CH529744A - Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique - Google Patents

Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique

Info

Publication number
CH529744A
CH529744A CH1206272A CH1206272A CH529744A CH 529744 A CH529744 A CH 529744A CH 1206272 A CH1206272 A CH 1206272A CH 1206272 A CH1206272 A CH 1206272A CH 529744 A CH529744 A CH 529744A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
sep
formula
tetrahydropyranyl
compound
acid
Prior art date
Application number
CH1206272A
Other languages
English (en)
Inventor
Allias Andre
Meier Jean
Dube Jacques
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR696924537A external-priority patent/FR2054501B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH529744A publication Critical patent/CH529744A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique    La présente invention a pour objet un procédé de pré  paration de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique  de formule générale  
EMI0001.0000     
    dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de  soufre, RI représente un radical alcoyle contenant de  1 à 4 atomes de carbone et Hal représente un atome de  chlore, de brome ou de fluor.  



  A partir des composés obtenus selon le procédé, on  peut ensuite, si désiré, préparer des esters et des sels  correspondants.  



  Les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique de  formule I sont dotés de propriétés pharmacologiques  intéressantes. Ils possèdent notamment des propriétés       anti-inflammatoires    et/ou analgésiques qui     les    rendent  aptes à être     utilisés    pour le traitement des     algies    arti  culaires et des affections rhumatismales.  



  Parmi les nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique  de formule I et leurs esters, les composés ci-après pré  sentent un intérêt particulier  - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique ;  - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 bromo-3  phénylacétique ;  - l'acide α-éthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique ;  - l'acide α-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 fluoro-3  phénylacétique ;    - 1'α-[chloro-3 (tétrahydropyranyl-4')-4 phényl]     propio-          nate    de dihydroxy-2,3 propyle ;  - l'acide α-méthyl (tétrahydro thiapyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique.  



  Les produits utilisés aujourd'hui dans le traitement  des états inflammatoires, tels qu'on les observe dans les  phases évolutives du rhumatisme, peuvent se grouper  indépendamment des cortisoniques sous trois classes  anti-inflammatoires-anti-algiques, antipyrétiques,     anti-          algiques    et antimalariques.  



  Ces trois groupes diffèrent dans leur mode d'action  d'une façon essentielle. Les uns ont une action curative  immédiate mais peu durable, les autres et plus particu  lièrement les antimalariques conditionnent une action  thérapeutique tardive n'apparaissant, en général, qu'après  un traitement de plusieurs semaines.  



  En raison de leur action rapide et de leur utilisation  plus générale, les anti-inflammatoires-anti-algiques cons  tituent les médicaments de choix des affections rhuma  tismales et le succès des médications récentes a fourni des  produits     antirhumatismaux    de plus en plus actifs néces  sitant     des    doses journalières de plus en plus faibles ou  nécessitant des taux sanguins minimums de plus en plus  faibles.    Bien entendu, ce n'est pas seulement dans les chiffres  que se     reflète    le progrès thérapeutique acquis récemment.

    Les médicaments     antirhumatismaux    ont, dans la théra  peutique pratique, suscité des appréciations médicales  souvent discordantes sans relation avec leur activité en       tant        qu'anti-inflammatoires.    Une des raisons détermi  nantes dans cette discordance réside dans le fait que leur  emploi requiert, en général, des cures prolongées à des  doses     importantes    et que, par conséquent, le produit ne  doit pas entraîner de phénomènes toxiques ou de phéno  mènes     d'intolérance.         Selon Domenjoz [Aspects de la chimiothérapie     anti-          rhumatismale    Chimie Thérapeutique II (1967) p.

   285],  les conditions   bonne tolérance   et   faible toxicité  ne sont     remplies    que partiellement par les produits  actuellement disponibles. C'est dire que ce n'est pas à  une activité     insuffisante    que s'attaque la critique, mais  plutôt à la fréquence et à la gravité des effets secon  daires.  



