Verfahren zur Herstellung von neuen irnidazolidinonderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolidinonderivate der Formel 1
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in welcher
X Wasserstoff, Chlor, die Methyl- oder Methoxygruppe Ri eine niedere Alkylgruppe mit 1H Kohlenstoffato men,
R2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und n 2 oder 3 bedeutet, sowie ihrer Additionssalze mit anorganischen oder orga nischen Säuren.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbin dungen, insbesondere das 1- [2-[4-(8-Methyl-10, 1 1-di- hydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-1 O-yl)-l -piperazi- nyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und das 1-[2-[4- (8-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, po tenzieren die Narkose, wirken antiemetisch und zeigen eine hemmende Wirkung beim test de la traction .
Ferner weisen sie auch eine sympathicolytische, hista min- und serotonin-antigonistische Wirkung auf. Diese
Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Stand ardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch.
Int. Pharmacodyn, 120, 450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Be handlung von Spannungs- und Erregungszuständen ver schiedener Genese.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann Rt als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.Butylgruppe bedeuten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren setzt man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher X und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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in welcher Rt und n die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Geeignete reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise Halogenide, wie Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z. B. der Methansulfonsäureester oder der o- oder p-Toluolsulfonsäureester.
Diese Ester werden mit den freien Basen der Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca.
5e1500, vorzugsweise beim Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent reaktionsfähigem Ester mit einem Mol äquivalent freier Base wird ein Moläquivalent Säure abgespalten. Diese Säure kann an überschüssige Base der allgemeinen Formel II oder an das dibasische Reaktionsprodukt gebunden werden. Vorzugsweise setzt man aber dem Reaktionsgemisch ein säurebindendes Mittel zu. Geeignete säurebindende Mittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, ferner tertiäre organische Basen, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-äthylamin. Überschüssige tertiäre Basen können auch als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Venvendet man bei der erfindungsgemässen Reaktion anstelle der freien Base der allgemeinen Formel III ein Alkalimetallderivat einer solchen, z. B. ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumderivat, so ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, durchzuführen.
Die Bildung der Alkalimetallderivate erfolgt vorzugsweise in situ, z.B. durch Zusatz von mindestens einem Moläquivalent Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wenn von einem Moläquivalent freier Base ausgegangen wird. Beispielsweise werden als Alkalimetallamide Natrium und Lithiumamid, als Alkalimetallhydride Natriumhydrid und als alkalimetallorganische Verbindung Phenyllithium oder Butyllithium eingesetzt.
Die Ausgangsstoffe, nämlich reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II, z. B. das 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[a,d]cyclohep- ten, das 8-Methyl- oder das 8-Methoxy-10-chlor-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, sind in der Literatur beschrieben. Weitere Ausgangsstoffe von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Ferner sind als Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel III, z. B. das 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon, das 1-[3-(1-Piperazin yl)-propyl] -3-methyl-2-imidazolidinon sowie dieentsprechenden 3-Äthylverbindungen bekannt; sie sind nach verschiedenen Verfahren herstellbar. Weitere Verbindungen von diesem Typ können analog erhalten werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschte Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 a) 11,9 g (0,049 Mol) 8-Methyl-10-chlor-10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 50 ml abs.
Benzol gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 15,6 g (0,073 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3- methyl-2-imidazolidinon in 30 ml abs. Benzol einge tropft und das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die abgekuhlte Lösung wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml 2-n. Natronlauge versetzt und die orgamsche phase abgetrennt. Man wascht aie organische nlase mit Wasser und extrahiert sie mit 150 ml 1-n. Metnansultonsaurelösung. Das pH des wässrigen Extraktes wird mit konz. Natronlauge aut 13 eingestellt. Die ausgefälite rohe Base wird mit Benzol extrahiert, die Benzoilösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampit. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsaureathylester-Petroläther um.
Das erhaltene reine 1 [2-[4-(8-Methyl-10,11-dthydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidmon schmilzt bei 116-117 .
Das als Ausgangsstoff benötigte 8-Methyl-10-chlor10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie iolgt erhaiten: b) 11,2 g (0,05 Mol) 8-Methyl-10,11-dihydro-5H dibenzola,d]cyclohepten-l0-ol werden in 50 ml abs.
Benzol gelöst und 5,14 g (0,065 Mol) Pyridin beigefügt. Dann tropft man in diese Lösung bei 5 eine Lösung von 7,14 g (0,06 Mol) Thionylchlorid in 25 ml abs. Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 5 Stunden bei 50 gerührt und anschliessend in 200 ml Eiswasser gegossen. Man extrahiert das Gemisch mit Äther-Methylenchlorid (2:1). Die Äther-Methylenchloridlösung wird mit 1-n. Salzsäure, l-n. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand, das 8-Methyl-10 chlor-i 0,1 l-dihydro-SH-dibenzo la,d¯lcyclohepten, schmilzt bei 65-68 ; Ausbeute 11,3 g, 93 % der Theo rie.
