CH532041A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 und   R3    je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.



   Steht   R1 für    niederes Alkyl, so enthält dieser Alkylrest insbesondere bis 6 Kohlenstoffatome.



   Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt, insbesondere am   sc-Kohlen-    stoffatom verzweigt ist, wie z.B. die Isopropyl-,   sec. Bu-    tyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren   Säureadditionssalzen,    indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und   R    obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die erfindungsgemässe   Debenzylierung    erfolgt zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. durch Behandlung der Verbindungen der Formel III, worin   Rl,      R    und R3 obige Bedeutung besitzen, mit überschüssigem Pivalinsäureanhydrid bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1000 hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes von Pivalinsäure als Puffersubstanz durchgeführt.



   Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis   giesst,    mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther usw., ausschüttelt.



   Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die   Pivaloyloxy-Ester-Grup-    pe wieder gespalten würde.



   Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.



   Von den Verbindungen der Formel IV ist 4-Hydroxy -2,3-dimethylindol neu. Zu seiner Herstellung kann man 4-Benzyloxy-2-methylindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der Formel V, worin R4 und   R4'    niederes Alkyl bedeuten, aminomethylieren, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel V katalytisch hydrieren, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem niederen Alkanol.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Sie zeigen am   spontanschlagenden,    isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,03 bis 1 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol   [1-(3,4-      -Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanoll    bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer anti-arrhytmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

  Im allgemeinen werden jedoch befriedi  gende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel   siusgraden    und sind   unkorrigiert.   
EMI2.1     

EMI2.2     




   Beispiel I    4-(3-lsopropylamino-2-pivaloylaxypropaxy)indol    5 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy(indol werden in 100 ml Eisessig und in Gegenwart von 1 g eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator und verdampft unter vermindertem Druck den Eisessig. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und unter guter Eiskühlung mit konz. wässr. Ammoniak alkalisch gestellt.



  Man extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

 

   Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Aceton, Smp. 123 bis   ]260.   



   Durch Umsatz von   4-(3-Benzylisopropylamino-2-hy-    droxypropoxy)indol mit   Pivalinsäureanhydrid    erhält man das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopro   pylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indol    als zähes Harz.



   Analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2 4-(3-Isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-2-methylindolhydrogenmalonat vom Smp. 132 bis 1340.



   Beispiel 3 4-(3   -tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indol-hydro-    genmaleinat vom Smp. 155 bis 1570.



   Beispiel 4   4-[3-(3-Phenylpropylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]indol-    oxalat vom Smp. 183 bis 1850. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 und R5 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet. dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R. und R3 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.