  C'est pourquoi la recherche dans -ce domaine doit  être orientée vers des produits mieux tolérés et surtout  vers des produits     anti-inflammatoires    possédant une  marge thérapeutique plus grande que ceux dont on  dispose actuellement.  



  Il était donc intéressant de disposer de nouveaux  composés anti-inflammatoires extrêmement actifs, de  telle     sorte    qu'il soit possible de les administrer à des  doses suffisamment faibles pour ne pas avoir à redouter,  lors de traitements prolongés, l'apparition de phéno  mènes toxiques, de modifications de la formule sanguine  et surtout des effets indésirables sur la muqueuse -gas  trique et     intestinale.     



  Les composés de formule I apportent une solution  plus favorable à l'ensemble des problèmes thérapeutiques  posés par les produits anti-inflammatoires analgésiques.  



  Ils sont très actifs.     Ils    peuvent être     administrés    à -des  doses très faibles et surtout ils sont bien tolérés.  



  Ils sont utilisés soit par voie buccale, transcutanée,  rectale, soit par voie locale en     application    topique sur  la peau et les muqueuses.  



  Ces produits peuvent se présenter sous forme de solu  tions ou de suspensions injectables, conditionnées en  ampoules, en flacons à prises multiples, de     comprimés,     de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppo  sitoires et de pommades.  



  La posologie utile de ces composés s'échelonne entre  10 mg et 200 mg par jour, chez l'adulte, en fonction de  la voie     d'administration.    Leurs formes     d'utilisation    phar  maceutiques telles que solutions ou suspensions injecta  bles, comprimés,     comprimés    enrobés, capsules, sirops,  suppositoires et pommades peuvent être préparées selon  les procédés usuels.  



  Le passage de     ces    acides aux sels et aux esters cor  respondants a lieu par les méthodes usuelles,     qu'il     s'agisse d'obtenir un sel avec une base     minérale    comme  la soude ou la potasse ou avec une base organique  comme la triéthylamine, ou d'obtenir un ester d'alcoyle  inférieur par exemple.  



  Ainsi, pour préparer l'ester méthylique d'un de ces  acides qui, comme on le verra, peut servir de     matière     première pour l'obtention d'autres dérivés, il est com  mode d'utiliser, comme réactif d'estérification, le     diazo-          méthane.     



  Pour préparer l'ester a-glycérique d'un de ces acides,  on peut opérer selon les méthodes suivantes  a) On transforme, de manière connue, un acide de  formule I en un de ses dérivés fonctionnels, tel que le  chlorure, puis soumet ledit dérivé fonctionnel à l'action  d'un cétonide du glycérol et isole, par hydrolyse acide  du cétonide de l'ester a-glycérique résultant, l'ester    glycérique cherché<B>;</B>  b) on transforme un ester d'alcoyle inférieur d'un  acide de formule I, par transestérification au moyen d'un  cétonide du glycérol, en présence d'un agent alcalin  comme le sodium, l'amidure ou l'hydrure de sodium,  en cétonide de l'ester a-glycérique correspondant et sou  met ce     dernier    à une hydrolyse acide.

      Le procédé, objet de l'invention, permettant d'obte  nir les composés de formule I est caractérisé en ce que  l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un  agent alcalin choisi parmi les alcoolates, amidures et  hydrures de métal alcalin, un oxalate d'alcoyle sur un  ester d'alcoyle de formule  
EMI0002.0021     
    dans laquelle X et Hal ont la signification     précitée,    puis  fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu  l'halogénure d'alcoyle R1Y, où Ri représente un radical  alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y  représente un atome de chlore, brome ou iode, obtient  un composé de formule  
EMI0002.0023     
    que l'on soumet, en milieu anhydre, à l'action d'un agent  alcalin choisi parmi les alcoolates et amidures de métal  alcalin,

   obtient un ester d'alcoyle de l'acide de formule  
EMI0002.0024     
    et saponifie ce dernier.  



