CH533119A

CH533119A - Procédé pour la préparation de 1-(B-sulfonyloxy-éthyl)-imidazoles

Info

Publication number: CH533119A
Application number: CH770571A
Authority: CH
Inventors: Gradnik Boris; Pedrazzoli Andrea; Dall Asta Leone
Original assignee: Midy
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-19
Publication date: 1973-01-31

Description


  Procédé pour la préparation de 1-(ss-sulfonyloxy-éthyl)-imidazoles    La présente invention concerne un procédé de préparation  de nouveaux 1-(ss-sulfonyloxy-éthyl)imidazoles, utiles en thé  rapeutique.  



  Plus particulièrement l'invention concerne la préparation  de 5-nitro-l-[ss-(R1-sulfonyloxy)-éthyl]-imidazoles représentés  par la formule générale suivante  
EMI0001.0000     
    dans laquelle R est hydrogène ou un radical alkyle  est un radical alkyle contenant de 1 à 12 atomes de  un radical cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de  carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,     cy-          clohexyle,    cycloheptyle ; un radical benzyle éventuellement  substitué sur le noyau phényle, par exemple, par un atome  d'halogène, tel que fluor, chlore ou brome, ou un radical  alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, ou un groupe  nitro ;

   un radical phényle éventuellement substitué, par exem  ple par un atome d'halogène, tel que fluor, chlore ou brome,  ou un radical alkoxy inférieur, ou un groupe nitro ; ou un  radical tétrahydrofurfuryle, ainsi que leurs sels d'addition  acceptables en thérapeutique.  



  Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé  en ce que l'on fait réagir un     5-nitro-1-(ss-hydroxyéthyl)imid-          azole    de formule  Ri  
EMI0001.0005     
    où R est défini comme ci-dessus avec un chlorure de     sulfo-          nyle    de formule  Cl _ S02 _  (III)  où RI est défini comme plus haut.

      Les conditions préférentielles d'exécution du procédé selon  l'invention sont les suivantes  On conduit la réaction dans un solvant inerte, tel que  benzène, toluène, xylène, hexane, heptane, cyclohexane,     di-          méthoxyéthane    ou tétrahydrofuranne, en présence d'une base,  de préférence une amine tertiaire, telle que triéthylamine,     pyr-          idine,    diméthylaniline, à une température comprise entre 20    et 70 C, de préférence entre 20 et 40 C, pendant un temps  compris entre 1 et 10 heures, de préférence entre 2 et 4 heu  res.

   On peut aussi conduire la réaction dans la même base  utilisée comme agent de condensation ; dans ce cas, on dissout  tout d'abord à chaud le composé II dans la base choisie et le  fait ensuite réagir avec le chlorure sulfonique approprié III  dans les conditions indiquées ci-dessus. On isole le produit  final selon des méthodes connues, par exemple on filtre le  mélange de réaction pour séparer le chlorure de la base utili  sée, on concentre la phase organique et cristallise le résidu  obtenu dans un solvant approprié.  



  On peut transformer les composés obtenus par le procédé  selon l'invention dans leurs sels en les faisant réagir avec un  acide organique ou minéral, tel que acide chlorhydrique,  acide bromhydrique, acide sulfurique, acide acétique, acide  lactique, acide tartrique ou acide citrique, selon des méthodes  connues. De préférence sont préparées les halogénohydrates,  tels que les chlorhydrates, les bromhydrates ou les     iod-          hydrates.     



  Les nitro-imidazoles substitués de l'invention sont actifs  vis-à-vis d'une grande variété de bactéries, mycètes, moisis  sures pathogènes et protozoaires. Ils sont particulièrement  actifs sur le Trichomonas vaginlais, Trichomonas fotus et  Entamoeba histolytica. Les composés de l'invention peuvent  être utilisés comme agents antimicrobiens et, sous ce rapport,  ils sont préférables, pour l'usage clinique, au     2-méthyl-5-nitro-          1-(ss-hydroxy-éthyl)-imidazole,    un antiprotozoaire communé  ment utilisé. Plus particulièrement, ils sont au moins aussi  actifs que le 2-méthyl-5-nitro-1-(ss-hydroxy-éthyl)-imidazole,  mais ils montrent une toxicité inférieure, particulièrement  une toxicité chronique inférieure.

   Par exemple, on a trouvé  qu'un produit représentatif de l'invention, le     1-[ss-(méthyl-          sulfonyloxy)-éthyl]-2-méthyl-5-nitroimidazole,    peut être admi-      nistré aux souris à la dose de 1500 mg/kg par jour pendant  trois mois sans qu'on note d'effet secondaire sur les animaux  traités. Au contraire, toutes les souris traitées avec les deux  tiers de la dose ci-dessus de     2-méthyl-5-nitro-1-(ss-hydroxy-          éthyl)-imidazole,    c'est-à-dire avec 1000 mg/kg/jour moururent  dans le s30 à 40 jours suivant l'administration avec une grave  symptomatologie nerveuse.  



