Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäuren der Formel
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worin A eine freie Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, oder zusammen mit A eine zweite C-C Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen Kohlenstoffatom ausgeht,
oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylrest, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten und ihrer Salze.
Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit > 8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.
Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen in Betracht.
Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.
Als Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B.
Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste deren freie Valenzen von nichtaromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatischen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyloder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyl äthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyloder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex- 1 -enyl-äthyl-, Cyclohept- 1- enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-gruppen.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.
Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.
Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.
Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxyreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinödemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung und B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A eine C-C-Bindung bedeutet.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflam matonschen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin Ph', A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.
Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
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worin R4, R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutun- gen haben, vor allem die ss-Hydroxy-P-[p-(l -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure der Formel
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und ganz besonders die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
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die beispielsweise im Kaolinödemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von 30 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ph, A, B, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Cyanogruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon hydrolysiert.
Die Hydrolyse einer Cyanoverbindung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder in Gegenwart einer starken Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und gegebenenfalls unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.
Eine eine Oxogruppe aufweisende funktionelle abgewandelte Carboxylgruppe ist z. B. eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung, die z. B. durch Umsetzen mit Wasser hydrolysiert werden kann.
Die bevorzugte Bedeutung von Y ist aber eine amidierte oder vor allem veresterte Carboxylgruppe. Veresterte Carboxylgruppen sind z. B. solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen vor allem niedere Alkanole in Betracht.
In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome unterbrochen oder durch funktionelle Gruppen substituiert sein können.
Die Hydrolyse von Estern und Amiden der Formel V kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken Säuren, z. B. den oben genannten.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituiertes Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.
In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann diese acyliert werden. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Verwendung von Carbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren(diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Erfindungg betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die bevorzugten Ausgangsstoffe der Formel V, in denen A eine freie Hydroxylgruppe und X eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, können z. B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin R, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel
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worin B und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, X0 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und Hal für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, in Gegenwart von Zink umsetzt.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Ge gebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher be schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ange geben.
Beispiel 1 Eine Lösung von 12 gp-Hydroxy--[p-(l g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit
150 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf dem Was serbad auf 5060" erhitzt. Nachdem man die Hauptmenge Äthanol im Vakuum abgedampft hat, verdünnt man mit Was ser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die ss-Hydroxy-ss-[p (1-cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure der Formel
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als farblose Kristalle von F. 118-120".
Das Natriumsalz dieser Säure wird durch Umsetzung mit der berechneten Menge wässriger 2n Natronlauge und
Eindampfen der Lösung hergestellt und ist zu 5 % in Wasser löslich.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 9,8 g Magnesium
Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Brom phenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Be ginn der Reaktion die Temperatur 60" nicht überschreitet.
Xm Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Hydroxy-1' -cyclohexyl)-phenyl]-2- methyl-1,3-dioxolan vom F. 117-118" erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80". Nachdem man mit Wasser versetzt hat, bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(1-Cyclohexenyl) acetophenon vom F. 76-77".
4,25 ggranuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsäureäthylester und 10 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben er wähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die
Reaktionsmischung auf 10" abgekühlt hat, versetzt man un ter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die
Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklö sung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Es wird der ss-Hydroxyss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-but- tersäureäthylester der Formel
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erhalten, der ein schwach gelbes Öl darstellt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 5 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäure in 50 ml Eisessig wird mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt und 15 Minuten auf 100" erwärmt. Man kühlt im Eisbad ab, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallisiert sie nach dem Trocknen aus Äther-Petrol äther um, wobei man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäure der Formel
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als schwach gelbe Kristalle vom F. 167-171" erhält.
Beispiel 3
Eine Lösung von 36 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1 cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 40 ml 10n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den festen Rückstand in 2000 ml Wasser auf, filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und säuert unter Eiskühlung mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge Natriumäthylat versetzt. Durch Fällen mit Äther, Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei 60 erhält man das Natriumsalz der a Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-butter- säure der Formel
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als weisses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-ss-hydroxy ss-[p-(1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon und 35 g a-Brompropionsäureäthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, dass die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschliessend kocht man noch 3 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefel säure, mit 150 ml 2n Sodalösung und zweimal mit je 100 ml Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen im Vakuum erhält man den a-Methyl-ss hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester der Formel
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als schwach gelbes Öl.