  Dans un mode opératoire préféré, on     utilise,    comme  premier agent basique alcalin, un alcoolate tertiaire tel  que le ter-amylate de sodium ou le ter-butylate de potas  sium et, comme halogénure d'alcoyle, l'iodure,     RII.    On  obtient ainsi le composé     diester    de formule     III,    que l'on  décompose en ester de l'acide, de formule     IV,    de pré  férence par action du     méthylate    de sodium dans le     dimé-          thylformamide.     



  Le produit de départ de formule II, mis en jeu dans  le procédé, peut être obtenu par une méthode qui con  siste en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide  de Lewis, un agent     d'acétylation    sur un composé de  formule  
EMI0002.0034     
    dans laquelle X a la signification     donnée    ci-dessus, traite  le composé     acétylé    obtenu, de formule  
EMI0002.0037     
      par un agent de nitration pour obtenir un composé de  formule  
EMI0003.0000     
    dans laquelle X' représente un atome d'oxygène ou un  atome de soufre oxydé, traite ce composé nitré par un  agent de réduction pour obtenir un composé de formule  
EMI0003.0001     
    que l'on transforme, par     l'intermédiaire    d'un sel de  diazonium,

   en un composé de formule  
EMI0003.0003     
    où Hal représente un atome de brome, chlore ou fluor,  traite ce composé halogéné, en milieu anhydre, par le  soufre et une amine secondaire ou primaire ou l'ammo  niac et soumet le produit résultant à une hydrolyse acide  ou alcaline.  



  L'acide phénylacétique disubstitué ainsi obtenu est  enfin transformé en ester d'alcoyle correspondant, de  formule II, par les méthodes connues, par exemple par  action d'un diazoalcane.  



  <I>Préparation du produit de départ</I>  [Acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique]  Stade A : (Tétrahydropyranyl-4')-4 acétophénone  On met en suspension 189 g de chlorure d'aluminium  dans 450 cm3 de chlorure de méthylène, à -f- 100 C, puis  ajoute en cinq minutes 45 cm3 de chlorure d'acétyle. On  ajoute progressivement une solution de 90 g de phényl-4  tétrahydropyran dans 450 cm3 de chlorure de méthylène  et, enfin, 90 cm3 de chlorure de méthylène-, on agite  pendant deux heures à     -h    100 C, puis pendant quatre  heures, à température ambiante. On ajoute alors une  solution de 144 cm3 d'acide chlorhydrique dans 820 cm3  d'eau.

   On décante la phase organique, extrait la phase  aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases orga  niques réunies à l'eau, puis avec une solution aqueuse  saturée de bicarbonate de sodium et, enfin, à l'eau,  sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide.  On dissout le résidu dans 115 cm3 d'éther isopropylique  à chaud, glace pendant une nuit, essore, lave le précipité  à l'éther isopropylique glacé et le sèche sous vide. On  obtient ainsi 81,2 g de (tétrahydropyranyl-4')-4     acéto-          phénone    (Rendement: 72 %) fondant à 79-800 C qu'on       utilise    telle quelle dans le stade suivant.  



  Pour l'analyse, on recristallise le composé dans  l'éther isopropylique par chaud et froid, la (tétrahydro-    pyranyl-4')-4 acétophénone se présente sous forme de  cristaux incolores, solubles dans le méthanol et le chlo  rure de méthylène, insolubles dans l'eau, fondant à 800 C.  
EMI0003.0008     
  
    Analyse: <SEP> C13H16O2 <SEP> = <SEP> 204,26
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,44 <SEP> H <SEP> 7,90
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,2 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> %       Le spectre RMN confirme la position en para du  groupe COCH3.  



  Spectre I.R. - Chloroforme  Présence de cétone     conjuguée    à     1679--1     Présence de COCH3 à 1360cm-1  Présence d'aromatique à 1608 et     1573m-1     Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Le produit de départ, le phényl-4 tétrahydropyran,  peut être obtenu selon le procédé décrit par Ber. 56,  2013 (1923).  