Beispiel 2
Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 13,2 g (0,05 Mol) 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl2-imidazolidinon vom Smp. 134-135 . Ausbeute 6,55 g = 30 % der Theorie; Bis-methansulfonat 11/s hydrat, Smp. 180-181 aus Äthanol/Diäthyläther.
b) aus 11,4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazoldinon das 1-[2-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 117-118 , Ausbeute 9,3 g = 46 0/0 der Theorie.
Mono-maleat Smp. 172-173 (aus Äthanol/Di äthyläther).
c) aus 12,9 g (0,05 Mol) rohem 8-Methoxy-10chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-(8-Methoxy-10,11-di hydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-10-yl)-1-pipera- zinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon vom Smp. 122 bis 123 , Ausbeute 8,7 g = 48 % der Theorie.
Das Bis-maleat schmilzt bei 144-146 (aus Atha- nol/Diäthyläther).
cl) aus lá,2 g (û,05 Moi) 8,10-Dichlor-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,075
Moi) 1-[3-1-Piperaziliyl)-3-athyl-2-imidazondinon rones 1-[3-[4-(8-Chlor-10,11-dinydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-athyl
2-imidazolidinon. Ausbente 7,7 g = 33% der @heorie.
Das Bis-maleat schmilzt bei 113-115 (aus abs.
Äthanol/Diathylather).
e) aus 11,4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10,11-dihydro
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,015 Mol) 1 [3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-athyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(10,11-Dinydro-dibenzo[a,d]cyclohepten-10yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3-athyl-2-imidazolidinon.
Ausbeute 10,4 g = 48 o/0 der Theorie.
Das Bis-maleat @ 1/2 hydrat schmilzt bei 104-106 (aus Aceton nut wenig A'thanol/Diäthyläther).
f) aus 12.9 g (0,05 Mol) 8-Methoxy-10-chlor-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl)-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 9,65 g = 4Åa /o der Theorie.
Das Bis-maleat # 3/4 hydrat schmilzt bei 106-108 (aus Äthanol/Diäthyläther).
g) aus 11,4 g (0,05 Mol) 10-Chlor-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 19,0 g (0,075 Mol) 1 [2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon das 1-[2-[4-[10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-butyl-2-imidazolidinon vom Smp. 86-87 (aus Essigsäureäthylester/Petroläther), Ausbeute 8,9 g = 40 % der Theorie.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1a) wird folgendes Endprodukt erhalten: a) aus 13,2 g (0,05 Mol) 8,10-Dichlor-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 20,1 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten- 1 0-yl)-1 -piperazinyl] -propyl] -3-butyl- 2-imidazolidinon, Ausbeute 7,65 g = 31% der Theorie.
Das Dihydrochlorid # 2/3 hydrat schmilzt bei 195 bis 197 (aus Äthanol/Essigsäureäthylester/Diäthyläther).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt erhalten: b) 218 g (1,0 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2imidazolidinon werden mit 175 g (1,1 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester in 1000 ml Diäthylketon gelöst und unter Zugabe von 304 g (2,0 Mol) Kaliumcarbonat 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert; der Rückstand wird 2mal mit 500 ml Chloroform ausgekocht und abfiltriert. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum de destilliert
Das reine 1-[3-(4-Äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)propyl]-3-butyl-2-imidazolidinon siedet bei 180-210 /
24 0,01 Torr n= 1,4946. Ausbeute 266 g = 78 O/o der Theorie.
D c) 340,4 g (1,0 Mol) 1-[3-(4-Athoxycarbonyl-1-pi- perazinyl)-propylj-3-butyl-2-imidazolidinon werden in eine Lösung von 300 g Kaliumhydroxyd in 1500 ml abs. Äthanol eingetragen und 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit heissem Äthanol ausgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden am Vakuum weitgehend emgeengt und der erhaltene Rückstand in 100 ml Benzol und 300 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und viermal mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das reine 1-[3-(1-Piperazinyl)-propylj- 3-butyl-2-imidazolidinon bei 1451500/0,01 Torr sie
24 det. n = 1,5006, Ausbeute 250 g = 93% der
D Theorie.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-(3-Chlorpropyl)-3-butyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: d) 19,6 g (0,175 Mol) 2-Butylamino-äthanol werden in 30 ml abs. Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei - 5 bis 0 im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 20,9 g (0,175 Mol) (3 Chlor-propyl)-isocyanat in 20 ml abs. Methylenchlorid.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 300 gerührt und auf 0 gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung, welche den rohen 1-Butyl-1-(2-hydroxy-äthyl)-3-(3-chlor- propyl)-harnstoff enthält, tropft man im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 21,9 g (0,182 Mol) Thionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der rohe 1-Butyl-1-(2-chlor-äthyl)-3-(3- chlor-propyl)-harnstoff wird unter Hochvakuum bei 70 bis 80 getrocknet, dann 3 Stunden in einem Bad von 1203 und anschliessend 6 Stunden in einem Bad von 140 erhitzt. Das erhaltene, rohe 1-(3-Chlor-propyl)-3butyl-2-imidazolidinon wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 110011210,05 Torr.
Beispiel 4
Analog Beispiel 1a) wird folgendes Endprodukt erhalten: a) aus 12,9 g (0,05 Mol) rohem 8-Methoxy-10-chlor 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten und 18,0 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2imidazolidinon rohes 1-[2-[4-(8-Methoxy-10,11-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl] äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 10,1 g = 44% der Theorie.
