-Methyl- 1 -cycloh exenyl)-acetoph enon als schwach gelbes Öl vom Ep. 130-14û 10,2 mm Hg erhalten wird.

Beispiel 9
Eine Lösung von 9 g eines Gemisches von ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-p-[p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Man erhält so als öligen Rückstand den ss-Hydroxy-ss-{p-(2-methylcydohexyl)-phenylj- butters änreäthylester der Formel
EMI7.1

Beispiel 10
12,7 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 200 ml absolutem Benzol überschichtet.

Man erwärmt nun auf 800 und versetzt mit einem Teil einer Lösung von 35 g a-Brompropionsäureäthylester und 30 g p-Cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reaktion in Gang gebracht wurde, gibt man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden am Rückfluss und lässt 16 Stunden stehen. Man versetzt nun unter Eiskühlung mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie mit 2n Sodalösung und mit Wasser aus.

Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-p-htdroxy-,/3-(p-cyclohexyl-phenyl) - buttersäureäthylester der Formel
EMI7.2
als dickflüssiges hellgelbes Öl.

Beispiel 11
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäure äthylester und 3-Chlor-4-cylohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reak- tion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss er hitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser.

Die iiber Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ss-Rydroxy-ss-(m-chlor-p-cylohexyl-phenyl)- butters äureäthylester der Formel
EMI7.3

Beispiel 12
8,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 800 und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 20 g Bromessigsäure äthylester und 20 g p-Cyclohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.

Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 100 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert den ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure- äthylester der Formel
EMI8.1
als schwach gelbes Öl.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbon- säureestern der allgemeinen Formel EMI8.2 worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine freie Hydroxylgruppe, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, R ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest,

dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.3 worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel EMI8.4 worin X, B und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Zink umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Hal für ein Bromatom steht.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol als Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.5 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4-7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe, B1 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rx eine niedere Alkoxygrupep bedeutet, herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.6 herstellt, worin Ph', A1, B1 und Rx die in Unteranspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cyclo- alkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI8.7 herstellt, worin Rq, R5, At und B1 die in den Unteransprüchen 4 und 5 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den fl-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj- buttersäureäthylester der Formel EMI8.8