  Stade B : (Tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3  acétophénone  On dissout 20 g de (tétrahydropyranyl-4')-4     acéto-          phénone    dans 100 cm3 d'acide sulfurique et amène la  solution à -100 C ; on ajoute 20 cm3 d'acide nitrique  (d = 1,49) en deux heures, laisse en contact encore pen  dant une heure     quinze    minutes à -100 C, et verse la  solution dans un mélange eau-glace, sous agitation et  sous azote ; on extrait le précipité au chlorure de mé  thylène, lave les phases organiques à l'eau, puis avec  une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium  et, enfin, à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage,  sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide ;

    on recueille 23,18 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 nitro-3  acétophénone brute (Rendement: 95 %) fondant à 70o C  environ.  



  Pour l'analyse, on recristallise 2,4 g du composé dans  le méthanol par chaud et froid et obtient 1,15 g de     (tétra-          hydropyranyl-4')-4    nitro-3 acétophénone.  



  Le composé se présente sous forme de cristaux beiges,  solubles dans le chloroforme, le chlorure de méthylène  et les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant  à     78o    C.  
EMI0003.0018     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C13H15NO4 <SEP> = <SEP> 249,26
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,64 <SEP> H <SEP> 6,07 <SEP> N <SEP> 5,62
<tb>  Trouvé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 62,6 <SEP> H <SEP> 5,9 <SEP> N <SEP> 5,3 <SEP> %
<tb>  Spectre <SEP> I.R. <SEP> -chloroforme
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1696--1
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> N02 <SEP> à <SEP> 1534 <SEP> et <SEP> 1357-1
<tb>  Présence <SEP> d'aromatique <SEP> substitué <SEP> par <SEP> hétéro <SEP> atome
<tb>  Pour <SEP> autant <SEP> que <SEP> l'on <SEP> sache, <SEP> ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas
<tb>  décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>  Stade <SEP> C <SEP> :

   <SEP> (Tétrahydropyranyl-4')-4 <SEP> amino-3
<tb>  acétophénone       On met en suspension 35g de (tétrahydropyranyl-4')-4       nitro-3        acétophénone    dans 290     cm3    d'acide chlorhydri  que, ajoute 93 g de chlorure     stanneux    et     chauffe    le mé  lange réactionnel à     60     C pendant six heures ; on ramène  à. température ambiante et abandonne pendant une nuit  sous agitation; on glace pendant trente minutes, essore,  lave le précipité à l'eau et le met en suspension dans  300     cm3    de soude 2 N ; on laisse pendant quatre heures  sous agitation à 250 C ; on essore, lave à l'eau et sèche  sous vide ;

   on recueille 24,7 g de     (tétrahydropyranyl-4')-4         amino-3 acétophénone fondant à 1640 C qu'on utilise  telle quelle dans le stade suivant.  



  Pour l'analyse, on recristallise 820 mg du composé  dans le méthanol par chaud et froid<B>;</B> on obtient 570 mg  de (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, sous  forme de cristaux ocres solubles dans le chloroforme et  les alcools à chaud, insolubles dans l'eau, fondant à       164o    C.

    
EMI0004.0001     
  
    Analyse: <SEP> C13H17NO2 <SEP> = <SEP> 219,17
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,20 <SEP> H <SEP> 7,82 <SEP> N <SEP> 6,39
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,1 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> N <SEP> 6,7
<tb>  Spectre <SEP> I.R. <SEP> -chloroforme
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> NH2 <SEP> à <SEP> 3475 <SEP> et <SEP> 3395m-1
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1675 <SEP> et <SEP> 1357-1
<tb>  Pour <SEP> autant <SEP> que <SEP> l'on <SEP> sache; <SEP> ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas
<tb>  décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>  Stade <SEP> D <SEP> :