Das Bis-maleat . 3/4 hydrat schmilzt bei 125127 (aus abs. Äthanol/Diäthyläther).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1-[2-(1-Piper- azinyl)-äthyl]-3-isopropyl-2-imidazolidinon wird analog Beispiel 3b) und c) erhalten.
b) 190,6 g (1,0 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-3-isopropyl2-imidazolidinon und 175 g (1,1 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester ergeben 280 g 1- [2-(4-Äthoxycar- bonyl-1 -piperazinyl)-äthyl] -3-isopropyl-2-imidazolidinon als rohen Rückstand, der nach der Entfernung eines Vorlaufes (Kp = 140-190 /0,01 Torr) am Hochvakuum erhalten worden ist. Daraus erhält man durch Verseifen 158 g 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-isopropyl- 2-imidazolidinon. Ausbeute = 73 0/0, Kp. = 150 bis
24 155 /0,01 Torr n = 1,5034.
D
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-[2-Chloräthyl]-3isopropyl-2-imidazolidinon wird wie folgt hergestellt: c) 105,1 g (1,0 Mol) frisch destilliertes Diäthanolamin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid gelöst und bei 0-5 im Verlauf von 1 Stunde 89,5 g (1,05 Mol) Isopropylisocyanat zugetropft, welches in 200 ml abs. Methylenchlorid gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt.
Nach erfolgter Abkühlung auf 0 werden 250 g (2,1 Mol) Thionylchlorid gelöst in 250 ml abs. Methylenchlorid bei 0-5 im Verlauf von 1 Stunde eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter Vakuum eingedampft.
Beispiel 5
Analog Beispiel la) werden folgende Endprodukte erhalten: a) aus 12,1 g (0,05 Mol) rohen 5-Methyl-10-chlor10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[2-[4-(5-Methyl-10,11-dihydro-5Hdibenzo[1,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3methyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 7,2 g = 37 O/o der Theorie. Das Dioxalat . 2/3 hydrat schmilzt bei 120 bis 125 (aus Essigsäureäthylester mit wenig Äthanol/ Diäthyläther).
b) aus 12,1 g (0,05 Mol) rohen 5-Methyl-10-chlor10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2- imidazolidinon rohes 1-[3- [4-(5-Methyl-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piperazinyl]-pro- pyl]-3-methyl-2-imidazolidinon. Ausbeute 7,55 g 35% der Theorie.
Das Dioxalat schmilzt bei 162-165 (aus abs.
Äthanol/Diäthyläther).
c) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-10chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 15,9 g (0,075 Mol) 1-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl] -3-me- thyl-2-imidazolidinon rohes 1-[2-[4-(5,8-Dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piper azinyl]-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon Ausbeute 6,9 g = 32 % der Theorie.
Das Dioxalat . 2/3 hydrat schmilzt bei 162168 (aus Äthanol/Essigsäureäthylester/Äther).
d) aus 12,8 g (0,05 Mol) rohem 5,8-Dimethyl-10 chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten und 17,0 g (0,075 Mol) 1-[3-(1-Piperazinyl)-propyl]-3-methyl-2-imidazolidinon rohes 1-[3-[4-(5,8-Dimethyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10-yl)-1-piper azinyl] -propyl] -3-methyl-2-imidazolidinon, Ausbeute 8,5 g = 38 /o der Theorie.
Das Dioxalat t/s hydrat schmilzt bei 198-200" (aus wenig abs. ÄthanoVEssigsäureäthylester/Diäthyl- äther).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-Methyl-10- chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten wird wie folgt hergestellt: e) 44,4 g (0,2 Mol) 5-Methyl-10,11-dihydro-SH-di benzo[a,d]cyclohepten-10-on werden in 500 ml Methanol gelöst und bei Rückflusstemperatur eine Lösung von 7,55 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid in 800 ml Wasser im Verlauf von 40 Min. zugetropft. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Methanol am Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit 1-n. Natriumdihydrogenphosphatlösung und 1-n. Salzsäure auf pH = 7 abgepuffert und mit Äther/Methylenchlorid 2:1 ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum entfernt.
Der erhaltene Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert.
Das reine 5-Methyl-10-hydroxy-1 0,1 1-dihydro-dibenzo- [a,d]cyclohepten schmilzt bei 89-900. Ausbeute: 90 O/o der Theorie.
f) 40,3 g (0,18 Mol) 5-Methyl-10-hydroxy-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 18,9 g (0,234 Mol) Pyridin in 200 ml Chloroform gelöst und bei 0-50 eine Lösung von 25,6 g (0,216 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird unter Einleiten von Stickstoff 2 Stunden bei 45-500 gerührt und anschliessend auf t/2 Lit. Eiswasser gegossen. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit je 200 ml 1-n. Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel am Vakuum bei 450 entfernt. Der Rückstand, das ölige 5-Methyl-10-chlor-10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten wird roh weiterverwendet Ausbeute: 43,5 g = 100 O/o der Theorie.