Beispiel 4
Eine Lösung von 17 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 212 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1 1/2 Stunden bei 60 erwärmt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 2n Salzsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man löst den öligen Rückstand in 50 ml Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Natriumäthylat, fällt mit Äther, filtriert ab und trocknet im Vakuum bei 60". Man erhält so das Natriumsalz der ss-Hydroxy-ss-[m (1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
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als farbloses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5-l-Reaktionsgefäss, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluss gekocht, bis die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand, weist im IR-Spektrum keine Carbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl) 2-methyl- 1,3 -dioxolan dar.
Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65 bis 70" tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65 bis 70" nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch
1 Stunde auf 65-70", kühlt dann auf 20 ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, dass die Temperatur 30 nicht überschreitet.
Man lässt 1 Stunde bei 3040" nachreagieren, dampft anschliessend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung.
Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Äther, wäscht die Ätherschichten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142-145" (0,02 mmHg) destilliert, wird in 50 ml Äther gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m-(1'-Hydroxy-1'-cyclohexyl)-phenyl]- 2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 58,5-59,5" aus.
Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 60 erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Äther.
Die Ätherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges Öl vom Kp. 140 (0,05 mmHg).
11,8 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft, gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschliessend wird während 2 Stunden am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniak-Lösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schliesslich mit Wasser.
Die über Natriumsulfat getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
EMI6.1
als farbloses Öl vom Kp. 180"/0,1 mmHg) erhält.
Beispiel 5
Eine Lösung von 11 g ss-Hydroxy-ss-[m-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäure in 110 ml Eisessig wird mit 22 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten bei 90" erwärmt. Man kühlt ab, fügt 120 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man löst den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht dreimal mit Äther, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther-Petroläther, wobei man die ss-[m-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI6.2
als farblose Kristalle vom F. 128-131" erhält.
Das Natriumsalz dieser Säure weist eine Löslichkeit von etwa 10% in Wasser auf.
Beispiel 6
Eine Lösung von 16 gss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexylphenyl)- buttersäureäthylester in 280 ml Äthanol wird mit 200 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den festen Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Äther, säuert die wässerige Phase mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Natrium äthylat (aus 1,35 g Natrium) in 35 ml Äthanol versetzt.
Man dampft im Vakuum ein und erhält so das Natriumsalz der ss-Hydroxy-ss -(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure der Formel
EMI6.3
als weisses Pulver.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss -Hydroxy-ss - (m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 16,3 g ss-Hydroxy-ss-[m-(1-cyclo- hexenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester in 160 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,6 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei 20" bis zum Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung, die 18 Stunden dauert, f von 31,7 g p-(1-Cycloheptenyl)-acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschliessend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den ss-Hydroxy-ss-[p-(1cycloheptenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester der Formel
EMI7.1
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 8
Eine Lösung von 21 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cycloheptenyl)- phenyl]-buttersäure in 600 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 60-70 erwärmt. Man dampft auf die Hälfte im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1:1) gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der aus Äther-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert die ss-[p-(1-Cycloheptenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI7.2
als weisse Kristalle vom F. 136-138".
Beispiel 9 Eine Lösung von 33,4 gg-Hydroxy-ss-[p-(l g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopen- tenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 250 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 bis 60 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, filtriert ab und säuert die klare wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert anschliessend mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther Petroläther, wobei die ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cyclopentenyl) phenyl]-buttersäure der Formel
EMI7.3
als farblose Kristalle vom F. 120-122 erhalten wird, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von 232-234" besitzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60" tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60", kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-( 1' -Hydroxy-cyclopentyl)-phenyl]-2-methyl- 1,3 - dioxolan vom F. 90-91 erhält.
Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2 n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Äther-Petroläther das p-(1 Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100-102".
17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol überschichtet.
Man erwärmt auf 80" und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35,2 g p-(1-Cyclopentenyl)-acetophenon und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion in Gang gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluss erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, versetzt unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird.