   <SEP> (Tétrahydropyranyl-4')-4 <SEP> chloro-3
<tb>  acétophénone       On     introduit    dans un ballon à trois tubulures un  mélange de 1440 crus d'eau et 900 crus d'acide chlor  hydrique que l'on refroidit à + 100 C et ajoute 89,8 g  de (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3 acétophénone, on  refroidit encore à     +    50 C et ajoute une solution de  29,25 g de nitrite de sodium dans 55 crus d'eau<B>,</B> on agite  pendant trente minutes en maintenant la température  à     +   <B><I>SO</I>C,</B> ajoute lentement une solution de<B>119</B> g de  chlorure cuivreux dans 2070 crus d'acide     chlorhydrique     et abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit,  sous agitation, à température ambiante ;

   on essore, lave  le précipité à l'eau et sèche sous vide ; on recueille  71,76 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3     acétophé-          none    brute fondant à 570 C, que l'on purifie par     recris-          tallisation    dans l'éther isopropylique par chaud et froid.  



  On recueille ainsi 46,4 g de composé pur qui se  présente sous forme de cristaux ocres, solubles dans les  alcools et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant  à 590 C (Rendement<B>:</B> 47 %). Par concentration des eaux  mères, on recueille de nouveau 7,7 g de produit, F. _  590 C (Rendement total<B>:</B> 55 %).

    
EMI0004.0010     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C13H15ClO2 <SEP> = <SEP> 238,71
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,41 <SEP> H <SEP> 6,33 <SEP> Cl <SEP> 14,85
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,2 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> Cl <SEP> 14,5
<tb>  Spectre <SEP> I.R.-chloroforme:
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> cétone <SEP> conjuguée <SEP> à <SEP> 1688--1
<tb>  Présence <SEP> de <SEP> COCH3 <SEP> à <SEP> 1356--1
<tb>  Présence <SEP> d'aromatique       De la même façon, selon des méthodes connues on  obtient à partir de la (tétrahydropyranyl-4')-4 amino-3  acétophénone:  - par décomposition du bromure de diazonium corres  pondant par le bromure cuivreux, la     (tétrahydropyra-          nyl-4')-4    bromo-3 acétophénone ;

    - par décomposition thermique du fluoroborate de  diazonium correspondant, la (tétrahydropyranyl-4')-4  fluoro-3 acétophénone.  



  Pour autant que l'on sache, ces composés ne sont pas  décrits dans la littérature.  



  Stade E : Acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique  On chauffe au reflux pendant     trois    heures un mélange  de 6 g de (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3     acétophé-          none,    800 mg de soufre, 96 mg d'acide p-toluènesulfo-    nique et 5 crus de morpholine ; on refroidit à + 150 C  et ajoute un mélange de 150 crus d'acide acétique, 50 cm3  d'acide sulfurique et 25 cm3 d'eau ; on chauffe au reflux,  sous agitation et sous azote, pendant vingt heures, ramène  la température à 150 C et verse le mélange réactionnel  dans l'eau. On extrait trois fois avec 250 crus de chlorure  de méthylène. Les phases méthyléniques réunies sont  épuisées avec trois fois 100 crus de soude 2 N.

   On traite  les phases aqueuses au charbon actif, filtre et acidifie  par addition de 55 crus d'acide chlorhydrique. On extrait  au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à  l'eau, sèche sur     sulfate    de sodium et évapore à sec sous  vide. On reprend par 6 cm3 d'éther isopropylique le  résidu, agite à température ambiante, jusqu'à cristalli  sation complète. Les cristaux sont essorés, lavés à l'éther  isopropylique et séchés sous vide, on obtient 2,92 g  d'acide (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3 phénylacétique,  sous forme de cristaux beiges, solubles dans l'acétone,  insolubles dans l'eau,     fondant    à     137o    C.  