  De plus, les composés de l'invention possèdent une bonne  activité cytostatique in vitro; par exemple, le     1-[ss-(méthyl-          sulfonyloxy)    - éthyl] - 2 - méthyl - 5-nitro-imidazole est capable  d'inhiber la croissance des cellules HB à une concentration  de 1 &gamma;/ml. A concentrations 100 fois supérieures, c'est-à-dire  à 100 &gamma;/ml, le 2-méthyl-5-nitro-l-(ss-hydroxy-éthyl)-imidazole  ne possède aucune action inhibitrice.  



  Les nouveaux composés peuvent être administrés par voie  orale, parentérale, ou topique, ou bien sous forme de suppo  sitoires. Quand on les administre par voie systémique, par  exemple par voie orale, les dosages peuvent varier entre 1 et  40 mg/kg de poids corporel, selon les nécessités individuelles.  Ils peuvent être administrés en association avec les excipients  et véhicules organiques et inorganiques inertes convenables à  l'administration par voie entérique, parentérale ou topique,  tels que, par exemple, eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate  de magnésium, huiles végétales, gomme arabique, glycols  polyalkyléniques, vaseline, ou autres excipients appropriés.  Ils peuvent être aussi mélangés avec d'autres agents stabili  sants, émulsionnants, humectants, ou bien ils peuvent être for  mulés avec toute substance utile à la thérapeutique.  



  Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter  sous forme de comprimés, capsules, suppositoires, solutions,  suspensions, émulsions et similaires.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention.  
EMI0002.0004     
  
     Exemple 1:  On dissout à chaud 15,7g (0,1 mole) de     5-nitro-l-(ss-hy-          droxyéthyl)-imidazole    dans 150 ml de pyridine anhydre. On  refroidit la solution à     0     C ; on y ajoute, goutte à goutte, en  5 minutes, en maintenant la température entre 0 et     5,,    C,  11,45 g (0,1 mole) de chlorure méthanesulfonique. On enlève  le bain-marie et abandonne la solution à la température am  biante pendant deux heures. On refroidit la solution, la filtre  et lave le résidu d'abord à la pyridine, puis à l'éther éthyli  que. On cristallise le résidu dans l'éthanol et obtient 17,2 g  de 1-[ss-(méthyl-sulfonyloxy)-éthyl]-5-nitro-imidazole ; P.F.

         92-95e    C.  



  On fait réagir le produit obtenu avec une solution alcooli  que d'acide chlorhydrique et obtient le chlorhydrate corres  pondant.  



  <I>Exemple 2:</I>  On dissout, à chaud, 17,1 g (0,1 mole) de     1-(ss-hydroxy-          éthyl)-2-méthyl-5-nitro-imidazole.    On refroidit la solution à  O  C et on y ajoute, goutte à goutte, en 5 minutes, en main  tenant la température entre 0 et     5o    C, 11,45 g (0,1 mole) de  chlorure méthanesulfonique. On enlève le bain-marie et aban  donne la solution à la température ambiante pendant 1 heure.  On refroidit la solution, la filtre, et lave le résidu d'abord à  la pyridine, puis à l'éther éthylique. On cristallise le résidu  dans l'éthanol à 50 !o et obtient 21,2g de     1-[ss-(méthyl-sul-          fonyloxy)-éthyl]-2-méthyl-5-nitro-imidazole    ; P.F. 145-156o C.  



  On fait réagir le produit obtenu avec une solution d'acide  lactique dans l'éthanol et obtient le lactate correspondant.  De la même manière, on obtient le tartrate, le citrate et l'acé  tate correspondant.  



  Suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 1  et 2 ci-dessus, on prépare un certain nombre de composés  dont les caractéristiques sont résumées ci-dessous.

Claims

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation des dérivés du 5-nitroimid- azole de formule générale EMI0003.0002 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 et R1 un groupe alkyle en C1-C12 , cyclo- alkyle en et alkyle en C3-C7, benzyle, phényle ou tétrahydrofurfuryle, le noyau aromatique des groupes benzyle et phényle étant non substitué ou substitué par un atome d'halogène, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe nitro ; et le noyau aromatique du groupe benzyle pouvant être substitué en plus par un SOUS-REVENDICATIONS () I.

Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce C pendant 2 à que la réaction est effectuée entre 20 et 40 4 heures en présence d'une amine tertiaire. groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 5-nitro-l-(ss-hydroxyéthyl)-imidazole de formule Ri Ri EMI0003.0008 où R est défini comme ci-dessus, avec un chlorure de sulfo- nyle de formule Cl _ SOS _ (III) est défini comme ci-dessus. où II. Dérivés du 5-nitroimidazole de formule (I) préparés par le procédé selon la revendication I. 2. Procédé selon la revendication I pour la préparation des sels d'addition, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (I) avec un acide.