Der so erhaltene ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI7.4
stellt ein farbloses Öl vom Kp. 150-170" (0,02 mm Hg) dar.
Beispiel 10
Eine Lösung von 10 gss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)- phenyl]-buttersäure in 300 ml Dioxan wird mit 45 ml kon zentrierter Salzsäure verestert und 2 Stunden bei 60-70 er- wärmt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum auf 2/3 ein, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1: 1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-[p-(l -Cyclopentyl) -phenyl]- crotonsäure der Formel
EMI7.5
als schwach gelbe Kristalle vom F. 180-182" erhält, deren Natriumsalz einen Zersetzungspunkt von über 300" besitzt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 20 g ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser, säuert mit 5n Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Ätherextrakte liefern nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1- cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI8.1
als farblose Kristalle vom F. 93-94"
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(4-methoxy-1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester kann wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2-(p-Bromphenyl)2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt.
Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4-Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 5060" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(4-Methoxy-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 137-140" erhält.
Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80-90", kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser und extrahiert mit Äther.
Der Ätherrückstand wird im Hochvakuum bei 160 bis 170"/0,1 mmHg destilliert, und anschliessend aus Petrol- äther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon vom F. 4042" erhalten wird.
5,5 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 14 g Bromessigsäureäthylester und 16 g p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10" abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den rohen ss-Hydroxy-ss-[p-(4-methoxy-1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI8.2
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 12
Eine Lösung von 14 g eines Gemisches von ss-Hydroxy ss-[p-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] -buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)- phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther.
Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Ätherextrakte liefern nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-[p-(6 methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI8.3
als farblose Kristalle vom F. 107-109". Diese Säure ist durch geringe Mengen der isomeren ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-1- cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure verunreinigt und kann durch Umkristallisieren noch weiter gereinigt werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von ss Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss- [p-(6-methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester kann z. B. wie folgt erhalten werden:
Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60 tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2-[p-Bromphenyl]2-methyl-1,3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60 nicht überschreitet.
Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60", kühlt dann auf 5" ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methylcyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-60" erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(2'-Methyl-1'-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]- 1,3-dioxolan vom F. 77-80" erhält.
Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in 150 ml Eisessig wird mit 80 ml 2n Salzsäure versetzt und während 1 Stunde auf 100" erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7 : 3 von p-(6 Methyl- 1-cyclohexenyl)-acetophenon und p-(2-Methyl- 1- cyclohexenyl)-acetophenon als schwach gelbes Öl vom Kp. 130-140"/0,2 mmHg erhalten wird.
6,3 g Zinkspäne, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit 150 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 16,2 g Bromessigsäureäthylester und 16 g eines Gemisches von p-(2-Methyl- 1 -cyclohexenyl)-acetophenon und p-(6-Methyl-1-cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefässes lässt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufliessen. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab.
Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von ss-Hydroxy-ss [p-(6-methyl- 1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester und ss-Hydroxy-ss--(2-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]- buttersäure-äthylester der Formeln
EMI9.1
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 13
Eine Lösung von 8 g ss-Hydroxy-ss-[p-(2 methylcyclo- hexyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 100 ml Äthanol wird mit 20 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50 erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser, filtriert ab, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Ätherextrakt liefert einen festen Rückstand, aus welchem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss [p-(2-methylcyclohexyl)-phenyl]-buttersäure der Formel
EMI9.2
als farblose Kristalle vom F. 113-115" gewonnen wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss [p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl]-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 9 g eines Gemisches von ss-Hydroxy ss -[p-(6-methyl- 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl- ester und ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl- 1-cyclohexenyl)phenyl]-buttersäureäthylester in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein.
Man erhält so als öligen Rückstand den ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methylcyclo- hexyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel
EMI10.1
Beispiel 14
Eine Lösung von 49 g a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 100 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 60-70" erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 1000 ml Wasser auf, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erhält als festen Rückstand die a-Methyl ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel
EMI10.2
Bei der Kristallisation aus Äther-Petroläther fällt das eine Diastereoisomere vom F. 186-187" aus, während aus der Mutterlauge das andere Diastereoisomere vom F. 120 bis 122" gewonnen wird.