  Par     recristallisation    le point de fusion reste inchangé.  
EMI0004.0020     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C13H15ClO3 <SEP> = <SEP> 254,72
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,30 <SEP> H <SEP> 5,93 <SEP> Cl <SEP> 13,92
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,3 <SEP> H <SEP> 5,8 <SEP> Cl <SEP> 13,9 <SEP> %       Spectre I.R. - chloroforme  Présence de     C=O    à     1712m-1     Présence d'aromatique à 1608, 1558 et     1490 m-1     De manière analogue, on obtient l'acide     (tétrahydro-          pyranyl-4')-4    bromo-3 phénylacétique et l'acide     (tétra-          hydropyranyl-4')-4    fluoro-3 phénylacétique.  



  Pour autant que l'on sache, ces composés ne sont pas  décrits dans la littérature.  



  Stade F :<I>Ester méthylique</I>  L'ester méthylique de l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4  chloro-3 phénylacétique est obtenu en faisant agir le  diazométhane sur l'acide (tétrahydropyranyl-4')-4     chloro-          3    phénylacétique. Cet ester est obtenu avec un rendement  de 99     %    sous forme d'un produit amorphe. Sa teneur  en chlore est de 13,3 % (théorie. 13,19).  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  <I>Exemple 1:</I>  Acide &alpha;-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique  Stade A : Sel de potassium du     [(tétrahydropyranyl-          4")-4'    chloro-3'] phényl-3 oxalacétate de  <I>méthyle</I>  On porte au reflux pendant quatre heures un mélange  de 3,09 g d'ester méthylique de l'acide     (tétrahydropyra-          nyl-4')-4    chloro-3 phénylacétique, 2,3 g de terbutylate de  potassium, 2,3 g     d'oxalate    de méthyle dans 30 crus de  benzène, on laisse ensuite refroidir, puis évapore à sec  sous vide le     milieu    réactionnel.

   On empâte le résidu dans  50 crus d'éther anhydre pendant dix minutes, à tempéra  ture ambiante, puis essore le précipité qu'on lave à  l'éther anhydre et sèche; on obtient 5,07 g de sel de  potassium du     [(tétrahydropyranyl-4")-4'        chloro-3]        phé-          nyl-3        oxalacétate    de méthyle, qu'on     utilise    tel quel dans  le stade suivant. Ce composé se présente sous forme  d'un produit     solide    beige, soluble dans l'eau, insoluble  dans l'éther et le chloroforme.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.      Stade B : Oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4'     chloro-          3']    phényl-3 méthyl-3 succinate de mé  <I>thyle</I>  On mélange 5 g de sel de potassium du     [(tétrahydro-          pyranyl-4")-4'    chloro-3'] phényl-3 oxalacétate de mé  thyle et 3 cm3 d'iodure de méthyle dans 100 cm3 de  diméthylformamide ; on laisse en contact pendant quatre  heures à température ambiante, puis chauffe à 950 C       pendant    trois heures. On évapore ensuite à sec sous  vide. On agite le résidu avec 200 cm3 de chlorure de  méthylène pendant dix minutes, à température ambiante.

    On filtre, lave le filtrat chlorométhylique à l'eau, sèche  sur     sulfate    de sodium et évapore à sec sous vide ; on  recueille 3,9 g de produit brut (Rendement<B>:</B> 92 %) que  l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et  élution au mélange éther-éther de pétrole (50-50) ; on  obtient 1,065 g d'oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4'     chloro-          3']    phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle, sous forme  d'un produit solide beige soluble dans le chloroforme,  le chlorure de méthylène et l'éther isopropylique, inso  luble dans l'eau, fondant vers 500 C.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Stade C : &alpha;-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4     chloro-          3    phénylacétate de méthyle  On traite à 1000 C pendant deux heures une solu  tion de 870 mg d'oxo-2 [(tétrahydropyranyl-4")-4'     chloro-          3']    phényl-3 méthyl-3 succinate de méthyle dans 17 cm3  de diméthylformamide, par 1,6 cm3 d'une solution     mé-          thanolique    de méthylate de sodium (préparé à partir de  50 cm3 de méthanol et 1,71 g de sodium).

   On évapore  après refroidissement à sec sous vide, reprend le résidu  par une solution de 1,2 cm2 d'acide chlorhydrique 2 N  dans 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène,  lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de  sodium et évapore à sec sous vide<B>,</B> on chromatographie  le résidu sur gel de silice, élue au mélange éther-éther  de pétrole (75-25) et obtient 200 mg de &alpha;-méthyl     (tétra-          hydropyranyl-4')-4    chloro-3 phénylacétate de méthyle  sous forme de cristaux beiges, solubles dans le chloro  forme, le méthanol, l'éther et le chlorure de méthylène,  insoluble dans l'eau, fondant à 780 C (Rendement  <B>30%).</B>  
EMI0005.0016     
  
    Analyse: <SEP> C15H19ClO3 <SEP> = <SEP> 282,78
<tb>  Calculé <SEP> :

   <SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> Cl <SEP> 12,54
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,5 <SEP> H <SEP> 6,6 <SEP> Cl <SEP> 12,8       Spectre I.R. - chloroforme  Présence d'aromatique  Présence d'éther oxyde  Présence d'une bande carbonyle attribuable à la fonc  tion ester.  



  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.  



  Stade D : Acide &alpha;-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4  chloro-3 phénylacétique  On porte au reflux pendant une heure un mélange  de 145 mg de &alpha;-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétate de méthyle, 1,5 cm3 d'éthanol et 0,15 cm3  de lessive de potasse à 481, Bé. On chasse, ensuite, l'étha  nol sous vide, reprend le résidu par 2 cm3 d'eau.

   On  amène la solution du sel alcalin obtenue à pH = 1 par  addition de 0,15 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait le  précipité formé au chlorure de méthylène; on lave les    phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de  lavage, sèche sur     sulfate    de sodium et évapore à sec sous  vide<B>;</B> on empâte les<B>130</B> mg de produit brut recueillis  dans 0,5 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à l'éther  isopropylique et sèche sous vide; on obtient 44 mg  d'acide &alpha;-méthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3     phé-          nylacétique,    sous forme de cristaux incolores, solubles  dans le chlorure de méthylène et les solutions alcalines,  peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans  l'eau, fondant à 1210 C.

    
EMI0005.0020     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C14H17ClO3 <SEP> = <SEP> 268,74
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,57 <SEP> H <SEP> 6,37 <SEP> Cl <SEP> 13,19
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 62,5 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> Cl <SEP> 13,1-13,2 <SEP> %       Spectre I.R. - chloroforme       Présence    d'éther oxyde  Présence d'aromatique  Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas  décrit dans la littérature.    <I>Exemple 2:</I>    Acide &alpha;-éthyl (tétrahydropyranyl-4')-4 chloro-3  phénylacétique  On prépare comme décrit à l'exemple 1 l'acide men  tionné ci-dessus. Il se présente sous forme de cristaux  incolores, solubles dans le chloroforme, le chlorure de  méthylène et la soude<B>2N,</B> insolubles dans l'eau, fon  dant à     129,,    C.

    
EMI0005.0023     
  
    Analyse <SEP> : <SEP> C15H19ClO3 <SEP> = <SEP> 282,76
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 6,77 <SEP> Cl <SEP> 12,54
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 64,0 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> Cl <SEP> 12,7 <SEP> a/o       Spectre I.R. - chloroforme  Présence de     C-O-C    cyclique  Présence d'aromatique à 1608m -1  Présence de carbonyle à 1718 et 1686m -1  Pour autant que l'on sache, l'acide libre et son ester  méthylique ne sont pas décrits dans la littérature.