Der als Ausgangsmaterial verwendete a-Methyl-sshydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
12,7 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 200 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt mit einem Teil einer Lösung von 35 g a-Brompropionsäureäthylester und 30 g p-Cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reaktion in Gang gebracht wurde, gibt man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden am Rückfluss und lässt 16 Stunden stehen. Man versetzt nun unter Eiskühlung mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie mit 2n Sodalösung und mit Wasser aus.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum erhält man den a Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure- äthylester der Formel
EMI10.3
als dickflüssiges hellgelbes Öl.
Beispiel 15
Eine Lösung von 45 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60" erwärmt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst in Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer.
Es fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem das Wasser abdekantiert wird. Man nimmt ihn in Methylenchlorid auf, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert die ss-Hydroxy ss -(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel
EMI10.4
als farblose Kristalle vom F. 106-108".
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
10,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäureäthylester und 3-Chlor-4cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10" abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ss Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester der Formel
EMI10.5
Beispiel 16
Eine Lösung von 9 g ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure in 70 ml Eisessig wird mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 100" erwärmt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser, dekantiert die wässrige Schicht vom ausgefallenen Öl ab, nimmt das Öl in Äther auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man die ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure der Formel
EMI11.1
als schwach gelbe Kristalle vom F. 150-153 erhält.
Beispiel 17
Eine Lösung von 30 g ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexylphenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 60 bis 70" erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit 5n Salzsäure an. Der weisse feste Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die mit Wasser gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung wird eingedampft. Der so erhaltene Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl- phenyl)-buttersäure der Formel
EMI11.2
als farblose Kristalle vom F. 133-135 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-Hydroxy-ss (p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester kann wie folgt erhalten werden:
8,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 300 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80" und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 20 g Bromessigsäureäthylester und 20 g p-Cyclohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluss erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluss.
Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert den ss-Hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl)- buttersäureäthylester der Formel
EMI11.3
als schwach gelbes Öl.
Beispiel 18
Eine Lösung von 23,8 g eines Gemisches von Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss-Methy len-,8 - [p-( 1 -cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 100 ml Wasser und destilliert die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Die wässrige Lösung wird mit Essigester gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen.
Man nutscht sie ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet dann im Vakuum bei 60". Durch fraktionierte Umkristallisation aus Toluol erhält man die ss-[p-(1-Cyclohexenyl)- phenyl]-crotonsäure der Formel
EMI11.4
als schwachgelbe Kristalle vom F. 167-172" und die ss Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
EMI12.1
als farblose Kristalle vom F. 125-126 .
Die erstgenannte Verbindung ist mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Gemisch von [p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäureäthylester und ss Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-propionsäu're- äthylester kann z. B. wie folgt erhalten werden:
In einem Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 60,3 g ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-butter- säureäthylester in 300 ml absolutem Toluol in Gegenwart von 3 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet.
Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Natronlauge, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.
Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man schwach grüne Kristalle vom F. 8k86 , die ein Gemisch des Äthylesters der ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-croton- säure der Formel
EMI12.2
und des Äthylesters der ss-Methylen-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-.phenylj-propionsäure der Formel
EMI12.3
darstellen.
Beispiel 19
Eine Lösung von 20,0 g ss-(p-Cyclohexyl-phenyl)-acryl- säureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und während 3 Stunden auf 65-70" erwärmt.
Man dampft im Vakuum ein, extrahiert mit Methylenchlorid und säuert die wässrige Phase mit 2n Salzsäure an, filtriert die ausgefallene feste Substanz ab, die mit Wasser gewaschen und bei 60" im Vakuum getrocknet wird. Durch Umkristallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ss-(p Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure der Formel
EMI12.4
als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 198-200 .
Beispiel 20
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-19 beschrieben kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: p-(1-Cyclohexenyl)-zimtsäure, F. 208-215 (Zers.), 3-Chlor4-cyclohexylzimtsäure, F. 198-202".
Beispiel 21
Tabletten enthaltend 100 mg ss-[p-(1-Cyclohexenyl)phenyl]-crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben.
Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.