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de l'acide phényl- acétique, racémiques ou optiquement actifs, de formule générale EMI0005.0029 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre, RI représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Hal représente un atome de chlore, de brome ou de fluor, caractérisé en ce que l'on condense, en milieu anhydre, en présence d'un agent alcalin choisi parmi les alcoolates, amidures et hydrures de métal alcalin,
    un oxalate d'alcoyle sur un ester d'al coyle de formule EMI0005.0033 fait réagir sur le produit de condensation ainsi obtenu l'halogénure d'alcoyle R1Y, où Ri représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore, brome ou iode, obtient un composé de formule EMI0006.0000 que l'on soumet, en milieu anhydre, à l'action d'un agent alcalin choisi parmi les alcoolates et amidures de métal alcalin, obtient un ester d'alcoyle de l'acide de formule EMI0006.0001 et saponifie ce dernier. SOUS-REVENDICATIONS 1.
    Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent alcalin, dans la première étape, un alcoolate tertiaire tel que le ter-amylate de sodium ou le ter-butylate de potassium. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent alcalin, dans la réaction conduisant du composé de formule III à celui de formule IV, du méthylate de sodium dans le diméthylformamide. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on traite le composé obtenu par une base minérale ou organique et isole le sel formé. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on traite le composé obtenu par un agent d'estéri fication et isole l'ester formé.
CH1206272A 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique CH529744A (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR696924537A FR2054501B1 (fr) 1969-07-18 1969-07-18
CH1050570A CH530391A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide phénylacétique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH529744A true CH529744A (fr) 1972-10-31

Family

ID=25706782

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1206372A CH534148A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique
CH1206572A CH529773A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phényl-acétique
CH1206472A CH529745A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique
CH1206272A CH529744A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1206372A CH534148A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique
CH1206572A CH529773A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phényl-acétique
CH1206472A CH529745A (fr) 1969-07-18 1970-07-10 Procédé de préparation de dérivés de l'acide phénylacétique

Country Status (1)

Country Link
CH (4) CH534148A (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202011108184U1 (de) 2011-11-23 2012-01-09 Helmut Albert Klebstoff-Behälter, mit zylindrischer oder tubenförmiger Form zum Auftragen von Klebstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
CH534148A (fr) 1973-02-28
CH529773A (fr) 1972-10-31
CH529745A (fr) 1972-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051023B1 (fr) Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0253711A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0024960B1 (fr) Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux
EP0842148B1 (fr) Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique
FR2567520A1 (fr) Nouvelles phenyl-naphthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres
BE897617A (fr) Thioesters d&#39;acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CH529744A (fr) Procédé de préparation de dérivés de l&#39;acide phénylacétique
FR2459219A1 (fr) Derives d&#39;acide alcanoique
EP0130882B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique
CH640818A5 (fr) Derives d&#39;acide naphtyl-1 acetique, leurs procedes de preparation et medicament les contenant.
EP0002401B1 (fr) Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
CH637650A5 (fr) Procede de preparation d&#39;un acide chromone carboxylique.
FR2550530A1 (fr) Derives 2&#39;,4&#39;-difluoro-4-hydroxy-(1,1&#39;-biphenyl)-3-carboxyliques de la n-acetyl-cysteine et s-carboxymethyl-cysteine a activite anti-inflammatoire et mucolytique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques correspondantes
FR2468574A1 (fr) Derives de l&#39;acide 4-chlorobiphenylalcoxy-acetique, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
BE884145R (fr) Composes indoliques nouveaux
CA1083162A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du cyclopentanol
BE776316R (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl-acetiques substitues et procede pour leur
FR2600059A1 (fr) Derives de l&#39;acide benzoique et leur procede de preparation
JPH0748336A (ja) スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれ らの用途
EP0153538B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide mélilotique, et médicaments les contenant
CH640233A5 (fr) Acides (4h) 1,3-benzodioxine 2-carboxyliques substitues et leurs esters, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant.
CH511253A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased